一、目的
溶劑回收水平，是原料藥企業(yè)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的核心，也是實(shí)現(xiàn)節(jié)能的關(guān)鍵，更是重點(diǎn)企業(yè)VOCs排放控制的指標(biāo)表征。
在原料藥生產(chǎn)過(guò)程中，會(huì)用到各種各樣的有機(jī)溶劑。隨著工業(yè)化速度的提升，國(guó)內(nèi)生態(tài)環(huán)境面臨著前所未有的壓力，原料藥生產(chǎn)過(guò)程中需要考慮如何合理的重復(fù)使用這些回收溶劑的問(wèn)題。這就要求我們研發(fā)過(guò)程中，從風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制的角度，開發(fā)出適合工業(yè)化生產(chǎn)的溶劑回收套用工藝，制定回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
基于此，結(jié)合ICH、WHO、美國(guó)FDA、歐洲EMA及CFDI等國(guó)內(nèi)外法規(guī)對(duì)溶劑回收套用的相關(guān)要求，制定本管理規(guī)程，明確研究思路。通過(guò)對(duì)各步使用溶劑進(jìn)行回收套用可行性評(píng)估，以確定回收溶劑重復(fù)使用是否可行。
參考上述指南，本規(guī)程主要從“回收過(guò)程必須受到控制和監(jiān)測(cè)”、“符合適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)”和“應(yīng)全面記錄回收溶劑、母液和其他回收材料的使用情況”等幾個(gè)方面展開。
二、范圍
本規(guī)程適用于原料藥生產(chǎn)工藝開發(fā)過(guò)程中，溶劑回收套用工藝研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的開發(fā)管理。
三、法規(guī)依據(jù)
指南要求簡(jiǎn)述：
3.1 ICH/WHO/FDA
在溶劑回收方面指出，如果回收規(guī)程已獲得批準(zhǔn)，并且回收的物料符合適用于其預(yù)期用途的規(guī)范，則對(duì)反應(yīng)物、中間體或原料藥的回收（例如從母液或?yàn)V液中回收）被認(rèn)為是可接受的。溶劑可在同一工序或不同工序中回收和再利用，但其回收過(guò)程必須受到控制和監(jiān)測(cè)，以確保溶劑在再利用或與其他批準(zhǔn)的材料混合使用之前，符合適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)。如果經(jīng)過(guò)充分的測(cè)試表明回收的溶劑適用于所有可能被使用的生產(chǎn)過(guò)程，則可以將新鮮和回收的溶劑和試劑混合使用。應(yīng)全面記錄回收溶劑、母液和其他回收材料的使用情況。
3.2 EMA
將溶劑回收作為產(chǎn)品或中間體回收的組成部分提出了相關(guān)要求。即：在規(guī)定的生產(chǎn)階段，將符合質(zhì)量要求的全部或部分早期批次產(chǎn)品引入同一批產(chǎn)品中，應(yīng)事先獲得授權(quán)。在評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)（包括對(duì)貨架期的任何可能影響）后，應(yīng)按照規(guī)定的程序進(jìn)行回收。應(yīng)記錄回收情況。質(zhì)量控制部門應(yīng)考慮對(duì)任何經(jīng)重加工，再返工或已納入回收產(chǎn)品的成品進(jìn)行額外測(cè)試的必要性。從市場(chǎng)上退回并脫離制造商控制的產(chǎn)品，除非其質(zhì)量令人滿意，則應(yīng)予以銷毀；只有在質(zhì)量控制部門根據(jù)書面文件對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)估后，才可考慮在后續(xù)批次產(chǎn)品中再銷售、重新貼標(biāo)簽或回收。本次評(píng)估應(yīng)考慮產(chǎn)品的性質(zhì)、所需的任何特殊儲(chǔ)存條件、它的狀況和歷史以及自產(chǎn)品發(fā)布以來(lái)經(jīng)過(guò)的時(shí)間。如果對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有任何疑問(wèn)，則不應(yīng)認(rèn)為該產(chǎn)品適合再發(fā)行或再使用，盡管可以進(jìn)行基本的化學(xué)再處理以回收活性成分。應(yīng)適當(dāng)記錄所采取的任何措施。
