摘 要 / Abstract
疫苗國家監(jiān)管體系（NRA）評估是世界衛(wèi)生組織（WHO）考察一個國家疫苗監(jiān)管能力的重要舉措和有效手段，通過此項(xiàng)評估意味著一個國家和地區(qū)擁有穩(wěn)定、運(yùn)行良好且完整統(tǒng)一的監(jiān)管體系，能確保其生產(chǎn)或流通的疫苗質(zhì)量可控、安全、有效。2022 年，我國迎來WHO 升級評估標(biāo)準(zhǔn)后的新一輪全面評估。此次評估工作共涉及9 個板塊，其中，監(jiān)督檢查（RI）板塊是疫苗NRA 評估中最受關(guān)注、最為關(guān)鍵的板塊之一，其與保證疫苗質(zhì)量密切相關(guān)。本文介紹了RI 板塊的基本情況，結(jié)合疫苗監(jiān)督檢查工作現(xiàn)狀對該板塊6 項(xiàng)主指標(biāo)、26 項(xiàng)亞指標(biāo)進(jìn)行分析解讀，并在此基礎(chǔ)上提出促進(jìn)我國疫苗監(jiān)督檢查工作的建議。
The assessment of the National Regulatory Authority (NRA) is an important and effective measure undertaken by the World Health Organization (WHO) to evaluate a nation's vaccine regulatory capacities. This assessment signifies that a country possesses a stable, well-functioning, and fully integrated vaccine regulatory system, ensuring the quality, safety, and effectiveness of vaccines manufactured, imported, or distributed within its borders. In July 2022, China's vaccine regulatory system underwent a new round of comprehensive assessment under the upgraded WHO evaluation standards. It involves evaluation of nine regulatory functions, among which the Regulatory Inspection (RI) function is one of the most critical and closely related to ensuring vaccine quality, thus attracted significant attention. This article introduces the basic information of the RI function, interprets and analyzes the 6 main indicators and 26 sub-indicators in combination with the current situation of vaccine inspection, and puts forward suggestions on enhancing regulatory inspection in China.
關(guān) 鍵 詞 / Key words
疫苗監(jiān)管體系；監(jiān)督檢查板塊；指標(biāo)；成熟度
vaccine regulatory system; regulatory inspection function; indicators; maturity level
我國始終高度重視疫苗產(chǎn)品的質(zhì)量安全?？茖W(xué)有效的國家監(jiān)管體系是維護(hù)人民群眾用藥安全的重要保障， 在確保疫苗安全性、有效性和質(zhì)量可控性等方面， 發(fā)揮了不可或缺的作用。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）開發(fā)了一套國際標(biāo)準(zhǔn)定期對各國和地區(qū)疫苗監(jiān)管體系（National Regulatory Authority, NRA）進(jìn)行客觀評估，識別優(yōu)勢和需要改進(jìn)之處，并對NRA 的下一步發(fā)展提供機(jī)構(gòu)發(fā)展計(jì)劃（Institutional Development Plan, IDP），以促進(jìn)完善并加強(qiáng)各國和地區(qū)疫苗監(jiān)管機(jī)構(gòu)的監(jiān)管職能，保證疫苗監(jiān)督管理的質(zhì)量。
