美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）于2023 年 11 月 30 日發(fā)布安全通訊，通知消費(fèi)者，醫(yī)護(hù)人員和醫(yī)療機(jī)構(gòu)，F(xiàn)DA 正在評(píng)估中國(guó)制造的塑料注射器中出現(xiàn)的安全隱患（如泄漏、破損和其他問(wèn)題），并建議避開中國(guó)制造的塑料注射器。
這一突發(fā)事件可能會(huì)引起國(guó)外消費(fèi)者對(duì)中國(guó)制造醫(yī)療器械的信任危機(jī)。在此形勢(shì)下，我們國(guó)內(nèi)同行一方面要控制好生產(chǎn)流程，確保產(chǎn)品質(zhì)量。另一方面在做產(chǎn)品檢測(cè)的時(shí)候，要制定好嚴(yán)苛的方案，可以把好放行最后一道關(guān)。如果是作為注冊(cè)檢的資料送到FDA那邊時(shí)，嚴(yán)苛規(guī)范的測(cè)試方案可以大大提高通過(guò)率。
下面就以無(wú)菌醫(yī)療器械包裝系統(tǒng)穩(wěn)定性測(cè)試的方案制定和大家一起探討一下，如何才能做到嚴(yán)苛規(guī)范，容易被FDA接受。
1. 模擬運(yùn)輸試驗(yàn)與無(wú)菌屏障系統(tǒng)穩(wěn)定性驗(yàn)證相結(jié)合：現(xiàn)在國(guó)內(nèi)許多醫(yī)療器械制造商習(xí)慣于將模擬運(yùn)輸試驗(yàn)和初包裝穩(wěn)定性驗(yàn)證分開單獨(dú)做，殊不知我們的初包裝經(jīng)過(guò)了模擬運(yùn)輸試驗(yàn)后，其穩(wěn)定性也受到了影響?，F(xiàn)在假設(shè)我們的產(chǎn)品生產(chǎn)出來(lái)后，以最小運(yùn)輸單元，經(jīng)過(guò)一系列預(yù)定的運(yùn)輸方式出口到國(guó)外，然后在國(guó)外倉(cāng)庫(kù)存儲(chǔ)。為了模擬這一過(guò)程，我們建議將最小運(yùn)輸單元依據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)做完模擬運(yùn)輸后，再進(jìn)行加速老化和穩(wěn)定性驗(yàn)證。
2. 加速老化參數(shù)選擇：
Q10 ：一般情況下，我們根據(jù)溫度每升高10攝氏度，化學(xué)反應(yīng)速率為原來(lái)的2倍。我們?cè)O(shè)置Q10=2，但是為了嚴(yán)苛安全，建議選取更加保守的參數(shù)Q10=1.8，這也是醫(yī)療器械無(wú)菌屏障系統(tǒng)加速老化標(biāo)準(zhǔn)ASTM F1980-21里面推薦的參數(shù)。
環(huán)境溫度TRT：ASTM F1980-21里面推薦TRT為20℃—25℃，許多企業(yè)習(xí)慣性選擇TRT=23℃，理由是選擇20℃—25℃中間的一個(gè)參數(shù)，實(shí)際上這種選法被FDA質(zhì)疑過(guò)。這里我們同樣建議選擇最嚴(yán)苛的參數(shù)25℃。
相對(duì)濕度RH：由于濕度會(huì)加重對(duì)材料的破壞，參考ASTM F1980-21里的推薦，在對(duì)無(wú)菌屏障系統(tǒng)進(jìn)行加速老化時(shí)，需選擇加速老化溫度對(duì)應(yīng)的相對(duì)濕度（50±5）%。
期望儲(chǔ)存時(shí)間Desired RT：為了使數(shù)據(jù)更具說(shuō)服力，我們?cè)谠O(shè)定期望穩(wěn)定時(shí)間時(shí)，需要在預(yù)期穩(wěn)定時(shí)間基礎(chǔ)上再加1個(gè)月時(shí)間。例如我們要驗(yàn)證無(wú)菌屏障系統(tǒng)穩(wěn)定性能夠達(dá)到3年時(shí)間，那我們?cè)谠O(shè)計(jì)加速老化時(shí)間的時(shí)候，就要將期望儲(chǔ)存時(shí)間Desired RT選為3年零1個(gè)月。
結(jié)合上述4個(gè)注意點(diǎn)，我們來(lái)做一個(gè)無(wú)菌屏障系統(tǒng)3年穩(wěn)定性驗(yàn)證的加速老化時(shí)間計(jì)算：
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Q10
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TAA
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TRT
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AAF
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Desired RT
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AAT
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1.8
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60℃
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25℃
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11.31
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（1095+31）天
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100天
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Q10：均相過(guò)程溫度增減10℃大約造成化學(xué)反應(yīng)速率2倍或1/2倍的變化(Q10=2)
TAA=加速老化溫度(℃)；TRT=環(huán)境溫度(℃)；AAF（加速老化因子）=Q10[(TAA–TRT)/10]
Desired RT：期望儲(chǔ)存時(shí)間；AAT（加速老化時(shí)間）=期望儲(chǔ)存時(shí)間(Desired RT)/加速老化因子（AAF）
計(jì)算過(guò)程：
