不同傷口和疤痕形成是一個(gè)統(tǒng)一而又復(fù)雜的分階段過程。不同階段的有效治療至關(guān)重要，針對(duì)不同傷口和疤痕的治療方法多種多樣，不同階段的治療需求也各不相同，給選擇適當(dāng)干預(yù)措施帶來巨大挑戰(zhàn)。微針貼片（MNP）作為一種新型微創(chuàng)透皮給藥系統(tǒng)，具有綜合以及程序化治療各種疾病的潛力，在不同類型的傷口和疤痕治療中具有良好的應(yīng)用前景。近日，來自浙江大學(xué)的談偉強(qiáng)、陳劍教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了針對(duì)不同傷口和疤痕：微針貼片最新創(chuàng)新設(shè)計(jì)的相關(guān)綜述。成果以“Targeting Diverse Wounds and Scars: Recent Innovative Bio-design of Microneedle Patch for Comprehensive Management”為題于12月01日發(fā)表在《Small》上。
本綜述深入探討了MNP在不同領(lǐng)域的最新應(yīng)用和生物技術(shù)的創(chuàng)新發(fā)展，總結(jié)了MNP在加速傷口愈合、抑制疤痕形成和控制相關(guān)癥狀方面的能力。此外，還討論了在其他不同情況下的應(yīng)用以及副作用、制造工藝和材料的選擇，以探索臨床轉(zhuǎn)化潛力。這些基礎(chǔ)研究可以為未來臨床治療方式創(chuàng)新提供理論依據(jù)，為皮膚再生提供最佳的治療方案。
圖1 傷口愈合過程、疤痕形成和微針貼片(MNP)應(yīng)用示意圖
一、MNPs材料和制造方法
在傷口和疤痕治療中，皮膚滲透和有效藥物遞送至關(guān)重要，這在很大程度上取決于MNPs的結(jié)構(gòu)和機(jī)械強(qiáng)度。而結(jié)構(gòu)和機(jī)械強(qiáng)度受到材料選擇和制造技術(shù)的影響。要在不引起過敏反應(yīng)情況下增強(qiáng)微針的穿刺能力，確保全面覆蓋傷口并保持生物相容性，最佳的材料選擇和制造方法至關(guān)重要。
1.1 矩陣材料
硅、金屬和陶瓷曾是MNP生產(chǎn)中的常用材料，但現(xiàn)在已不再常用。取而代之的是具備醫(yī)學(xué)應(yīng)用條件的、可用于制造MNP的其他材料。這些材料必須具有生物相容性，確保能在不對(duì)局部或全身產(chǎn)生不良影響的情況下實(shí)現(xiàn)預(yù)期功能。此外，這些材料還必須以最佳速度進(jìn)行生物降解，同時(shí)保持必要的機(jī)械強(qiáng)度，以便成功植入人體。高膨脹率（主要由基質(zhì)材料決定）對(duì)于實(shí)現(xiàn)高效藥物釋放也至關(guān)重要。此外，所選材料還不能影響給藥的安全性或有效性。對(duì)這些材料的嚴(yán)格要求給選擇合適的MNP材料帶來巨大挑戰(zhàn)。圖2總結(jié)了目前常用的基質(zhì)材料。
圖2 目前常用的基質(zhì)材料
1.2 貨物
作為一種透皮給藥系統(tǒng)，MNP應(yīng)用最廣泛的領(lǐng)域是用作藥物載體。研究表明，大多數(shù)常用的MNP基質(zhì)材料都能封裝水溶性和油溶性小分子藥物，如二甲雙胍、雙氯芬酸和三苯甲酰丙酮（TA），只需將它們混合在一起即可。為提高療效，可同時(shí)裝載兩種以上的小分子藥物。
1.3 制作方法
能夠成功穿透皮膚組織是微針治療的基礎(chǔ)。微針的形狀可在很大程度上影響其機(jī)械強(qiáng)度、插入深度，以及藥物負(fù)載情況。直徑小于15μm的針頭能更有效穿透皮膚。如果藥物分子量小，擴(kuò)散能力強(qiáng)，那么微針的長(zhǎng)度就沒有要求。相反，為提高胰島素治療的效率，則需要使用更長(zhǎng)的針頭，例如長(zhǎng)達(dá)1000微米的針頭。各種生產(chǎn)方法可在一定程度上生產(chǎn)出各種形式的微針，以達(dá)到更好治療目的。這些方法包括激光切割、激光燒蝕、光刻等。金屬和硅等材料目前較少用于MNP，因此本節(jié)將不再提及固體微針和涂層微針的生產(chǎn)過程。圖3列出了生產(chǎn)MNP的方法。以下是一些常用的技術(shù)。
圖3 MNPs的制作方法
二、MNP在傷口治療中的應(yīng)用
2.1 急性全層傷口
在臨床中，因外傷或手術(shù)造成的急性全層傷口較為常見?？p合線、訂書針、醫(yī)用膠帶和醫(yī)用膠目前廣泛使用，但在臨床應(yīng)用中仍存在缺陷，導(dǎo)致傷口愈合較為困難。本節(jié)進(jìn)行了（1）創(chuàng)新矩陣材料和負(fù)載貨物；（2）腫瘤、術(shù)后傷口和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。的相關(guān)綜述，總結(jié)微針在急性全層傷口中的應(yīng)用。