當(dāng)前，疫苗逐步成為國家和地區(qū)間科技、經(jīng)濟(jì)及綜合實(shí)力角逐的體現(xiàn)。新冠疫情發(fā)生以來，我國積極參與國際抗疫合作，致力于為世界人民提供安全可靠的疫苗產(chǎn)品[1]。為進(jìn)一步推動我國疫苗監(jiān)管水平與國際先進(jìn)水平接軌，2022 年7 月我國接受了WHO 新一輪NRA 評估。2022年8 月，WHO 宣布我國正式通過其升級評估標(biāo)準(zhǔn)后的新一輪NRA 評估[2]，表明我國疫苗監(jiān)管能力符合WHO 的要求，能夠保障我國疫苗生產(chǎn)管理、產(chǎn)品安全性和有效性等方面符合國際標(biāo)準(zhǔn)。此次我國疫苗監(jiān)管體系通過WHO 評估，為我國疫苗行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展、走出國門、助力世界公共衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展創(chuàng)造了良好條件。
1、NRA 評估工具及評估方法概況
WHO 通過整合內(nèi)外部使用的不同領(lǐng)域的現(xiàn)有評估工具，開發(fā)了一套全球基準(zhǔn)評估工具（Global Benchmarking Tool, GBT）。GBT 是一套全球范圍內(nèi)公認(rèn)的，可科學(xué)、全面地評估一個國家和地區(qū)疫苗監(jiān)管能力和水平的評估方法[3]。早在1997 年，WHO 就設(shè)計(jì)出了一套指標(biāo)用于NRA 評估，此后不斷完善修訂，整合成為GBT，通過多次國際研討并修訂完善后，于2018 年形成現(xiàn)行的GBT 第VI 版[4]。該工具可用于WHO 評估區(qū)域監(jiān)管體系，同時也可用于監(jiān)管機(jī)構(gòu)監(jiān)管體系的自評估。
GBT 針對監(jiān)管體系各職能板塊分別設(shè)置一系列指標(biāo)和亞指標(biāo)進(jìn)行評估，并根據(jù)ISO 9004引入了成熟度水平（Maturity Level, ML）概念，將被評估的監(jiān)管體系分為4 級：ML1 級指僅存在監(jiān)管體系的某些要素；ML2 級指不斷發(fā)展的國家監(jiān)管體系，部分形成了重要的監(jiān)管功能；ML3級指穩(wěn)定、運(yùn)轉(zhuǎn)良好、完整的監(jiān)管體系；ML4 級指監(jiān)管體系運(yùn)作水平不斷提高，監(jiān)管績效不斷提高[5]。成熟度級別越高代表監(jiān)管體系越完善。為科學(xué)評估，NRA各板塊的每一個亞指標(biāo)也分為不同的成熟度，WHO 根據(jù)各亞指標(biāo)的實(shí)施情況匯總得出NRA 整體成熟度。每一個亞指標(biāo)評估結(jié)果分為未實(shí)施、正在實(shí)施、部分實(shí)施、已實(shí)施，只有評估結(jié)果為已實(shí)施，該亞指標(biāo)才能獲得設(shè)定的成熟度。
按照WHO 規(guī)定，申請疫苗預(yù)認(rèn)證（Prequalification，PQ）的企業(yè)所在國家和地區(qū)NRA 應(yīng)達(dá)到ML3 級及以上的水平[6]。根據(jù)GBT 成熟度判斷標(biāo)準(zhǔn)，NRA達(dá)到ML3 級水平， 至少要滿足ML1 級、ML2 級的亞指標(biāo)100% 已實(shí)施，ML3 級的亞指標(biāo)有90% 以上已實(shí)施，且沒有未實(shí)施的亞指標(biāo)；NRA 達(dá)到ML4 級水平，至少要滿足ML1 級、ML2 級、ML3 級的亞指標(biāo)100% 已實(shí)施，ML4 級的亞指標(biāo)有80% 以上已實(shí)施，且沒有未實(shí)施的亞指標(biāo)[7]。
2、RI 板塊基本情況