雖然歐洲EMA指導(dǎo)原則的要求更為具體詳細(xì)，但核心的內(nèi)容與ICHQ7也較為相似。
3.3 CFDI
藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP，2010修訂版）附錄對(duì)物料和溶劑回收方面進(jìn)行了要求。回收反應(yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥（如從母液或?yàn)V液中回收），應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。溶劑可以回收，回收的溶劑在同品種相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應(yīng)當(dāng)對(duì)回收過(guò)程進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè)，確?；厥盏娜軇┓线m當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。回收的溶劑用于其他品種的，應(yīng)當(dāng)證明不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。未使用過(guò)和回收的溶劑混合時(shí)，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對(duì)生產(chǎn)工藝的適用性?；厥盏哪敢汉腿軇┮约捌渌厥瘴锪系幕厥张c使用，應(yīng)當(dāng)有完整、可追溯的記錄，并定期檢測(cè)雜質(zhì)。
四、責(zé)任
研發(fā)中心，質(zhì)量部，QC，生產(chǎn)部等。
一般由研發(fā)中心原料藥部在項(xiàng)目中試開展完成后，使用中試批的樣品開展溶劑回收工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定等研究工作，然后研發(fā)中心以溶劑回收套用報(bào)告的形式，包含回收工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、溶劑回收套用研究情況總結(jié)等，轉(zhuǎn)移給生產(chǎn)。由質(zhì)量部產(chǎn)品QA對(duì)相關(guān)技術(shù)包進(jìn)行部門分發(fā)，如生產(chǎn)部、QC等，組會(huì)進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移事宜討論交接。
五、術(shù)語(yǔ)
VOCs：Volatile organic compound，系指揮發(fā)性有機(jī)化合物。在我國(guó)，VOCs是指常溫下飽和蒸氣壓大于70 Pa、常壓下沸點(diǎn)在260℃以下的有機(jī)化合物，或在20℃條件下，蒸氣壓大于或者等于10 Pa且具有揮發(fā)性的全部有機(jī)化合物。
六、內(nèi)容
6.1 明確回收溶劑的來(lái)源
從原料藥生產(chǎn)不同環(huán)節(jié)可以將溶劑分為如下幾類：
①反應(yīng)溶劑：這也是回收溶劑質(zhì)量控制挑戰(zhàn)最大的一種類型。眾所周知，有機(jī)合成反應(yīng)千差萬(wàn)別，隨著反應(yīng)中間體的不同，引入到溶劑中的雜質(zhì)的種類和質(zhì)量也有明顯差別。
②萃取用溶劑：此類溶劑主要用于反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品的處理。尤其對(duì)于酸或堿參與的反應(yīng)，萃取操作可以較好地實(shí)現(xiàn)無(wú)機(jī)雜質(zhì)的分離。此外，如中間體中含有羧基或者氨基，也可以通過(guò)調(diào)節(jié)體系的pH值提升中間體純度。此類需要回收的溶劑需要注意的問(wèn)題集中到了溶劑的pH和水分的控制。
③結(jié)晶（純化）溶劑：此類需回收的溶劑按照所處反應(yīng)步驟的不同，也會(huì)有不同的雜質(zhì)含量。一般來(lái)說(shuō)，作為終產(chǎn)品的重結(jié)晶溶劑所含雜質(zhì)種類較為明確，且含量可控，此類溶劑回收的控制相對(duì)容易。而中間體的重結(jié)晶溶劑則與反應(yīng)溶劑中的雜質(zhì)控制相以，所含雜質(zhì)較為復(fù)雜，相對(duì)來(lái)說(shuō)較難控制。此外，有些重結(jié)晶需要兩種混合溶劑，這增加了后續(xù)溶劑回收純化的操作。