圖4 新型MNP的設(shè)計(jì)
2.2 感染傷口
本節(jié)對(duì)（1）抗生素和抗菌肽MNPs；（2）ROS生成和金屬相關(guān)MNPs。進(jìn)行了相關(guān)綜述，總結(jié)了微針在感染傷口中的應(yīng)用。
圖5 腫瘤相關(guān)、個(gè)體化和細(xì)菌響應(yīng)性MNPs
2.3 糖尿病傷口
糖尿病傷口主要發(fā)生在病情控制不佳的糖尿病患者身上，通常伴有微循環(huán)障礙和周圍神經(jīng)病變，導(dǎo)致傷口長(zhǎng)期不愈合。此外，糖尿病患者微循環(huán)障礙導(dǎo)致的缺氧與ROS過度產(chǎn)生之間的矛盾加劇傷口愈合難度。因此，只注重治療傷口本身不足以解決根本問題。糖尿病患者必須接受長(zhǎng)期、頻繁的血糖監(jiān)測(cè)和調(diào)節(jié)。與傳統(tǒng)敷料相比，MNPs在糖尿病傷口管理領(lǐng)域的意義在于它可以將傷口治療、血糖監(jiān)測(cè)和控制融為一體。目前許多研究都致力于改善血管生成、增強(qiáng)膠原沉積、提高M(jìn)2極化、限制細(xì)菌感染。從而在使用MNP時(shí)促進(jìn)糖尿病傷口的愈合。
圖6 MNP生物傳感設(shè)計(jì)
三、MNP在疤痕治療中的應(yīng)用
3.1 肥厚性疤痕
多種MNPs能夠通過抑制成纖維細(xì)胞增殖、下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-URL)、以及降低膠原mRNA或蛋白表達(dá)、減少膠原沉積、改善膠原排列，從而降低疤痕指數(shù)（SEI）、降低疤痕高度并改善疤痕外觀。
圖7 MNPs在HS中的應(yīng)用
3.2 瘢痕疙瘩
MNP治療瘢痕疙瘩和HS的模式相似。抑制瘢痕疙瘩形成的方法是在MNP中加入不同藥物，包括5-Fu、TA和疏水性喜樹堿，或通過抑制膠原合成以及成纖維細(xì)胞活性的無藥物機(jī)械相互作用。
圖8 核殼結(jié)構(gòu)MNP無疤痕傷口愈合過程示意圖
3.3 痤瘡后疤痕和痤瘡治療
痤瘡是一種常見的皮膚病，經(jīng)常導(dǎo)致萎縮性瘢痕出現(xiàn)，較少導(dǎo)致HS或瘢痕疙瘩。盡管有關(guān)MNP在痤瘡瘢痕中的應(yīng)用研究較少，但之前有文章顯示，微針已大量應(yīng)用于臨床實(shí)踐，尤其是痤瘡后瘢痕治療。這些微針可與富血小板血漿、維生素A/C、三氯乙酸和甘草酸結(jié)合使用，治療疤痕。
四、MNP治療與傷口和疤痕相關(guān)的癥狀以及并發(fā)癥
MNP在治療傷口和疤痕方面引起廣泛關(guān)注和研究。然而，傷口和疤痕的治療不僅包括加速愈合和抑制疤痕形成，還包括解決疼痛、出血和深層組織損傷等常見臨床問題。除在傷口愈合和抑制疤痕方面的直接作用外，大量研究證實(shí)，MNP還有助于減輕這些與傷口和疤痕相關(guān)的癥狀和并發(fā)癥并擴(kuò)展到其他組織。如（1）疼痛、出血和深層組織損傷（2）其他組織的傷口和纖維化。
圖9 MNPs用于疼痛、出血和深層組織損傷
五、MNPs的副作用
為更好應(yīng)用于臨床，未來研究必須關(guān)注MNP的副作用。盡管目前MNP在人體中的應(yīng)用還不多，但一些文獻(xiàn)指出其副作用主要表現(xiàn)為輕度紅斑、疼痛、觸痛和緊繃感。
圖10 MNPs用于治療腸道傷口
六、總結(jié)與展望
總之，在臨床實(shí)踐中，慢性傷口（包括感染傷口和糖尿病傷口）以及傷口瘢痕的治療仍然是一個(gè)困難的問題，目前的方法產(chǎn)生的治療效果有限。微針是一種很有前景的無痛給藥解決方案，它能確保在穿透過程中對(duì)神經(jīng)的刺激最小，從而使MNP對(duì)患者的侵入性更小，依從性更高。近年來，針對(duì)這類病變開發(fā)的各種MNP取得重大進(jìn)展。無藥和含藥MNP都已在動(dòng)物傷口模型中證明了其療效，其中含藥MNP顯示出更強(qiáng)的治療效果。這些結(jié)果可通過全面覆蓋傷口、抑制感染、減少ROS、糾正缺氧、維持血糖、止痛、止血和深層組織保護(hù)來實(shí)現(xiàn)。然而，MNPs在人體中的臨床應(yīng)用仍然有限。不含藥物的MNPs通過影響ECM微環(huán)境來干擾機(jī)械通路，從而防止疤痕增生。如果添加藥物，綜合治療能力可能會(huì)帶來更好的疤痕抑制效果。然而，由于難以構(gòu)建瘢痕疙瘩模型，有關(guān)MNP治療瘢痕疙瘩的研究仍然很少。一些研究探索了MNP在人類瘢痕疙瘩治療中的應(yīng)用。雖然與其他形式的微粒相比，MNP通常引起的出血和水腫較少，但由于紅斑和瘙癢等明顯的副作用，受試者仍傾向于口服治療而非MNP?？朔@些副作用是未來將MNP推廣到臨床使用必須解決的關(guān)鍵問題。
文章來源：https://doi.org/10.1002/smll.202306565
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
