1.1市場情況
如上一篇內(nèi)容介紹的，面部注射填充材料分類屬于13-09-02，分類屬于無源植入器械-整形及普通外科植入物-整形用注射填充。
主要分為：
單一作用成分：透明質(zhì)酸鈉凝膠、膠原蛋白
含可吸收微球：聚乳酸PLA、聚己內(nèi)酯PCL、左旋乳酸-乙二醇共聚物
含不可吸收微球：甲基丙烯酸甲酯PMMA、聚乙烯醇PVA
這類產(chǎn)品通常由注射器以及預(yù)裝在注射器中的填充材料組成，用于注射到真皮層和/或皮下組織，以填充增加組織容積。產(chǎn)品如注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠、注射用透明質(zhì)酸鈉凝膠、膠原蛋白植入劑和注射用聚左旋乳酸填充劑等。
截止2021年9月，整形用注射填充物，目前已有25個國產(chǎn)產(chǎn)品和28個進(jìn)口
產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)上市。截止2023年12月11日，檢索到注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠國內(nèi)獲批15個（其中華熙4個），進(jìn)口注冊22個。膠原蛋白植入劑進(jìn)口注冊3個（均為雙美生物）。
1.2 具體產(chǎn)品
面部注射填充材料類的產(chǎn)品具體產(chǎn)品包括
注射用透明質(zhì)酸鈉凝膠（包括經(jīng)化學(xué)交聯(lián)）：
用于糾正鼻唇溝皺紋、改善外鼻體積和形態(tài)、矯正中面部容量缺失和輪廓缺陷、矯正唇部不對稱或容積缺損以及改善輕度至中度下頜后縮患者的下頜輪廓。
膠原蛋白類產(chǎn)品：
用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮組織）、糾正額部動力性皺紋（真皮組織）的動物源膠原蛋白產(chǎn)品、用于糾正額部動力性皺紋（真皮組織）的重組Ⅲ型人源化膠原蛋白產(chǎn)品；用于改善外鼻體積及形態(tài)（骨膜上層）的整形用膠原。
聚左旋乳酸面部填充劑：用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮深層）。
聚己內(nèi)酯面部填充劑：用于鼻唇溝皺紋（皮下組織）。
聚甲基丙烯酸甲酯皮下植入物系統(tǒng)：用于改善外鼻體積及形態(tài)（骨膜上層）。
1.3 獲批注冊證舉例
鼻唇溝皺紋 舉例：注射用修飾透明質(zhì)酸鈉凝膠
注冊證號：國械注準(zhǔn)20173463254
適用范圍：該產(chǎn)品適用于面部真皮組織中層至深層注射以糾正中重度鼻唇溝皺褶。
額部皺紋 舉例：重組III型人源化膠原蛋白凍干纖維
注冊證號：國械注準(zhǔn)20213130488
適用范圍：用于面部真皮組織填充以糾正額部動力性紋（包括眉間紋 額頭紋和魚尾紋）。
頸部皺紋 舉例：注射用透明質(zhì)酸鈉復(fù)合溶液
注冊證號：國械注準(zhǔn)20163461804
適用范圍：該產(chǎn)品用于皮內(nèi)真皮層注射填充，以糾正頸部中重度皺紋。
改善面部輪廊-中面部 舉例：注射用修飾透明質(zhì)酸鈉凝膠
注冊證號：國械注進(jìn)20203130098
適用范圍：適用于注射到皮下至骨膜上層用于矯正中面部。
隆鼻 舉例：整形用膠原和PMMA皮下植入物系統(tǒng)
注冊證號：國食藥監(jiān)械（進(jìn))字2012第3460540號（更）
適用范圍：該產(chǎn)品用于注射到真皮深層以糾正鼻唇溝紋，或填充到骨膜外層以進(jìn)行(鼻骨段)隆鼻。
改善手部外觀 舉例：注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠
注冊證號：國械注進(jìn)20193130625
適用范范圍：該產(chǎn)品適用于18歲以上手背部需要增加組織容量的人群，用于手背部真皮層，最佳為真皮深層的注射，以改善手部皮膚外觀。
豐唇舉例：含利多卡因注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠
注冊證號：國械注進(jìn)20213130109
適用范圍：該產(chǎn)品通過注射至唇紅體和唇紅緣的唇粘膜、真皮淺層或中層，以矯正唇部不對稱，輪廊畸形和容積缺陷等結(jié)構(gòu)缺陷。
1.4 面部注射填充材料注冊單元如何劃分
根據(jù)《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》第（三）條，“產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成或加工處理方式不同而導(dǎo)致產(chǎn)品性能指標(biāo)不同時，原則上劃分為不同注冊單元”，對于面部注射填充材料，當(dāng)化學(xué)成分、配比（濃度）、交聯(lián)方式、交聯(lián)程度、凝膠顆粒尺寸分布、設(shè)計平均分子量及其分布不同時，原則上均應(yīng)劃分為不同的注冊單元。
對于同一申報產(chǎn)品，用于面部不同部位的，如用于改變面中部輪廓的、用于隆鼻的，可劃分為同一注冊單元。
CMDE審評三部
第二部分：面部注射填充材料臨床試驗設(shè)計
2.1臨床試驗的類型和設(shè)計：
臨床試驗必須具有前瞻性，且為隨機(jī)對照試驗，以確保結(jié)果的有效性和可靠性。臨床試驗的設(shè)計應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期臨床意義和性能預(yù)期來選擇，包括優(yōu)效、等效或非劣效設(shè)計。
2.2適應(yīng)證的考慮：
當(dāng)產(chǎn)品具有多個適應(yīng)證時，建議對每個適應(yīng)證分別設(shè)計臨床試驗，以確保每個適應(yīng)證的有效性和安全性都得到驗證。
2.3對照醫(yī)療器械的選擇：
建議使用已上市且具有相同適用范圍的同類產(chǎn)品作為對照，優(yōu)先選擇成分和性能相似的產(chǎn)品。
如果使用空白對照，必須充分考慮倫理問題，并確保試驗設(shè)計為優(yōu)效，證明產(chǎn)品的效果和安全性與對照產(chǎn)品相當(dāng)。
2.3盲法的應(yīng)用：
為了減少主觀偏見對試驗結(jié)果的影響，應(yīng)盡可能采用盲法設(shè)計。
建議對受試者、第三方評價者以及注射操作者進(jìn)行盲法設(shè)置（單盲或雙盲），以增加試驗結(jié)果的客觀性。
2.4 其他注意事項：
臨床試驗的設(shè)計需符合倫理標(biāo)準(zhǔn)，保證受試者的權(quán)益和安全。臨床試驗應(yīng)提供足夠的證據(jù)來證明申報產(chǎn)品的絕對效應(yīng)和安全性，這些證據(jù)應(yīng)與已上市同類產(chǎn)品相比較。
2.6主要有效性評價指標(biāo)
由于該類產(chǎn)品更多的評價有一定的主觀性，因此有效性評價應(yīng)由獨立于注射操作者的專業(yè)人員來進(jìn)行，以確保評價的客觀性和準(zhǔn)確性。