④設(shè)備清洗溶劑：當(dāng)不同工序或者反應(yīng)類型的制備環(huán)節(jié)，需要使用同一設(shè)備的時(shí)候，就需要對(duì)該設(shè)備進(jìn)行清洗。而此類溶劑中所含有的雜質(zhì)與相對(duì)應(yīng)的單元反應(yīng)步驟有較好的匹配，且雜質(zhì)含量較低，此類溶劑中還可能會(huì)含有一定量的產(chǎn)物，對(duì)于此類的溶劑控制可能也會(huì)與上述幾種類型有所不同。
6.2 確認(rèn)回收溶劑種類
首先，根據(jù)工藝對(duì)溶劑的要求（1）、質(zhì)量對(duì)溶劑的要求（2）等，確認(rèn)溶劑套用可行性，計(jì)劃回收套用的溶劑種類，并根據(jù)具體情況設(shè)計(jì)工藝驗(yàn)證方案。
6.2.1 溶劑套用可行性評(píng)估
回收溶劑，理論上可以通過(guò)良好的精餾設(shè)計(jì)和足夠的塔板數(shù)，將回收溶劑標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到類同新鮮溶劑的水平，以避免可能的污染。但是即使這樣，也需要考慮雜質(zhì)累積問(wèn)題，可能只是痕量的雜質(zhì)（如基因毒性雜質(zhì)）所帶來(lái)的負(fù)面影響。因此，回收溶劑的質(zhì)量控制應(yīng)基于嚴(yán)格的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。如評(píng)估回收溶劑中不揮發(fā)物的考察項(xiàng)目時(shí)，可以通過(guò)考察回收工藝評(píng)估不揮發(fā)物帶入回收溶劑中的可能性；在使用蒸餾塔蒸餾回收時(shí)，則需考慮蒸餾塔是否專用，非專用設(shè)備帶入的交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)需關(guān)注一些反應(yīng)過(guò)程或者工藝中后處理過(guò)程中，或者是回收的溶劑在重復(fù)使用的過(guò)程中，產(chǎn)生的可能性雜質(zhì)，這些情況均可能導(dǎo)致溶劑在一定條件下產(chǎn)生微量物質(zhì)（如基因毒性雜質(zhì)等）。
6.2.1.1 工藝對(duì)溶劑的要求
溶劑冷凝回流液通常含水較高，需要考慮同一產(chǎn)品使用該溶劑的化學(xué)反應(yīng)步驟是否對(duì)水分有要求；得到的溶劑冷凝液是多種溶劑成分共存（通常它包含了該活性物質(zhì)在化學(xué)反應(yīng)時(shí)用的溶劑和萃取純化、結(jié)晶時(shí)加入的溶劑），溶劑冷凝液中各溶劑的成分，如果套用于同一產(chǎn)品的反應(yīng)階段、萃取階段、結(jié)晶階段，需要評(píng)估對(duì)產(chǎn)品工藝會(huì)有什么影響。
6.2.1.2產(chǎn)品質(zhì)量對(duì)溶劑的要求
由于這種回收的溶劑回收冷凝液中會(huì)含有一定的活性物質(zhì)、降解產(chǎn)物、工藝雜質(zhì)，如果直接套用，需要評(píng)估這些雜質(zhì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性的影響情況，比如：用于反應(yīng)階段，后續(xù)的萃取純化和結(jié)晶對(duì)其可能有一定的工藝除雜能力；用于萃取純化階段，直接將上一批富集的部分雜質(zhì)可能又會(huì)帶入下一批的產(chǎn)品中去；用于結(jié)晶階段，可能會(huì)將上一批富集的部分雜質(zhì)又帶入下一批的產(chǎn)品中去，或者通過(guò)控制結(jié)晶條件，雜質(zhì)會(huì)在母液中析出，基本不會(huì)富集在產(chǎn)品中。
6.2.2 工藝驗(yàn)證方案的設(shè)計(jì)
在各種套用情況下，需要考慮回收的溶劑冷凝液中雜質(zhì)的情況及套用的次數(shù)——套用多少次，雜質(zhì)會(huì)明顯增加。
在許多產(chǎn)品工藝中，這種套用，還會(huì)以另外一種方式——部分套用，再加入一部分新的溶劑作為補(bǔ)充。一方面是因?yàn)榛厥杖軇┑牧坎蛔阋酝耆珴M足工藝需要，另一方面，也考慮對(duì)這種溶劑冷凝液的回收溶劑所引入的工藝雜質(zhì)的控制。
補(bǔ)充部分新溶劑，需要考慮補(bǔ)充的量與配比，或者說(shuō)是套用的最大量。這個(gè)量，需要同時(shí)考慮對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響和對(duì)工藝的重現(xiàn)性的影響這兩個(gè)方面。然后，按最差狀況進(jìn)行工藝驗(yàn)證。