醫(yī)藥產(chǎn)品的供應(yīng)鏈企業(yè)包括醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)、分銷商、批發(fā)商和零售商等，對其開展監(jiān)督檢查是國家監(jiān)管體系一項(xiàng)重要的監(jiān)管職能。監(jiān)督檢查的目的是確保這些企業(yè)的運(yùn)營符合受批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范和指南，并符合國家相關(guān)法律法規(guī)。對于申請WHO醫(yī)療產(chǎn)品PQ 企業(yè)所在國家和地區(qū)的監(jiān)管體系，監(jiān)督檢查還應(yīng)符合WHO 的建議和其他國際公認(rèn)的指南。我國藥品檢查是藥品監(jiān)管部門對藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用等環(huán)節(jié)相關(guān)單位遵守法律法規(guī)、執(zhí)行相關(guān)質(zhì)量管理規(guī)范和藥品標(biāo)準(zhǔn)等情況進(jìn)行檢查的行為[8]，是我國藥品監(jiān)管部門對醫(yī)藥產(chǎn)品開展監(jiān)督檢查的主要形式， 包括GCP、GMP、GDP 等藥品現(xiàn)場檢查活動。
藥品監(jiān)管部門主要基于風(fēng)險管理原則開展現(xiàn)場檢查活動，通常包括：許可前或許可后檢查、批準(zhǔn)前或批準(zhǔn)后檢查、預(yù)先通知或不通知的檢查、國內(nèi)或國外檢查。根據(jù)檢查的性質(zhì)和目的，我國疫苗產(chǎn)品的現(xiàn)場檢查主要包括許可檢查、常規(guī)檢查、有因檢查和其他檢查[8]。
GBT 中監(jiān)督檢查（RI）板塊設(shè)定6 項(xiàng)主指標(biāo)，26 項(xiàng)亞指標(biāo)，其中ML1 級亞指標(biāo)3 項(xiàng)、ML2級亞指標(biāo)2 項(xiàng)、ML3 級亞指標(biāo)13 項(xiàng)、ML4 級亞指標(biāo)8 項(xiàng)， 相關(guān)指標(biāo)覆蓋了法律法規(guī)、組織管理、人力資源、監(jiān)管流程、監(jiān)管信息公開等方面，見表1。相比于我國在2011 年和2014 年通過NRA 評估的指標(biāo)，此次評估采用的GBT 第Ⅵ版，整體評估要求更嚴(yán)格，內(nèi)容更全面，評估的指標(biāo)均有大幅度增加。
本文結(jié)合我國本輪NRA 評估情況， 對GBT 中RI 板塊各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行解讀，以期幫助相關(guān)人員進(jìn)一步了解NRA 的要求和GBT 評估的具體內(nèi)容，為我國疫苗監(jiān)督檢查體系的完善與提高提供參考。
3、RI 板塊各指標(biāo)解讀及評估思考
3.1 RI01 主指標(biāo)
該主指標(biāo)的目的是確保監(jiān)督檢查活動得到全套法律條款、法規(guī)和指南的支持，這些法律條款、法規(guī)和指南提供了實(shí)施與監(jiān)督檢查有關(guān)的所有活動的必要授權(quán)。此外，國家GXP 規(guī)則還應(yīng)符合國際公認(rèn)和接受的GXP 指南，如WHO 的此類指南等。
監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)提供證據(jù)，證明已經(jīng)制定了法律、法規(guī)等強(qiáng)制性法律條款，對企業(yè)遵從GXP 的情況進(jìn)行評估，并對企業(yè)的活動進(jìn)行監(jiān)督。法律條款還應(yīng)授權(quán)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對上市許可持有人、生產(chǎn)企業(yè)、進(jìn)口商、出口商和分銷商等進(jìn)行檢查，確保其遵守國家標(biāo)準(zhǔn)和GXP 指南。
3.1.1 RI01.01 亞指標(biāo)
該亞指標(biāo)的目的是確保制定了法律、法規(guī)、協(xié)議或其他強(qiáng)制性法律條款，授權(quán)檢查機(jī)構(gòu)檢查這些機(jī)構(gòu)，如上市許可持有人、生產(chǎn)企業(yè)、進(jìn)口商、出口商和分銷商，評估其是否符合GXP，并對其活動進(jìn)行監(jiān)督。監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)有權(quán)評估整個供應(yīng)鏈?zhǔn)欠穹蠂覙?biāo)準(zhǔn)和GXP 指南。
