摘要
目的：探討化學(xué)藥口服固體制劑變更原料藥供應(yīng)商的研究流程。
方法：以苯磺酸氨氯地平片變更原料藥供應(yīng)商為例，考察變更后原料藥的晶型、粒度分布、有機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑、致突變雜質(zhì)、元素雜質(zhì)；利用變更后的原料藥制備3批小試樣品，考察在0.01mol/L鹽酸溶液、pH4.0醋酸鹽緩沖液、pH5.5磷酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線；進(jìn)行3批工藝驗證，比較原料藥供應(yīng)商變更前后樣品中有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、溶出度、含量等制劑關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的差異，并考察溶出曲線。
結(jié)果：供應(yīng)商變更后，原料藥粒度D50為9~10μm，D90為20~23μm；晶型、有機(jī)雜質(zhì)基本一致；均未檢出殘留溶劑、致突變雜質(zhì)；元素雜質(zhì)含量測定結(jié)果均符合規(guī)定。3批小試樣品在4種溶出介質(zhì)中的溶出曲線與參比制劑和生物等效（BE）批制劑的溶出曲線均一致。3批工藝驗證樣品的含量、含量均勻度、溶出度分別為99.7%~99.9%、5.8%~5.9%、97%~100%，均不低于變更前的98.3%~99.5%、5.3%~5.8%、97%~99%；有關(guān)物質(zhì)中，雜質(zhì)D含量均為0.04%，低于變更前的0.06%~0.10%。
結(jié)論：基于苯磺酸氨氯地平片變更原料藥供應(yīng)商質(zhì)量研究，初步建立了化學(xué)藥口服固體制劑變更原料藥供應(yīng)商研究的基本流程。
關(guān)鍵詞
苯磺酸氨氯地平片；化學(xué)藥；口服固體制劑；藥物活性成分；供應(yīng)商變更；藥品監(jiān)管
正文
苯磺酸氨氯地平片控制血壓效果較好，主要適應(yīng)證為高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等。由于人們不良的飲食及作息習(xí)慣，高血壓患病人數(shù)呈上升趨勢，且患者多為中老年人，一旦確診需長期用藥，故苯磺酸氨氯地平片等降血壓類藥物在國內(nèi)有較大市場[1-7]。變更管理是藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理的重要部分[8-12]，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（衛(wèi)生部令第79號）、美國食品和藥物管理局（FDA）的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）法規(guī)及歐盟GMP法規(guī)均對變更管理作了具體要求。原料藥供應(yīng)商變更是藥品生產(chǎn)企業(yè)變更管理中常見的一項變更事項，原因包括原料壟斷、成本考慮、原料供貨及時性和可控性等，且原料藥質(zhì)量對制劑的安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響較大，故需對變更后原料藥供應(yīng)商生產(chǎn)的原料藥進(jìn)行充分研究和驗證[13-17]。本研究中以苯磺酸氨氯地平片為例，探討了化學(xué)藥口服固體制劑變更原料藥供應(yīng)商研究的基本流程。現(xiàn)報道如下。
1、儀器與試藥
1.1 儀器
LC-20AT型高效液相色譜儀（日本Shimadzu公司）；7890B型氣相色譜儀（美國Agilent公司）；Bettersize 2600型激光粒度分布儀（丹東百特儀器有限公司）；D8Advance型X射線衍射儀（德國Bruker公司）；UDT-818A-12型溶出試驗儀（祿根儀器<鎮(zhèn)江>有限公司）。
1.2 試藥
苯磺酸氨氯地平原料藥（供應(yīng)商A，批號分別為20AD219，20AD230，20AD241）；供應(yīng)商B，批號分別為C-032007004，C-032103015，C-032103016，C-032104007）；苯磺酸氨氯地平片[輝瑞制藥有限公司，批號為R93379（參比制劑）；國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，批號分別為171004（生物等效批）和180401，180402，180403（供應(yīng)商A），20102711，20102911，20102912（供應(yīng)商B）]。
2、方法與結(jié)果
2.1 原料藥
整體情況：本公司生產(chǎn)的苯磺酸氨氯地平片于2019年通過一致性評價，同年集中采購中標(biāo)，因變更前原料藥供應(yīng)商為國外企業(yè)，考慮到原料藥的可及性，尤其是目前全球疫情形勢下境外生產(chǎn)原料藥的風(fēng)險，故原料藥增加已獲批的國內(nèi)供應(yīng)商，以保證藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性及供貨穩(wěn)定性。同時，依據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局審評中心發(fā)布的《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中第六項“變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商”中所需研究驗證工作及人用藥品技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會（ICH）Q3中相應(yīng)指導(dǎo)原則，選定原料藥的粒度分布、晶型、有機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑、致突變雜質(zhì)、元素雜質(zhì)進(jìn)行研究，并對制劑進(jìn)行小試研究、工藝驗證。供應(yīng)商變更前后，合成工藝、殘留溶劑、元素雜質(zhì)不同，有機(jī)雜質(zhì)、致突變雜質(zhì)相同。詳見表1。