完全套用，需考慮套用次數(shù)的限制。而這個(gè)限制，按套用一定次數(shù)后的產(chǎn)品質(zhì)量屬性變化情況以及溶劑中雜質(zhì)的變化情況為基礎(chǔ)來(lái)設(shè)定并驗(yàn)證，可以通過(guò)小試來(lái)決定，在大生產(chǎn)中按小試的次數(shù)驗(yàn)證。驗(yàn)證最差狀況即可。
6.3 回收工藝
溶劑回收常用的方法為蒸餾，因此在進(jìn)行溶劑回收前，《溶劑參數(shù)表》是制定溶劑處理方法的重要參考。常規(guī)回收溶劑控制策略為先計(jì)算模擬蒸餾過(guò)程，實(shí)驗(yàn)室中試套用回收溶劑，制定回收溶劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和對(duì)使用溶劑套用后的產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)估?；诶鄯e數(shù)據(jù)，如果需要?jiǎng)t進(jìn)行工藝的變更。到生產(chǎn)驗(yàn)證階段，完成等效性報(bào)告，如果工藝穩(wěn)定，則關(guān)閉變更。后續(xù)持續(xù)關(guān)注產(chǎn)品的質(zhì)量，核心是關(guān)注雜質(zhì)是否有上升的趨勢(shì)。
6.3.1 用于同一產(chǎn)品的同一步驟或不同步驟的工藝中
當(dāng)回收溶劑用于同一產(chǎn)品的同一步驟或不同步驟的工藝中時(shí)，從工藝的角度需要考慮：
（1）水分殘留對(duì)工藝的影響
該回收溶劑是否能滿足。如果不能，可以在回收溶劑的后處理工藝中進(jìn)一步除水，或者用于能夠滿足水分要求的步驟中。
（2）其它溶劑的存在對(duì)工藝的影響
用于同一步驟，溶劑的組分是一致的，但配比可能與完全用新溶劑時(shí)加入的量的配比不同，這個(gè)配比的差異作為最差狀況，是否可能對(duì)工藝有影響（比如影響結(jié)晶過(guò)程、洗滌效果）；用于不同步驟，溶劑組分可能不同，對(duì)工藝是否有影響，這也是一個(gè)最差狀況。
6.3.2用于不同產(chǎn)品的工藝中
在這種情況下，除了考慮水分和其它溶劑的影響以外，還要對(duì)精餾溶劑中的活性成分、有關(guān)物質(zhì)和降解產(chǎn)物有更嚴(yán)格的要求。比如，如果回用于同一產(chǎn)品中，可能活性物質(zhì)和有關(guān)物質(zhì)的殘留可以按產(chǎn)品中已知雜質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)1.0%來(lái)控制，而如果回用于不同的產(chǎn)品中，可能活性物質(zhì)和有關(guān)物質(zhì)的殘留就要以10ppm來(lái)控制。具體的標(biāo)準(zhǔn)，要取決于產(chǎn)品的性質(zhì)和用藥安全的要求，參考清洗驗(yàn)證的活性物質(zhì)殘留標(biāo)準(zhǔn)、日安全攝入量指標(biāo)等數(shù)據(jù)來(lái)制訂。
6.3.3 套用主張
（1）回收物料的使用范圍和數(shù)量應(yīng)有明確規(guī)定。
（2）通?；厥瘴锪现荒芴子玫酵に囃?guī)格的產(chǎn)品中?；厥杖軇┮话憧梢蕴子弥帘竟ば蚧蚯岸说墓ば?。
（3）一些特殊的情況下，回收溶劑如果有足夠的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)并經(jīng)充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估證明其適實(shí)用性，可以套用至同產(chǎn)品其他工藝。
（4）回收溶劑的套用量或與新鮮物料的量的比例范圍應(yīng)經(jīng)過(guò)論證。可采用百分之百全回收的物料（最差情況）進(jìn)行生產(chǎn)驗(yàn)證，驗(yàn)證完成并評(píng)估其工藝適用性后，可允許與新鮮物料任意比例混合使用。
（5）成品精制步驟一般不主張進(jìn)行溶劑套用。
6.4 工藝可行性分析
首先應(yīng)參考“6.1明確回收溶劑的來(lái)源”明確回收溶劑來(lái)源，結(jié)合來(lái)源及回收工藝分析可能殘留的溶劑及雜質(zhì)種類，以及回收溶劑的套用工序。
回收溶劑中的雜質(zhì)來(lái)源應(yīng)至少包含原料/底物引入，反應(yīng)引入，后處理引入，物料降解等角度，結(jié)合可能引入雜質(zhì)的理化性質(zhì)及回收工藝，對(duì)回收溶劑中的雜質(zhì)殘留進(jìn)行全面充分的分析研究評(píng)估，并通過(guò)后續(xù)模塊使用驗(yàn)證過(guò)的方法，對(duì)多批次的殘留水平進(jìn)行檢測(cè)確認(rèn)。
6.5 回收溶劑質(zhì)量情況