現(xiàn)場評估時，應(yīng)按照評估員審查要求，提供授權(quán)檢查機(jī)構(gòu)對這些機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢查的已公布法律條款，如法律、行政命令或法規(guī)；在整個供應(yīng)鏈中根據(jù)GXP 進(jìn)行檢查的法律條款。
3.1.2 RI01.02 亞指標(biāo)
該亞指標(biāo)的目的是確保有關(guān)檢查的法律、法規(guī)或其他強(qiáng)制性法律條款等實(shí)際上提供了必要的授權(quán)，允許檢查員在任何合理的時間和地點(diǎn)進(jìn)入整個供應(yīng)鏈的場所。這些條款應(yīng)適用于評估符合GXP 的遵從情況并提供其他監(jiān)督活動的監(jiān)督檢查。此外，這些規(guī)定大大提高了檢查職能的效率和效力。
現(xiàn)場評估時，應(yīng)按照評估員審查要求，提供法律條款（如法律、行政命令或條例）、檢查記錄的示例等。
我國《藥品管理法》第九十九條，《疫苗管理法》第七十條、第七十一條等條款明確對監(jiān)督檢查進(jìn)行授權(quán)?；谖覈鴮?shí)際和文字描述習(xí)慣，檢查員作為檢查機(jī)構(gòu)的執(zhí)行單元，法律法規(guī)對檢查機(jī)構(gòu)的授權(quán)時默認(rèn)包括了檢查員，未將檢查機(jī)構(gòu)和檢查員明確分開授權(quán)。這些內(nèi)容，與該亞指標(biāo)的書面描述存在差異，但仍能滿足NRA 評估的基本要求。后續(xù)建議相關(guān)部門可在相關(guān)法律法規(guī)修訂工作中進(jìn)一步明確檢查機(jī)構(gòu)和檢查員的職責(zé)描述。
3.1.3 RI01.03 亞指標(biāo)
該亞指標(biāo)的目的是確保相關(guān)法律、法規(guī)或其他強(qiáng)制性法律條款等允許檢查員在GXP 檢查期間收集相關(guān)證據(jù)，包括樣品。樣品也可以用來檢查在供應(yīng)鏈中可能出現(xiàn)的摻假問題。
現(xiàn)場評估時，評估員會要求提供公布的法律條款如法律、法規(guī)等；檢查記錄的示例。也可能要求提供審查檢驗(yàn)報(bào)告以及在檢驗(yàn)活動中收集到的證據(jù)（如文件或物料）或樣品；樣品實(shí)驗(yàn)室測試結(jié)果的記錄和基于這些結(jié)果的決策。
3.1.4 RI01.04 亞指標(biāo)
該亞指標(biāo)的目的是確保國家GXP 法規(guī)、規(guī)范和指南的可用性，并且其實(shí)施對接受監(jiān)督檢查的企業(yè)具有強(qiáng)制性。
現(xiàn)場評估時，評估員會審查GXP 法規(guī)和指南，這些法規(guī)和指南應(yīng)得到更新、公布并提供給所有利益相關(guān)方。此外，評估員會核實(shí)該指南是否符合WHO 或其他國際公認(rèn)的指南，并確定指南間的差異。
準(zhǔn)備本次NRA 評估期間，工作組對WHO 疫苗相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)與我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附錄進(jìn)行了對比研究，組織部分藥品檢查機(jī)構(gòu)成立專家小組，制定標(biāo)準(zhǔn)條款對照表，逐項(xiàng)對標(biāo)。經(jīng)過全面細(xì)致的對比研究，表明我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附錄與WHO 疫苗技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)在原則與理念上基本一致，僅在部分細(xì)節(jié)上有所不同。正式評估時，WHO 相關(guān)評估員也基本認(rèn)可了上述結(jié)論。
3.1.5 RI01.05 亞指標(biāo)
該亞指標(biāo)的目的是確保法律、法規(guī)或其他強(qiáng)制性法律條款實(shí)際上授權(quán)了根據(jù)明確的標(biāo)準(zhǔn)承認(rèn)和（或）依據(jù)國外NRA 的檢查和執(zhí)法措施。