主要有效性評價指標(biāo)的選擇：如果采用除皺紋嚴(yán)重程度以外的其他指標(biāo)作為主要有效性評價依據(jù)，必須提供充分的科學(xué)依據(jù)?？傮w而言，本次發(fā)布的《面部注射填充材料臨床試驗注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》主要采用對效果量表的方式進(jìn)行評價，指導(dǎo)原則中分別列舉了皺紋嚴(yán)重程度參考量表、Medicis面中部容量量表（MMVS）、面中部容積缺陷量評分量表（MFVDS）、唇部豐滿度參考量表（LFS2）、Galderma下頜后縮評估量表（GCRS）等5個量表。
如主要評價指標(biāo)采用其他評價皺紋嚴(yán)重程度參考量表，量表應(yīng)經(jīng)過驗證并建議向臨床機(jī)構(gòu)提供各分級相對應(yīng)的皺紋圖片以方便研究者進(jìn)行參考判斷分級。
表1評價皺紋嚴(yán)重程度參考量表（示例）
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分級
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評價
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特征描述
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1
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無
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沒有可見的折紋；只見連續(xù)的皮膚紋線。
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2
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輕度
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皺褶淺，但可見，呈輕微的凹痕；面部折紋細(xì)小。
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3
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中度
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比較深的皺褶；面部折紋清晰；在一般情況下折紋可見。但當(dāng)伸展時折紋消失。
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4
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重度
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非常長而深的皺褶；面部折紋顯著；伸展時有小于2mm的可見折紋。
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5
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極度
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極其深而長的皺褶，嚴(yán)重?fù)p害面容；伸展時有2—4mm的清晰可見的V形折紋。
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表2 Medicis面中部容量量表（MMVS）（示例）
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評分
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評價
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特征描述
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1
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飽滿
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從45度角觀察，面頰隆起超過眶下緣。
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2
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輕度缺失
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面中部扁平；面頰隆起與眶下緣平齊或眶下緣后方。可能有輕微的淚溝，但沒有超過眼中部?？梢娒骖a前部輕微的容量缺失。
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3
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中度缺失
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伴有顴突下方輕微凹陷；淚溝超過眼中部。
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4
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重度缺失
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顴突下方明顯凹陷，面中部區(qū)域的明顯凹陷。
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表3面中部容積缺陷量評分量表（MFVDS）（示例）
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評分
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評價
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特征描述
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0
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飽滿
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沒有下垂或體積缺失 。
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1
