當(dāng)?shù)貢r間12月12日，歐盟發(fā)布MDCG-2021-6 Rev.1 MDR法規(guī)下臨床調(diào)查Q&A，這是時隔數(shù)年后MDCG小組再次更新有關(guān)臨床調(diào)查的問答文件，本次文件增加了19個問答問題，更新了11個回答，更新了2個問題，內(nèi)容全面詳實。
本文就本次增加的19個問題進(jìn)行精翻，幫助廣大制造商更好體會歐盟針對臨床試驗的要求。
指南介紹
本文件適用于在MDR法規(guī)范圍內(nèi)進(jìn)行的器械臨床研究的發(fā)起人。本文件可能在適當(dāng)?shù)臅r候補(bǔ)充進(jìn)一步的問題和答案。
在本文檔中，術(shù)語“醫(yī)療器械”的含義與MDR 相同，即，就MDR 而言，MDR Annex十六中列出的醫(yī)療器械、醫(yī)療器械附件和適用于MDR 的產(chǎn)品，以下應(yīng)稱為“器械”
此外，術(shù)語“臨床調(diào)查”的使用與MDR Article條第2款(45)的含義相同，即“任何涉及一個或多個人體受試者的系統(tǒng)調(diào)查，用于評估器械的安全性或性能”。
雖然臨床調(diào)查在MDR 中有明確的定義，但有時也有必要提到有些研究不符合這一定義，以便在MDR 第六章和 AnnexXV的規(guī)定適用和不適用之間劃清界限。為此目的，使用了更廣泛的術(shù)語"臨床研究"，為本指南的目的，它涵蓋了在涉及人體的醫(yī)學(xué)研究中進(jìn)行的研究，包括藥物臨床試驗、器械臨床調(diào)查和體外診斷器械臨床性能研究，以及在臨床環(huán)境中進(jìn)行的其他研究，其中不一定涉及藥物或器械等產(chǎn)品。
此外，申辦者需要意識到，MDR 并沒有詳細(xì)說明臨床研究的倫理審查。因此，有必要檢查與提交倫理委員會有關(guān)的國家要求，如果適用，確保倫理委員會和主管當(dāng)局能夠訪問更新文件的相同版本。
PART/1 新增問答部分
2、對器械進(jìn)行臨床研究時，除MDR外是否還需要考慮其他立法?
MDR 允許，并且在某些方面要求成員國制定國家立法，例如倫理委員會的審查和授權(quán)程序、向受試者提供醫(yī)療保健的責(zé)任、研究者資格、受試者的法定代表、損害賠償制度、主管當(dāng)局的指定以及MDR Article 82下臨床調(diào)查的額外要求。有關(guān)適用國家立法的支持，請訪問國家主管當(dāng)局和倫理委員會。
此外，除了MDR 之外，還有其他可能適用的歐盟立法，這取決于是否在同一臨床研究中研究了器械以外的其他產(chǎn)品，例如歐盟法規(guī)536/2014 (CTR)(下面的問題14和15中提供了更多信息)和IVDR法規(guī)。
遵守MDR 并沒有消除保薦人遵守歐盟或成員國頒布的其他相關(guān)立法的義務(wù)，這在上面沒有特別提到。
4、是否所有涉及使用器械的臨床研究都被視為MDR 定義的臨床研究?
不，在某些情況下，器械用于臨床研究，但其范圍不是進(jìn)行涉及一個或多個人類受試者的系統(tǒng)調(diào)查，以評估所使用器械的安全性或 性能。例如，藥品的臨床試驗可能涉及測定血壓或血氧飽和度。這將需要使用設(shè)備，但由于用于血壓/血氧飽和度的器械的安全性或 性能未被評估，因此此類研究將不被視為臨床研究，并且這些研究中使用的器械不是MDR 定義的研究性器械。
5、MDR 要求是否涵蓋了所有器械的臨床調(diào)查?
MDR 包括旨在收集臨床證據(jù)以證明器械符合性的臨床調(diào)查的要求，以及關(guān)于其他類型臨床調(diào)查的基本要求。
作為合格評定目的臨床評價的一部分進(jìn)行的臨床研究在MDR Article 62(1)中進(jìn)行了規(guī)定，需要按照MDR 第62-81條的規(guī)定進(jìn)行設(shè)計、授權(quán)、實施、記錄和報告。此類臨床研究可能有一個或多個目的，例如建立和/或驗證性能、臨床益處、臨床安全性或任何不良副作用。
MDR Article 74列出了CE認(rèn)證器械的一些臨床調(diào)查的特殊要求，另見下文問題11。
其他臨床研究，即Article 62(1)和Article 74(1)均不適用的臨床研究，屬于Article 82 的適用范圍，該條列出了適用于所有此類臨床研究的最低要求，并允許成員國制定額外的國家要求。對于此類臨床研究，您必須檢查并遵守臨床研究所在各成員國的適用國家規(guī)定。
14、醫(yī)療器械和藥品組合的臨床研究是否符合臨床研究的MDR 要求?