現(xiàn)場評估時，評估員對現(xiàn)有的已發(fā)布法律條款和法規(guī)進(jìn)行審查，并核實(shí)該準(zhǔn)則允許根據(jù)明確的標(biāo)準(zhǔn)承認(rèn)和（ 或） 依據(jù)國外NRA 的檢查和執(zhí)法措施。由于部分國家和地區(qū)的監(jiān)管體系既不承認(rèn)也不允許依據(jù)國外的NRA 檢查和執(zhí)法措施，此項(xiàng)亞指標(biāo)進(jìn)行評估時有一定局限性，需要結(jié)合本國和地區(qū)監(jiān)管體系的實(shí)際情況進(jìn)行說明。
本次評估期間， 我國就該亞指標(biāo)專門進(jìn)行了說明。截至目前，我國還未與其他任何國家和地區(qū)達(dá)成關(guān)于雙方監(jiān)管活動的互認(rèn)協(xié)議， 因此， 此亞指標(biāo)暫不適用我國現(xiàn)階段的疫苗國家監(jiān)管體系。為更好參與全球藥品安全監(jiān)管工作，深入?yún)⑴c國際監(jiān)管協(xié)調(diào)，全面參與藥品監(jiān)管領(lǐng)域國際合作交流，我國藥品監(jiān)管部門已加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH），并正在申請加入國際藥品認(rèn)證合作組織（Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S）[9]，與國際、其他國家和地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)保持良好合作交流，積極參與藥品監(jiān)管領(lǐng)域國際規(guī)則制定，形成與國際規(guī)范相應(yīng)的疫苗監(jiān)管相關(guān)審評審批、監(jiān)測與評價體系，確保疫苗產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控。
3.2 RI02 主指標(biāo)
該主指標(biāo)的目的是確保監(jiān)管機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)企業(yè)許可的部門實(shí)施了有效的組織和良好的治理規(guī)范，從而保證監(jiān)督檢查活動高效運(yùn)作。
3.2.1 RI02.01 亞指標(biāo)
該亞指標(biāo)的目的是確保監(jiān)督檢查活動的有效組織和良好治理，并確保由具有明確角色和責(zé)任的明確機(jī)構(gòu)接管這些活動。
現(xiàn)場評估時，評估員要確認(rèn)制定、實(shí)施或維護(hù)監(jiān)督檢查職能的組織，以及開展不同相關(guān)活動的具體組織結(jié)構(gòu)。還應(yīng)明確界定這些機(jī)構(gòu)的責(zé)任、職責(zé)和作用并記錄在案。如果涉及一個以上的機(jī)構(gòu)，評估員會檢查這些機(jī)構(gòu)之間的協(xié)調(diào)途徑和方法。
3.2.2 RI02.02 亞指標(biāo)
該亞指標(biāo)的目的是確保存在和實(shí)施了書面程序和機(jī)制，以指導(dǎo)不同機(jī)構(gòu)和部門之間的參與和溝通，這些活動將鼓勵對該職能進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕M織和良好治理。
現(xiàn)場評估時，評估員核實(shí)書面程序和機(jī)制是否得到實(shí)施，以確保與監(jiān)督檢查活動相關(guān)的不同機(jī)構(gòu)和部門之間的參與和溝通。接受評估的監(jiān)管機(jī)構(gòu)是否可以提供藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)、藥物警戒或者上市許可活動的監(jiān)管部門與公安、海關(guān)、司法、企業(yè)等的溝通證據(jù)。若機(jī)構(gòu)許可職能分散在不同層級的部門，監(jiān)管機(jī)構(gòu)須提供相關(guān)部門建立和使用信息交換系統(tǒng)、機(jī)制或平臺的相關(guān)證據(jù)，以確保中央和地方之間的適當(dāng)溝通。
3.3 RI03 主指標(biāo)
該指標(biāo)主要評估參與監(jiān)督檢查活動的人員能力， 旨在確保NRA 內(nèi)的所有部門擁有訓(xùn)練有素、經(jīng)驗(yàn)豐富且技術(shù)熟練的檢查員，且有權(quán)充分履行其監(jiān)督檢查職能。這樣能確保監(jiān)督檢查活動按照GXP 進(jìn)行。