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極輕度
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最小下垂或最小體積缺失。
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2
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輕度
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輕度下垂或輕度體積缺失。
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3
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中度
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中度下垂或中度體積缺失。
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4
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重度
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重度下垂或重度體積缺失。
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5
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極重度
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極重度下垂或極重度體積缺失。
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表4唇部豐滿度參考量表（LFS2）（示例）
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評分
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評價
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特征描述
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4
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非常明顯
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顯露非常明顯的紅唇，下唇翹起，上唇翹起。
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3
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明顯
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顯露明顯的紅唇，下唇翹起。
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2
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中度
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顯露中度紅唇，下唇輕微撅起。
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1
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輕度
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顯露一些紅唇，下唇未翹起。
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0
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輕微
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扁平或幾乎扁平的輪廓，顯露極少的紅唇。
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表5 Galderma下頜后縮評估量表（GCRS）（示例）
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評分
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評價
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特征描述
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0
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無后縮
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下頜的最前端位于或接近于下唇緣垂線。
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1
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輕度后縮
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下頜的最前端明顯回縮，但位于下唇緣垂線和口角垂線之間中線的前側(cè)。
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2
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中度后縮
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下頜的最前端回縮大約位于下唇緣垂線和口角垂線之間的中線位置。
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3
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重度后縮
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下頜的最前端明顯位于下唇緣垂線和口角垂線之間中線的后側(cè)。
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備注；與基線相比，GCRS評分顯示改善≥1級的受試者被視為治療有效。
數(shù)據(jù)采集方法的精確性：