含有藥的器械
根據(jù)MDR Article 1(8)，一個器械作為一個組成部分，包含了一種物質(zhì)，如果單獨使用，將被視為藥品，并且具有輔助器械的作用，則應(yīng)根據(jù)MDR 進(jìn)行評估和授權(quán)。符合MDR Article 2(45)臨床調(diào)查定義的器械臨床研究，符合MDR 臨床研究要求。
然而，如果藥用物質(zhì)的作用是主要的，而不是輔助的，則整體產(chǎn)品應(yīng)受2001/83/EC21指令、法規(guī)(EC)No 726/200422(如適用)的管轄。在這種情況下，MDR Annex I中規(guī)定的相關(guān)通用安全和性能要求應(yīng)適用于器械部件的安全和性能。 此類整合產(chǎn)品的臨床研究可被視為符合法規(guī)(EU) 536/2014人用藥品臨床試驗條例。
用于管理藥品的器械
根據(jù)MDR Article 1 (9)，任何用于給藥的器械都應(yīng)受MDR 的管轄。符合MDR Article 2 (45)臨床調(diào)查定義的器械臨床研究，符合MDR 臨床研究要求。
但是，如果用于給藥的器械和藥用產(chǎn)品的組合方式使其形成一個不可分割的產(chǎn)品，且該產(chǎn)品僅用于給定的組合，且不可重復(fù)使用，則該單個產(chǎn)品應(yīng)受2001/83/EC指令或(EC) No 726/2004法規(guī)（如適用）的管轄，在這種情況下，就器械部分的安全和性能而言，應(yīng)適用 MDR Annex I 中規(guī)定的通用安全和性能要求。此類整合產(chǎn)品的臨床研究可被視為符合法規(guī)(EU) 536/2014人用藥品臨床試驗條例(CTR)規(guī)定的臨床試驗。
本指南Annex III中的流程圖有助于確定臨床調(diào)查的MDR 要求何時適用于醫(yī)療器械和藥品組合的臨床研究。
15、申辦者應(yīng)遵循哪種監(jiān)管途徑來開展臨床研究（調(diào)查），以收集藥品和用于給藥的器械的臨床數(shù)據(jù)，但該藥品和器械不是一個整體？
藥品和醫(yī)療器械在管理時不是單一的整體產(chǎn)品，受兩個不同的法律框架管轄。 即使它們是共同開發(fā)和/或用于特定組合，也是如此。
因此，為器械和藥品收集數(shù)據(jù)的臨床研究必須符合與MDR下醫(yī)療器械臨床調(diào)查相關(guān)的監(jiān)管要求以及藥品臨床試驗的監(jiān)管要求，這些試驗受法規(guī)(EU) 536/2014人用藥品臨床試驗條例(CTR)管轄。
如果器械上的數(shù)據(jù)是為合格評定目的而收集的，則適用MDR Article 62。
16、歐盟是否有針對器械和藥品聯(lián)合研究的通用程序？
沒有，醫(yī)療器械的臨床研究受MDR法規(guī)監(jiān)管，而藥品的臨床試驗受法規(guī)(EU) 536/2014人用藥品臨床試驗條例(CTR)監(jiān)管。對于條例所預(yù)見的合并研究，沒有專門的程序，因此，目前沒有統(tǒng)一的程序。
因此，臨床研究的設(shè)計必須滿足這兩項規(guī)定。在管理方面，聯(lián)合研究必須作為MDR 下器械臨床調(diào)查的通知或申請?zhí)峤唬⒆鳛镃TR下的藥品臨床試驗提交。
然而，提交所需的研究文件(如果適用)可能部分重疊。請注意，每個申請程序本身必須足夠，不能引用其他申請程序中的文檔，因為它們是在單獨的系統(tǒng)中處理的。鼓勵這些臨床研究的申辦方參考可通過國家主管部門網(wǎng)站獲取的國家指南。
臨床研究必須有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計，以實現(xiàn)這兩項法律的預(yù)期目的。因此，就器械而言，應(yīng)考慮到 MDR 62或82的規(guī)定。
17、根據(jù)MDR ，可用性測試是否被視為臨床調(diào)查?