粒度分布：溶出度是影響口服固體制劑在體內(nèi)溶解、吸收的關(guān)鍵指標(biāo)，藥品溶出度與原料藥的粒度聯(lián)系緊密，故采用粒度分布儀對變更前后不同供應(yīng)商原料藥的粒徑進(jìn)行檢測。結(jié)果見表2，其中D50和D90分別為顆粒累積分布50%和90%的粒徑，供應(yīng)商A和供應(yīng)商B的原料藥顆粒的D50和D90基本一致。
晶型：藥物的晶型對制劑的溶解度和溶解速率、藥物的吸收速率、藥物的臨床療效及安全性等均有影響，故原料藥供應(yīng)商發(fā)生變更時，晶型也是需要考慮的因素之一。對苯磺酸氨氯地平原料藥進(jìn)行X射線衍射（XRD）分析，結(jié)果供應(yīng)商變更前后原料藥晶型一致。詳見圖1。
有機(jī)雜質(zhì)：對生產(chǎn)工藝路線進(jìn)行對比研究，確定供應(yīng)商變更前后原料藥中有機(jī)雜質(zhì)類別；采用苯磺酸氨氯地平各國藥典標(biāo)準(zhǔn)中收載的有關(guān)物質(zhì)方法，對供應(yīng)商變更前后的原料藥進(jìn)行有機(jī)雜質(zhì)譜對比確認(rèn)。結(jié)果變更前后有機(jī)雜質(zhì)一致（表3），并按藥典標(biāo)準(zhǔn)對各雜質(zhì)進(jìn)行了確認(rèn)（圖2和圖3）。其中，供應(yīng)商變更前，3批（批號分別為20AD219，20AD230，20AD241）原料藥有關(guān)物質(zhì)I于254nm和365nm波長處檢測均符合規(guī)定。
殘留溶劑：根據(jù)供應(yīng)商變更后原料藥的工藝流程，確定可能引入的殘留溶劑，并對原料藥中殘留溶劑及供應(yīng)商B生產(chǎn)的多批次原料藥進(jìn)行研究。結(jié)果供應(yīng)商變更后，4批（批號分別為C-032007004，C-032103015，C-032103016，C-032104007）原料藥中均未檢出殘留溶劑乙醇、乙酸乙酯、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、冰醋酸，表明其生產(chǎn)過程中殘留溶劑控制較好。
致突變雜質(zhì)：根據(jù)ICH M7指南及供應(yīng)商原料藥的工藝流程，變更供應(yīng)商后對致突變雜質(zhì)進(jìn)行研究。依據(jù)ICH M7（R1）指南，按毒理學(xué)的關(guān)注閾值（TTC）的可攝入量為1.5g/d進(jìn)行計算，苯磺酸氨氯地平片每日最大劑量為10mg，苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、3-氨基巴豆酸甲酯的限度分別為75×10-6，75×10-6，50×10-6。結(jié)果供應(yīng)商變更后，4批（批號分別為C-032007004，C-032103015，C-032103016，C-032104007）原料藥中均未檢出苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、3-氨基巴豆酸甲酯，表明原料藥中致突變雜質(zhì)控制較好。
元素雜質(zhì)：根據(jù)ICH Q3D指導(dǎo)原則及原料藥合成路線，對供應(yīng)商B提供的原料藥進(jìn)行元素雜質(zhì)研究，因供應(yīng)商B在原料藥生產(chǎn)過程中未使用金屬催化劑，故僅檢測1類及2A類元素雜質(zhì)。按ICH Q3D（R）元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則，釩（V）、鈷（Co）、鎳（Ni）、砷（As）、鎘（Cd）、汞（Hg）、鉛（Pb）的限度分別為不超過10000×10-6，5000×10-6，20000×10-6，1500×10-6，500×10-6，3000×10-6，500×10-6。苯磺酸氨氯地平片每日最大劑量為10mg，計算原料藥中上述元素雜質(zhì)的限度。結(jié)果供應(yīng)商變更后，原料藥中元素雜質(zhì)含量均符合標(biāo)準(zhǔn)。詳見表4。
2.2 制劑
小試研究：采用供應(yīng)商B提供的原料藥進(jìn)行小試研究，按原處方工藝制備3批（批號分別為20032401，20032701，20032702）小試樣品。同時，依據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中第六項“變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商”中所需研究驗證工作中“變更前后樣品的溶出曲線、關(guān)鍵理化性質(zhì)應(yīng)保持一致”等規(guī)定進(jìn)行體外釋放研究。參考原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（2015年第3號）、《普通口服固體參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》（2016年第61號），比較3批小試樣品、參比制劑（批號為R93379）及BE批（批號為171004）樣品在0.01mol/L鹽酸溶液、pH4.0醋酸鹽緩沖液、pH5.5磷酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線。結(jié)果供應(yīng)商變更后，小試樣品在4種溶出介質(zhì)中的溶出與參比制劑及BE批制劑一致，表明原料藥供應(yīng)商變更后，生產(chǎn)的小試樣品檢測結(jié)果均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。詳見圖4。