試驗方案中應(yīng)明確主要評價指標(biāo)的數(shù)據(jù)采集方法，是現(xiàn)場評判還是根據(jù)照片評判。
采取措施減小其他因素，如環(huán)境光線、觀察或拍照角度等，對評判結(jié)果的影響，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。
設(shè)備使用的規(guī)范性：
如果采集數(shù)據(jù)采用臨床公認(rèn)的設(shè)備測量，應(yīng)明確設(shè)備的基本信息，包括名稱、型號、生產(chǎn)廠家等，并提供設(shè)備測量結(jié)果準(zhǔn)確性的研究驗證資料。使用的設(shè)備必須符合醫(yī)療器械的管理要求，并已取得相應(yīng)的醫(yī)療器械注冊證。
2.7次要有效性評價指標(biāo)
次要有效性評價指標(biāo)建議包括研究者對全局美容效果的評價、受試者對全局美容效果的評價、除主要有效性評價觀察時間點外其他時間點的主要指標(biāo)的評價等?！睹娌孔⑸涮畛洳牧吓R床試驗注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》介紹到次要有效性評價指標(biāo)建議包括研究者的整體美觀改善效果評價（Global Aesthetic Improvement Scale, GAIS），受試者的整體美觀改善效果評價（GAIS）。表6提供了全局美容效果評價分級的一個示例。
表6面部整體面容效果改善效果分級量表（GAIS）（示例）
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分級
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全局美容效果
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1
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改善非常明顯
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2
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改善明顯
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3
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有一定程度改善
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4
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沒有變化
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5
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比以前更糟
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2.8 安全性指標(biāo)
基本生命體征與實驗室檢查：
安全性評價應(yīng)包括受試者的基本生命體征，以及在注射前后的實驗室檢查結(jié)果，如血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能和腎功能等。
注射部位影響與材料移位：
需要評估注射對中遠(yuǎn)期注射部位周圍組織的影響，以及填充材料的移位和堆積情況。
長期材料風(fēng)險：
對于降解時間長或不可降解的材料，要特別關(guān)注填充材料的游離風(fēng)險，包括位移和栓塞風(fēng)險。
注射過程中的風(fēng)險：
盡管非主觀性注射到血管內(nèi)的風(fēng)險較低，但一旦發(fā)生，可能造成嚴(yán)重且永久性的不良事件，特別是視覺異常和失明。應(yīng)主動監(jiān)測受試者是否出現(xiàn)視覺障礙，并對視覺障礙的受試者進(jìn)行進(jìn)一步神經(jīng)系統(tǒng)影響的觀察。
不良事件觀察：
包括注射反應(yīng)、過敏反應(yīng)、感染、丁達(dá)爾現(xiàn)象、結(jié)節(jié)和條索狀隆起、肉芽腫反應(yīng)、血管栓塞等。
安全性評價時間點：
安全性評價的時間點應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性和預(yù)期降解時間來設(shè)定，包括短期（注射后1周或2周）、治療過程中及中遠(yuǎn)期（如1年）的時間點。
局部反應(yīng)日志：
受試者在注射后14天內(nèi)的局部反應(yīng)應(yīng)被詳細(xì)記錄。
補充注射與觀察：
若需補充注射，觀察時間應(yīng)從補充注射之日起計算。
遠(yuǎn)期安全性觀察：
對于降解時間長或不降解的產(chǎn)品，安全性評價應(yīng)延續(xù)至產(chǎn)品達(dá)到降解穩(wěn)態(tài)后，并進(jìn)行遠(yuǎn)期臨床使用過程中的系統(tǒng)觀察。
2.9 樣本量設(shè)計
樣本量的確定需按照試驗?zāi)康?、試驗類型（?yōu)效、非劣效、等效）、主要有效性評價指標(biāo)、對照組的情況確定并符合統(tǒng)計學(xué)要求。此外，還需考慮受試者在臨床試驗過程中的脫落/失訪，按照預(yù)估的脫落/失訪率進(jìn)一步擴(kuò)大初始樣本量。建議試驗組和對照組樣本量按1：1設(shè)計，如選擇其他比例，需提供試驗設(shè)計依據(jù)，并保證樣本量具有統(tǒng)計學(xué)意義。
在計算樣本量時，建議參考《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》。《面部注射填充材料臨床試驗注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》給出了三個具體的設(shè)計案例，具體如下：
注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液：
例如，對于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋）。臨床試驗設(shè)計為隨機(jī)對照的非劣效設(shè)計，如對照組為注射用膠原蛋白溶液。主要評價指標(biāo)為注射后第三次植入后90天受試者皺紋糾正的有效率。根據(jù)以往的研究報道對照組三次注射完成后第90天的有效率可以達(dá)到95%，預(yù)計試驗組有效率也可以達(dá)到相同的水平，非劣效界值為10%，單側(cè)檢驗水準(zhǔn)α取0.025，把握度（1-β）取80%，試驗組與對照組樣本量之比為1：1，預(yù)期脫落率為20%，推算所需樣本量為試驗組與對照組各94例，并確保每種皺紋的樣本量均具有統(tǒng)計學(xué)意義。
《面部注射填充材料臨床試驗注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》