3.3.1 RI03.01 亞指標(biāo)
該亞指標(biāo)的目的是確保執(zhí)行監(jiān)督檢查的現(xiàn)有檢查員在數(shù)量、經(jīng)驗(yàn)和具體能力方面足以執(zhí)行整個監(jiān)督檢查鏈上的所有活動。
現(xiàn)場評估時，評估員會審查執(zhí)行監(jiān)督檢查活動的檢查員數(shù)量是否充足且具有必要的技能、學(xué)歷、經(jīng)驗(yàn)和培訓(xùn)等，能夠勝任其工作。監(jiān)管部門應(yīng)對監(jiān)督檢查活動所需背景進(jìn)行指導(dǎo)并制定符合教育背景、能力、技能、經(jīng)驗(yàn)和培訓(xùn)要求的技術(shù)文件和SOP，還應(yīng)評估出有效履行監(jiān)督檢查職能所需的工作人員數(shù)量，以及監(jiān)管部門是否已實(shí)際招聘該人數(shù)。
3.3.2 RI03.02 亞指標(biāo)
該亞指標(biāo)的目的是確保檢查員的職務(wù)和責(zé)任清晰明確，職務(wù)說明與當(dāng)前的職務(wù)、職能和責(zé)任保持一致，并確保這些活動得到充分記錄。
現(xiàn)場評估時，評估員核實(shí)是否已制定適當(dāng)程序并持續(xù)更新，對參與監(jiān)督檢查活動人員的職務(wù)進(jìn)行說明。需要特別注意的是，當(dāng)檢查活動存在委托情況時，第三方檢查人員的責(zé)任應(yīng)在協(xié)議或合同中明確規(guī)定。指導(dǎo)文件需要說明參與監(jiān)督檢查活動的組織中各成員被分配的適當(dāng)職務(wù)和責(zé)任。指導(dǎo)文件中應(yīng)規(guī)定何時和如何更新信息以及信息應(yīng)保存在何處進(jìn)行查閱。
3.3.3 RI03.03 亞指標(biāo)
該亞指標(biāo)的目的是確保制定一個針對檢查員的培訓(xùn)計(jì)劃，以及確保該計(jì)劃得到執(zhí)行和每年更新。
NRA 評估要求負(fù)責(zé)實(shí)施GMP 檢查的檢查員每年至少接受10 天的培訓(xùn)， 這也是PIC/S建議的時間。檢查員必須完成上述培訓(xùn)最少天數(shù)，以保持其能力。這些都應(yīng)該有文件規(guī)定，并在評估時可以提供證明，如是否通過每年至少制定、實(shí)施和更新1 次培訓(xùn)計(jì)劃以反映檢查員當(dāng)前情況；有計(jì)劃并實(shí)施了對新檢查員的上崗培訓(xùn)以及對檢查員的持續(xù)在職培訓(xùn)；此類計(jì)劃應(yīng)提出明確的培訓(xùn)目標(biāo)，并應(yīng)包括某些特定主題和技能的培訓(xùn)，應(yīng)有記錄和培訓(xùn)評價等材料。
3.3.4 RI03.04 亞指標(biāo)
該亞指標(biāo)的目的是確保由NRA 或負(fù)責(zé)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)組織的培訓(xùn)得到充分記錄，且培訓(xùn)記錄得到充分維護(hù)和保存。檢查員的培訓(xùn)記錄被視為檢查員檔案的組成部分，是衡量和跟蹤檢查員能力、發(fā)展和勝任力的工具。
評估員會審查是否生成、維護(hù)、定期更新由NRA 執(zhí)行或組織的檢查員培訓(xùn)記錄，檢查是否存在用于驗(yàn)證學(xué)習(xí)質(zhì)量的評估或評價機(jī)制，并確認(rèn)學(xué)習(xí)目標(biāo)是否已實(shí)現(xiàn)。該亞指標(biāo)要求監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)制定記錄和檢查員培訓(xùn)需求等，建立一個可以有效衡量或評估培訓(xùn)效果的體系。
3.4 RI04 主指標(biāo)