A. 0. 01 mol / L hydrochloric acid solution B. pH 4. 0 acetate buffer C. pH 5. 5 phosphate buffer D. pH 6. 8 phosphate buffer
Fig. 4 Dissolution profiles of small test sample，reference preparation，and BE batch preparation in four dissolution media
工藝驗證：原料藥供應(yīng)商變更前后，制劑的生產(chǎn)信息（生產(chǎn)商、批量、批處方、生產(chǎn)工藝、工藝流程圖、生產(chǎn)設(shè)備、關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間體控制等）一致，考察變更前后制劑的關(guān)鍵理化性質(zhì)和溶出曲線。參考國家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH06412019，考察有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、溶出度、含量。其中，有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)D、其他單個雜質(zhì)、其他總雜質(zhì)的含量分別應(yīng)不超過0.2%，0.2%，0.5%；含量均勻度應(yīng)不超過15.0%；溶出度應(yīng)不低于標(biāo)示量的80%；按氨氯地平（C20H25ClN2O5）計算，含量應(yīng)為標(biāo)示量的95.0%~105.0%。結(jié)果見圖5和圖6，表明原料藥供應(yīng)商變更后，生產(chǎn)的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不低于變更前。
3、討論
由粒度及晶型XRD圖譜可知，供應(yīng)商變更前后的原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)一致；對變更前后原料藥的合成路線及雜質(zhì)譜進(jìn)行對比分析可知，變更前后雜質(zhì)譜一致，且采用各國藥典標(biāo)準(zhǔn)中收載的有關(guān)物質(zhì)檢測方法進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示，變更后的雜質(zhì)檢出個數(shù)及雜質(zhì)檢出量均低于變更前；對供應(yīng)商B提供的原料藥殘留溶劑、致突變雜質(zhì)、元素雜質(zhì)進(jìn)行研究可知，因合成工藝不同，其殘留溶劑及元素雜質(zhì)與供應(yīng)商A提供的原料藥有所不同，但可通過相應(yīng)研究進(jìn)行控制，致突變雜質(zhì)均未檢出，初步表明變更后供應(yīng)商B提供的原料藥優(yōu)于或等同于變更前的原料藥。采用供應(yīng)商B提供的原料藥進(jìn)行小試研究，小試樣品各項檢測結(jié)果均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，在不同介質(zhì)中的溶出曲線與BE批及參比制劑均基本一致，表明原料藥供應(yīng)商可替換。同時，進(jìn)行3批工藝驗證，并進(jìn)行質(zhì)量檢測及溶出曲線研究，結(jié)果顯示，原料藥供應(yīng)商變更前后，制劑的性狀、含量、含量均勻度、溶出度、有關(guān)物質(zhì)均一致，在4種溶出介質(zhì)（0.01mol/L鹽酸溶液、pH4.0醋酸鹽緩沖液、pH5.5磷酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液）中的溶出曲線均一致，表明用供應(yīng)商B提供的原料藥生產(chǎn)的苯磺酸氨氯地平片與變更前質(zhì)量一致。
以苯磺酸氨氯地平片變更原料藥供應(yīng)商為例，初步建立了固體口服制劑改變制劑藥物活性成分供應(yīng)商的基本流程。第一步，進(jìn)行原料藥質(zhì)量研究（如粒度、晶型、有機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑、致突變雜質(zhì)、元素雜質(zhì)），并保證原料藥質(zhì)量基本一致；第二步，進(jìn)行制劑小試研究，并進(jìn)行體外釋放試驗，保證變更前后小試樣品與參比制劑及BE批相似；第三步，制備3批樣品進(jìn)行制劑工藝驗證，按相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測，保證變更后制劑質(zhì)量不低于變更前，并通過原料藥質(zhì)量研究及成品檢測研究過程證明流程的科學(xué)性與合理性。
參考文獻(xiàn)：詳見《中國藥業(yè)》2023年11月5日 第32卷第21期
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