歐盟協(xié)調(diào)化標(biāo)準(zhǔn)EN 62366-1
•可用性被定義為用戶界面的特性，它能確定 用戶界面的有效性、效率、易學(xué)性和用戶滿意度（第 3.16 節(jié)）。用戶滿意度的特性（第 3.16 節(jié)）
注1:可用性的所有方面，包括有效性、效率和用戶滿意度，都可能增加或降低醫(yī)療器械的安全性。
•可用性測試被定義為在指定的預(yù)期使用環(huán)境中，與預(yù)期用戶一起探索或評估用戶界面的方法(第3.19節(jié))。
•用戶界面被定義為用戶和醫(yī)療器械交互的手段(第3.26節(jié))
注1:隨附文件被認(rèn)為是醫(yī)療器械及其用戶界面的一部分。
注2:用戶界面包括與用戶交互的醫(yī)療器械的所有元素，包括醫(yī)療器械的物理方面以及視覺、聽覺、觸覺顯示，并不局限于軟件界面。
注3:為了本標(biāo)準(zhǔn)的目的，醫(yī)療器械系統(tǒng)可以被視為單個用戶界面。
•使用者定義為使用，即操作或處理醫(yī)療器械的人(第3.24條)
注1:這包括但不限于清潔人員、維護(hù)人員和安裝人員。
注2:患者或其他非專業(yè)人員可以是使用者。
•使用環(huán)境是用戶與醫(yī)療器械交互的實際條件和設(shè)置(第3.20節(jié))
注1進(jìn)入:使用條件或使用環(huán)境屬性可以包括衛(wèi)生要求、使用頻率、位置、照明、噪音、溫度、流動性和國際化程度。
可用性是由便于使用的用戶界面特征創(chuàng)造的，即使用戶更容易感知用戶界面呈現(xiàn)的信息，更容易理解并根據(jù)該信息做出決定，更容易與醫(yī)療器械交互，以便在預(yù)期使用環(huán)境中實現(xiàn)指定目標(biāo)。其中許多因素會在不同程度上影響安全性和性能.
制造商應(yīng)該記錄醫(yī)療器械的可用性，并且可以為此目的進(jìn)行各種類型的可用性測試。根據(jù)整體測試設(shè)計，可用性測試可能屬于也可能不屬于MDR Article 2(45)中臨床調(diào)查的定義。
當(dāng)確定可用性測試是否也是一項臨床調(diào)查時，需要考慮的因素應(yīng)該包括測試的范圍和目的，以及人類受試者如何接觸器械。請注意，未來器械的原型或部件可能具有可用性測試中評估的醫(yī)療目的，因此它們將被視為研究性器械，因此測試可能是臨床調(diào)查，特別是當(dāng)可用性測試涉及將用戶暴露于與器械相關(guān)的風(fēng)險中，或者當(dāng)可用性差可能導(dǎo)致患者或用戶安全風(fēng)險時。
在器械開發(fā)期間，建議設(shè)計和進(jìn)行可用性測試，限制人類暴露于器械相關(guān)風(fēng)險，以便能夠在暴露于器械之前充分降低風(fēng)險，這對于在隨后的臨床調(diào)查中調(diào)查器械 性能和/或安全性是必要的。
制造商應(yīng)該記錄(作為技術(shù)文檔的一部分)他們的理由，為什么一個特定的可用性測試不屬于臨床調(diào)查的定義，如果涉及人類受試者。
通常，滿足臨床調(diào)查定義的可用性測試屬于MDR Article 62 (1)，但可能存在MDR Article 82相關(guān)的情況。
18、回顧性臨床研究可以被定義為臨床調(diào)查嗎?
臨床調(diào)查在MDR 中被定義為“涉及一個或多個人類受試者的任何系統(tǒng)調(diào)查，用于評估器械的安全性或 性能”。在回顧性研究中，人類受試者的參與和他們對器械的接觸在研究本身之前就已經(jīng)產(chǎn)生了數(shù)據(jù)。這意味著對這些數(shù)據(jù)的回顧性分析對患者管理沒有影響，該研究也沒有為患者引入任何額外的風(fēng)險。該研究可能涉及分析“個人數(shù)據(jù)”，根據(jù)GDPR，個人數(shù)據(jù)是指與已識別或可識別的自然人(“數(shù)據(jù)主體”)相關(guān)的任何信息，但該研究本身并不意味著涉及(暴露)人類受試者到器械。
如果在研究中回顧性分析器械的性能和/或安全性，與使用器械的決定分開，則根據(jù)MDR ，該研究不應(yīng)被視為臨床調(diào)查，但可能需要考慮國家規(guī)定。在適當(dāng)?shù)那闆r下，這些研究的數(shù)據(jù)可以構(gòu)成臨床評價的一部分。
25、根據(jù)MDR 第62(1)條的規(guī)定，我在申請臨床調(diào)查時，需要提交哪些文件?