對(duì)中試及以后批次的回收溶劑，使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的分析方法，進(jìn)行多批次（含不同套用次數(shù)的回收溶劑的質(zhì)量）的檢測(cè)確認(rèn)，檢測(cè)項(xiàng)一般涵蓋性狀、鑒別、純度、特定溶劑種類、其它單一雜質(zhì)等，并與新鮮溶劑的質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比。
結(jié)合上述回收溶劑及新鮮溶劑的多批次檢測(cè)結(jié)果，對(duì)雜質(zhì)引入風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估及可行性確認(rèn)。
6.6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)應(yīng)與套用工序和套用目的相適應(yīng)，一般應(yīng)至少包含性狀、鑒別、有關(guān)物質(zhì)、純度、水分等檢測(cè)項(xiàng)。
對(duì)于溶劑的常規(guī)參數(shù)，如：外觀、鑒別、純度等可以借鑒新鮮溶劑，并以新鮮溶劑的相關(guān)參數(shù)作為參照，明確回收溶劑相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于諸如甲苯或丙酮等含有苯的溶劑，苯殘留也應(yīng)納入檢測(cè)項(xiàng)目中。此類溶劑隨著回收次數(shù)的增加，其中苯的累積量可能伴隨增長(zhǎng)。因此，制定合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于控制成品中苯殘留，以及確定溶劑回收次數(shù)都是十分重要的。
對(duì)于溶劑的功能性參數(shù)，如水分、有關(guān)物質(zhì)等可以依據(jù)加標(biāo)試驗(yàn)的結(jié)果而定，滿足工藝需求即可。
綜上所述，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)應(yīng)至少對(duì)回收和新鮮的溶劑進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比，以及工藝引入殘留溶劑種類的分析，提供限度制定相支持的加標(biāo)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，評(píng)估套用后對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和收率的影響。最后，還要結(jié)合多批次回收溶劑檢測(cè)結(jié)果（6.5 回收溶劑質(zhì)量情況）完成進(jìn)一步的確認(rèn)，以證明回收工藝對(duì)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性。
6.7 回收溶劑重復(fù)套用次數(shù)
一般情況下，回收物料的套用次數(shù)應(yīng)有明確規(guī)定，并制定合適的記錄或編號(hào)體系來(lái)追溯套用次數(shù)信息?？赏ㄟ^(guò)小試研究和商業(yè)化生產(chǎn)前期批次的數(shù)據(jù)分析，根據(jù)數(shù)據(jù)分析的結(jié)果或趨勢(shì)，暫定合理的套用次數(shù)，可在后續(xù)的商業(yè)化生產(chǎn)中收集更多數(shù)據(jù)支持，以逐步增加套用次數(shù)。
6.8 回收溶劑使用對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的評(píng)估
根據(jù)回收溶劑套用次數(shù)的挑戰(zhàn)性研究數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)使用回收溶劑制備的產(chǎn)品質(zhì)量，與產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比分析。從套用結(jié)果的角度，對(duì)使用回收溶劑替代新鮮溶劑進(jìn)行可行性的論證，證明使用回收溶劑不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響。
6.9 回收溶劑不揮發(fā)物評(píng)估（生產(chǎn)評(píng)估）