加速老化因子（AAF）= Q10[(TAA–TRT)/10]=1.8［（60-25）/10］≈11.31
3年零1個(gè)月加速老化時(shí)間（AAT）=1126/11.31≈100天
3.測(cè)試樣品量：早在2018年的時(shí)候，F(xiàn)DA就國(guó)內(nèi)某制造商提交的包裝驗(yàn)證報(bào)告提出樣品量是否滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的疑問(wèn)，并給出建議，每個(gè)包裝物理測(cè)試至少測(cè)試30個(gè)樣品。這里就常用的紙塑袋舉例說(shuō)明無(wú)菌屏障系統(tǒng)穩(wěn)定性驗(yàn)證需要總的樣品量。
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測(cè)試節(jié)點(diǎn)/測(cè)試項(xiàng)目
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加速老化前
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加速老化中
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加速老化后
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目視檢查
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30Pcs
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30Pcs
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30Pcs
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染料滲漏
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30Pcs
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30Pcs
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30Pcs
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微生物屏障
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7Pcs
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7Pcs
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7Pcs
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氣泡試驗(yàn)
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30Pcs
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30Pcs
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30Pcs
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密封強(qiáng)度
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30Pcs
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30Pcs
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30Pcs
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無(wú)菌檢查
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21Pcs
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21Pcs
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21Pcs
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小計(jì)
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148Pcs
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148Pcs
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148Pcs
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合計(jì)
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444Pcs
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由上表可知，無(wú)菌屏障系統(tǒng)（紙塑袋）穩(wěn)定性驗(yàn)證需要總的樣品量為444 Pcs。
由這次FDA發(fā)布的突發(fā)事件，聯(lián)想到國(guó)內(nèi)現(xiàn)在對(duì)于醫(yī)療器械包裝驗(yàn)證的種種不足，特地總結(jié)了以上3個(gè)注意點(diǎn)。希望今后國(guó)內(nèi)制造商要強(qiáng)化無(wú)菌屏障系統(tǒng)是醫(yī)療器械不可分割的一部分這個(gè)觀點(diǎn)。從以上3個(gè)注意點(diǎn)：模擬運(yùn)輸和無(wú)菌屏障系統(tǒng)穩(wěn)定性驗(yàn)證相結(jié)合，加速老化試驗(yàn)參數(shù)選擇和測(cè)試樣品數(shù)量著手，完善包裝驗(yàn)證方案。不僅僅是為了滿足FDA的要求，更是為了讓我們產(chǎn)品的質(zhì)量更加得到保證。
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