應(yīng)提供的文件在MDR Annex XV chapter II，關(guān)于臨床研究申請/通知的指南：MDCG 2021-08 提供了為支持有關(guān) MDR 的臨床研究程序而創(chuàng)建的臨床研究申請/通知模板。此外，有必要訪問臨床研究所在國相關(guān)主管機(jī)構(gòu)的網(wǎng)站，以查看有關(guān)申請內(nèi)容的國家要求。
此外，還可以提供證明文件，以表明符合適用要求，并為評估人員做出決定提供關(guān)于擬議研究和研究產(chǎn)品的充分信息。
26、根據(jù)MDR Article 74(1)的規(guī)定我需要提交哪些文件才能進(jìn)行臨床調(diào)查?
MDR Article 74(1)指出，通知書必須提供與申請書相同的文件，見 MDR Annex XV 第 II 章。關(guān)于臨床研究申請/通知文件的指南：MDCG 2021-08 提供了為臨床研究申請/通知創(chuàng)建的模板，以支持有關(guān) MDR 的臨床研究程序。此外，有必要訪問臨床研究所在國相關(guān)主管當(dāng)局的網(wǎng)站，以查看有關(guān)通知書內(nèi)容的國家要求。
27、根據(jù)MDR Article 82，我需要提交哪些文件進(jìn)行臨床調(diào)查?
Article 82規(guī)定了未根據(jù)Article 62(1)所列目的進(jìn)行的臨床研究的最低要求。這些臨床研究應(yīng)符合Article 62 (2)和(3)、Article 62 (4)(b)、(c)、(d)、(f)、(h)和(l)以及Article 62(6)的規(guī)定。
由于根據(jù) MDR Article 82進(jìn)行的研究的提交要求受各國規(guī)定的制約，因此無法就這些研究的 提交要求提供一般性指導(dǎo)。因此，有必要查看擬開展臨床研究的國家的相關(guān)主管機(jī)構(gòu)和/或相關(guān)倫理委員會的網(wǎng)站，以獲取有關(guān)國家要求的信息。
28、研究者手冊/IB的預(yù)期內(nèi)容是什么?
IB的目的是從臨床前測試或臨床調(diào)查中為研究人員提供關(guān)于研究器械的安全性和 性能的充分?jǐn)?shù)據(jù)，以證明人類暴露于研究器械是合理的。
MDR Annex XV chapter II Section 2列出了IB所需的內(nèi)容。此外，建議遵循ISO 14155:202033 Annex B。如需進(jìn)一步指導(dǎo)，請參閱MDCG文件Detailed guidance on content of the Investigator’s Brochure for clinical investigations of medical devices
39、什么時候申辦者需要提前通知臨床調(diào)查的終止?
如果臨床研究暫時中止或提前終止，申辦者必須在 15 天內(nèi)通知相關(guān)成員國，如果是出于安全考慮，則必須在 24 小時內(nèi)通知相關(guān)成員國。該報告時限應(yīng)從申辦者決定停止/終止臨床研究開始計算。
如果研究暫時停止后又重新開始，則應(yīng)向 CA 發(fā)出通知。若因安全理由暫時停止研究，則應(yīng)將此通知作為實質(zhì)性修改提交。
請注意，如果某個國家在達(dá)到預(yù)期受試者人數(shù)之前就停止納入新的受試者，而這是由于在全球范圍內(nèi)招募到了受試者總數(shù)，則這不被視為提前終止。
41、 研究文件必須保留多長時間？
MDR Annex XV Chapter III section 3（申辦者的義務(wù)）規(guī)定，Annex XV XV 中提及的文件應(yīng)在有關(guān)器械的臨床研究結(jié)束后至少保存 10 年，如果器械隨后投放市場，則應(yīng)在最后一個器械投放市場后至少保存 10 年。對于植入式器械，該期限應(yīng)至少為 15 年。
請注意，"投放市場 "指的是每臺單獨的器械，即指最后一臺由制造商轉(zhuǎn)讓給另一方的器械。
43、MDR Article 77(5)提及的臨床調(diào)查報告的強(qiáng)制性摘要是否有模板？
有，請參考-Commission Guidance on the content and structure of the summary of the clinical investigation report (2023/C 163/06)
44、EUDAMED何時允許臨床調(diào)查申請?