此類雜質(zhì)主要指的是固體有機(jī)雜質(zhì)。與揮發(fā)性雜質(zhì)相比，由于固體雜質(zhì)沸點(diǎn)高，與溶劑之間相互作用弱，因此固體雜質(zhì)并不會(huì)在回收過(guò)程中混入回收溶劑。但是對(duì)于非揮發(fā)性雜質(zhì)要注意的一個(gè)問(wèn)題是此類雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)中可能含有類似于酯鍵這類較為“脆弱”的官能團(tuán)結(jié)構(gòu)，那么如果回收溶劑的沸點(diǎn)較高，含水量較高，或者回收溶劑是醇類型的溶劑那么可能會(huì)引入新的雜質(zhì)。這種情況下，就需要結(jié)合實(shí)際情況進(jìn)行全面的分析，并制定合理的回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
其次，需要關(guān)注的就是元素雜質(zhì)在回收溶劑中的累積。隨著原料藥對(duì)元素雜質(zhì)關(guān)注度的提升，對(duì)于可能引入元素雜質(zhì)的各個(gè)環(huán)節(jié)均應(yīng)該進(jìn)行合理的控制。最直接的途徑就是回收設(shè)備可能引入元素雜質(zhì)。此外，某些反應(yīng)，如：傅?克反應(yīng)、格氏反應(yīng)、鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)等類型的反應(yīng)均會(huì)有金屬離子參與，也提升了元素雜質(zhì)引入的風(fēng)險(xiǎn)，在回收溶劑（尤其是萃取溶劑）中混入元素雜質(zhì)的可能性也大大提高。因此，在原料藥合成工藝中如果有金屬參與的反應(yīng)，在對(duì)應(yīng)步驟的回收溶劑中也應(yīng)制定元素雜質(zhì)的質(zhì)量限度標(biāo)準(zhǔn)?；蛘咴诮K產(chǎn)品一并進(jìn)行控制，并結(jié)合終產(chǎn)品的質(zhì)量制定合理的溶劑回收次數(shù)。
另外，還應(yīng)關(guān)注回收溶劑中可能存在的亞硝胺類雜質(zhì)。亞硝胺類雜質(zhì)屬于ICHM7中提及的“關(guān)注隊(duì)列”物質(zhì)。Ｎ?亞硝基二甲胺(NDMA)和Ｎ?亞硝基二乙胺(NDEA)均屬于2Ａ類致癌物質(zhì)，部分亞硝胺類雜質(zhì)已有公開的致癌性數(shù)據(jù)，如NDMA、NDEA、NMBA，N?亞硝基?Ｎ?甲基?４?氨基丁酸)、Ｎ?亞硝基二丁胺(NDBA)等。目前，ICH、美國(guó)FDA、歐洲EMA以及國(guó)內(nèi)均公布了亞硝胺列雜質(zhì)的相關(guān)指南。這也為制定合理的亞硝胺類雜質(zhì)控制策略提供了相應(yīng)的參考。
對(duì)于不揮發(fā)物的控制，查詢參考溶劑的GB標(biāo)準(zhǔn)，中國(guó)藥典等官方公布的溶劑標(biāo)準(zhǔn)，以此作為不揮發(fā)物限度制定的部分參考依據(jù)，如：
由于回收生產(chǎn)過(guò)程使用的搪玻璃釜、不銹鋼管道和容器，整個(gè)回收過(guò)程是密閉體系，溶劑在回收過(guò)程中有夾帶不揮發(fā)物質(zhì)的可能極低?？山Y(jié)合對(duì)回收溶劑不揮發(fā)物的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)合一般GB標(biāo)準(zhǔn)的要求情況，限度不低于純化水的不揮發(fā)物的限度（0.001%，即1mg/100ml），一般就可以滿足上述質(zhì)量研究限度需求了。（需要列表對(duì)多批次回收溶劑中不揮發(fā)物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，以說(shuō)明回收溶劑的不揮發(fā)物不影響回收套用）
6.10 總結(jié)
綜上所述，溶劑回收套用研究，最重要的是做好風(fēng)險(xiǎn)管理：應(yīng)結(jié)合國(guó)內(nèi)外法規(guī)要求，對(duì)回收溶劑中殘留雜質(zhì)進(jìn)行全面徹底的分析與控制，對(duì)工藝套用的可行性進(jìn)行確認(rèn)性的研究，制定合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，回收工藝可控且能穩(wěn)定地蒸餾回收到合格質(zhì)量的回收溶劑。
研發(fā)在實(shí)驗(yàn)室使用中試批次的回收溶劑對(duì)溶劑回收完成初步公斤級(jí)規(guī)模可行性研究，然后通過(guò)技術(shù)轉(zhuǎn)移一并轉(zhuǎn)移給質(zhì)量部，在生產(chǎn)規(guī)模上完成進(jìn)一步的驗(yàn)證和確認(rèn)，獲批后用于連續(xù)化生產(chǎn)。
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