聚乳酸面部填充劑產(chǎn)品：
對于聚乳酸面部填充劑產(chǎn)品，若適用范圍為用于注射到真皮深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋。臨床試驗設(shè)計為隨機(jī)、平行對照的優(yōu)效性設(shè)計，對照產(chǎn)品如為注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠。主要評價指標(biāo)為注射后48周時的鼻唇溝皺紋糾正的有效率。根據(jù)以往的研究報道對照組注射后48周時的鼻唇溝皺紋糾正的有效率預(yù)計為40%，預(yù)計試驗組有效率為62%，優(yōu)效性界值為0，雙側(cè)檢驗水準(zhǔn)α取0.05，把握度（1-β）取80%，試驗組與對照組樣本量之比為1：1，預(yù)期脫落率為20%，推算所需樣本量為試驗組與對照組各98例。
《面部注射填充材料臨床試驗注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》
注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠：
對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層（硬骨膜上和/或軟骨膜上）注射，以改善外鼻體積及形態(tài)。臨床試驗設(shè)計為隨機(jī)、平行對照的優(yōu)效性設(shè)計，若對照組為無治療對照，主要評價指標(biāo)為受試者第24周的3D圖像分析計算的外鼻區(qū)域體積相對于基線的平均變化值。根據(jù)以往的研究假設(shè)，若效應(yīng)量（d= (μ1 -μ2) /σ）為0.5，雙側(cè)檢驗水準(zhǔn)α取0.05，把握度（1-β）取80%，試驗組與對照組樣本量之比為3：1，預(yù)期脫落率為20%，推算所需樣本量為試驗組162例，對照組54例。
《面部注射填充材料臨床試驗注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》
2.10入排標(biāo)準(zhǔn)
入選標(biāo)準(zhǔn)的建議內(nèi)容：
年齡要求：至少18周歲以上。
缺陷嚴(yán)重程度：明確要評估的缺陷（如皺紋、容積缺失）相比于基線的嚴(yán)重程度。
自愿參與：受試者自愿參加試驗，并已簽署知情同意書。
特定產(chǎn)品的入選標(biāo)準(zhǔn)示例：對于特定產(chǎn)品（如注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白），納入標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)明確受試者應(yīng)盡可能同時包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋。
排除標(biāo)準(zhǔn)的建議內(nèi)容：
在研究階段內(nèi)接受過任何其他面部手術(shù)、藥物治療或激光治療等治療的患者；患有某些潛在疾?。ㄈ邕^敏史、出血性疾病、傳染性疾病、皮膚惡性疾病史、免疫功能障礙、急性炎癥或感染、未控制的糖尿病、惡性腫瘤等嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病、心理障礙及精神疾病、視力障礙等）的患者；孕婦、備孕期及哺乳期婦女。
《面部注射填充材料臨床試驗注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》
第三部分：面部注射填充材料相關(guān)注冊指導(dǎo)原則
目前檢索到的相關(guān)注冊指導(dǎo)原則或?qū)徳u要點包括：
透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料技術(shù)審評要點
關(guān)于注冊資料輸出，前期撰寫過淺談無源植介入類醫(yī)療器械技術(shù)審評關(guān)注點、淺談醫(yī)療器械設(shè)計開發(fā)與注冊申報關(guān)系及其要求，感興趣的可點擊查看，在此就不詳細(xì)介紹了。以透明質(zhì)酸鈉類為例，簡單介紹下與其他植介入器械不同的地方。
關(guān)于性能研究：
（1）提供降解周期和降解產(chǎn)物及體內(nèi)代謝情況的相關(guān)研究資料。
（2）提供材料相關(guān)的研究如：分子量和分子量分布、粘彈性能（及與推注力的關(guān)系）、交聯(lián)相關(guān)研究（殘留交聯(lián)劑的人體代謝途徑）、凝膠粒徑分布、產(chǎn)品使用劑量/頻率的研究資料（從安全性和有效性兩方面考慮），包括單次單處最大用量、單次個體最大用量和兩次注射的最短間隔時間的確定依據(jù)及相關(guān)的研究資料。
《透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》
關(guān)于生物學(xué)評價：
若申報產(chǎn)品中含有全新植入人體的材料成分，需提供該材料適合用于人體使用的相關(guān)支持性資料，包括對長期的生物相容性進(jìn)行評價，如長期植入后反應(yīng)、慢性毒性、致癌性等。 若涉及生物相容性試驗，各項生物相容性試驗宜采用樣品原液進(jìn)行。若采用原液進(jìn)行試驗不可操作，則進(jìn)行適當(dāng)稀釋/浸提，并提供不使用原液的理由以及稀釋/浸提比例的依據(jù)。
《透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》
關(guān)于生物安全性：
對于微生物發(fā)酵法制備的HA，需明確所用菌株的類型、來源和其他相關(guān)信息（包括發(fā)酵過程是否使用了動物源性材料）, 提供菌株相關(guān)的安全性資料，提供涉及產(chǎn)品免疫原性/免疫反應(yīng)的風(fēng)險分析及控制工藝的描述和驗證性資料。對于發(fā)酵過程中使用動物源性材料或由動物組織提取的HA，需按照《動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》提交相關(guān)資料。 對于含有其他同種異體材料、動物源性材料或生物活性物質(zhì)的產(chǎn)品，生物安全性研究資料還包括以下內(nèi)容：說明組織、細(xì)胞和材料的獲取、加工、保存、測試和處理過程；闡述來源（包括捐獻(xiàn)者篩選細(xì)節(jié)），并描述生產(chǎn)過程中對病毒、其他病原體及免疫原性物質(zhì)去除或滅活方法的驗證試驗；工藝驗證的簡要總結(jié)。
《透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》
結(jié)束語：綜上本篇學(xué)習(xí)總結(jié)，對面部注射填充材料類產(chǎn)品進(jìn)行了概述，并詳細(xì)介紹了其臨床試驗設(shè)計以及注冊中的不同點。
京公網(wǎng)安備11010802046783號