根據(jù)獨立審計結(jié)果，在歐盟官方公報發(fā)布EUDAMED已實現(xiàn)全部功能的通知后，在6個月的過渡期結(jié)束時，EUDAMED用于臨床調(diào)查和性能研究將成為強(qiáng)制性的。在強(qiáng)制使用之前，不可能通過EUDAMED提交申請
48、保薦人法定代表人的作用和責(zé)任是什么？
MDR Article 62 2規(guī)定:如果臨床調(diào)查的發(fā)起人不在歐盟設(shè)立，該發(fā)起人應(yīng)確保在歐盟設(shè)立一名自然人或法人作為其法定代表人。法定代表人應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)保證保薦人按照本條例的規(guī)定履行其義務(wù)，并作為本條例規(guī)定的與保薦人通信的收件人。與該法定代表人的聯(lián)系，視為與主辦單位的聯(lián)系。
根據(jù)該條例，法律代表負(fù)責(zé)確保申辦者遵守 MDR 規(guī)定的義務(wù)。該條例沒有規(guī)定可以將這一責(zé)任交還給申辦者或 CRO。
建議申辦方向指定的法定代表人出具研究具體授權(quán)委托書。
為了使法定代表人能夠確保保薦人遵守MDR 規(guī)定的義務(wù)，建議各方之間訂立合同
- 申辦者向法律代表提供所有必要的信息
- 法律代表一旦發(fā)現(xiàn)任何不遵守本條例的情況，應(yīng)立即通知申辦者。
如果法定代表人將任務(wù)委托給另一法人或自然人，則確保遵守 MDR 的責(zé)任仍由法定代表人承擔(dān)。
任何與申辦者義務(wù)有關(guān)的任務(wù)委托都必須符合 MDR Annex XV 第 III 章的規(guī)定。如果申辦者與其他實體之間的合同與申辦者履行 MDR 規(guī)定的職責(zé)有關(guān)，則法定代表也有責(zé)任確保其他實體充分履行這些職責(zé)。
應(yīng)當(dāng)承認(rèn)，承包給法律代表的責(zé)任和任務(wù)可能超出 MDR 的法律要求，這是雙方之間的商業(yè)決定。在法律代表兼任 CRO 的情況下，建議申辦者與 CRO 之間的協(xié)議應(yīng)明確規(guī)定法律代表的職責(zé)和 CRO 的任務(wù)。
49、法定代表人應(yīng)如何檢查保薦人是否遵守MDR ?
法定代表人有責(zé)任確保保薦人履行MDR 規(guī)定的義務(wù)。MDR 沒有規(guī)定法定代表人如何履行法定義務(wù)。
法定代表人可以按照事先約定，對申辦方及其分包商進(jìn)行審計，或者通過其他方式進(jìn)行合規(guī)性檢查。
法定代表人將需要永久和完整的可用性，并能夠訪問所調(diào)查器械的技術(shù)文件和臨床調(diào)查文件，以便能夠確保這些信息已經(jīng)起草并符合MDR 。
對于法定代理人來說，有必要了解臨床調(diào)查的具體方面，即不僅要在一般水平上檢查程序的可用性。以便能夠確保臨床調(diào)查在實踐中符合MDR 的要求。
法定代表人有必要同時和/或除申辦方以外，對所進(jìn)行的核查活動的所有相關(guān)文件進(jìn)行核查，并保持記錄。這種核實包括在法定代表人的責(zé)任中，以確保保薦人遵守MDR 規(guī)定的義務(wù)。
但是，這并不意味著法定代表取代保薦人履行MDR Annex XV Chapter III,所規(guī)定的義務(wù)，也不意味著參與評價/審查每一份文件的數(shù)據(jù)。
50、法定代表人是否能夠根據(jù)有關(guān)部門的要求提供保薦人提供的文件?
法定代表人應(yīng)永久且無限制地訪問完整且最新的調(diào)查主文件，包括但不限于與臨床調(diào)查相關(guān)的合同和財務(wù)安排、研究地點和其他參與實體和人員具有適當(dāng)資格的證據(jù)、可支持根據(jù)MDR 證明申辦者履行職責(zé)的相關(guān)溝通。監(jiān)測報告和SAE報告。申辦方與法定代表人之間的合同協(xié)議應(yīng)明確說明如何做到這一點。
請注意，MDR Annex XV chapter III section 3,中明確規(guī)定，即使擔(dān)保人在規(guī)定的保留期結(jié)束前破產(chǎn)或停止活動，也應(yīng)將文件交由主管當(dāng)局保存。
此外，保薦人和法律代表還應(yīng)考慮到，如果保薦人的文件發(fā)生意外，確保在歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)和土耳其境內(nèi)的存儲可能至關(guān)重要。
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