該主指標(biāo)的目的是確保NRA或檢查機(jī)構(gòu)的監(jiān)督檢查活動通過標(biāo)準(zhǔn)的程序和工作指令來實(shí)施，以確?；顒拥囊恢滦?、有效性、高效性、公正性和相稱性。RI04指標(biāo)與監(jiān)督檢查活動的實(shí)施直接相關(guān)，而且所有的亞指標(biāo)均為ML3 級，該指標(biāo)在NRA 評估時要重點(diǎn)關(guān)注。評估員會著重審查很多資料，且關(guān)注檢查活動的細(xì)節(jié)，要求監(jiān)管機(jī)構(gòu)組織相關(guān)部門提前做好準(zhǔn)備，用真實(shí)可信的資料進(jìn)行有說服力的證明。評估時，監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)已經(jīng)建立一個系統(tǒng)，能夠定期審查市場上已上市產(chǎn)品的質(zhì)量， 包括對主要企業(yè)之外的其他參與者進(jìn)行延伸檢查、共享相關(guān)數(shù)據(jù)以及采取適當(dāng)措施的流程。
3.4.1 RI04.01 亞指標(biāo)
該亞指標(biāo)的目的是確保所有的檢查前、檢查中和檢查后的活動都有詳細(xì)的記錄，并遵循書面程序。這些活動包括檢查的計(jì)劃、準(zhǔn)備（如檢查公告和檢查員的指派）、實(shí)施（如首次會和證據(jù)收集）和報(bào)告（如調(diào)查結(jié)果分類、末次會、結(jié)論和建議）。這些程序使得生產(chǎn)和流通業(yè)務(wù)的監(jiān)督檢查能夠按照官方指南和國家法律以及正式的檢查計(jì)劃進(jìn)行。
此亞指標(biāo)的評估內(nèi)容較為細(xì)致。評估員會核實(shí)準(zhǔn)備、實(shí)施、報(bào)告和監(jiān)控整個供應(yīng)鏈中GXP檢查活動的程序是否有效，包括確認(rèn)是否存在書面程序和資源，以便能夠根據(jù)官方指南和國家法律以及正式的檢查計(jì)劃進(jìn)行GXP檢查。作為檢查流程和程序的一部分，評估員還會核實(shí)檢查報(bào)告是否根據(jù)已有的國家要求或其他要求撰寫，如是否按照批準(zhǔn)的格式撰寫，并且相關(guān)檢查員均簽名和注明日期。
因此，監(jiān)管部門應(yīng)該對檢查程序、檢查報(bào)告格式等加強(qiáng)統(tǒng)一管理。檢查報(bào)告要制定標(biāo)準(zhǔn)格式并遵循，其最理想的狀態(tài)是既適用于本國和地區(qū)監(jiān)管的實(shí)際，又可以符合WHO 的相關(guān)指南或其他國際公認(rèn)的指南要求。
3.4.2 RI04.02 亞指標(biāo)
該亞指標(biāo)的目的是確保檢查后跟進(jìn)、制定監(jiān)管決策（包括認(rèn)證）和啟動執(zhí)法措施的相關(guān)程序的可用性和實(shí)施。
現(xiàn)場評估時，評估員要核實(shí)檢查后跟進(jìn)、制定監(jiān)管決策以及啟動執(zhí)法措施等相關(guān)程序的可用性和實(shí)施情況。例如關(guān)于如何跟進(jìn)已發(fā)現(xiàn)的缺陷，制定書面指南。評估員一般要求提供檢查報(bào)告的示例，特別關(guān)注檢查的結(jié)果、缺陷、建議、總結(jié)和結(jié)論，核實(shí)并評估是否采取了相關(guān)監(jiān)管措施來要求企業(yè)強(qiáng)制遵守GXP。評估員還會審查被檢查單位由于審計(jì)（或其他不合格報(bào)告）而采取的任何糾正或預(yù)防措施是否得到實(shí)施且記錄，以及是否驗(yàn)證了這些措施的有效性。
3.4.3 RI04.03 亞指標(biāo)
該亞指標(biāo)的目的是確保檢查頻率和范圍的計(jì)劃基于質(zhì)量風(fēng)險管理（quality riskmanagement，QRM），以提高檢查方案的有效性和效率。QRM是一種基于現(xiàn)場評級概念的方法，根據(jù)現(xiàn)場評估對患者、消費(fèi)者、藥物使用者等構(gòu)成的風(fēng)險進(jìn)行評級。當(dāng)計(jì)劃GXP 檢查的頻率和范圍時，檢查員應(yīng)該優(yōu)先考慮要檢查的現(xiàn)場。
評估員評估QRM 在整個檢查計(jì)劃的過程中的存在和實(shí)施情況。QRM 的范圍包括：檢查機(jī)構(gòu)對GXP 常規(guī)檢查的規(guī)劃、對研究性醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的檢查、后續(xù)跟進(jìn)措施等。檢查機(jī)構(gòu)應(yīng)結(jié)合其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)（例如藥物警戒數(shù)據(jù)、質(zhì)量控制數(shù)據(jù)或市場監(jiān)管數(shù)據(jù)）制定基于QRM 的有意義的檢查計(jì)劃。
目前，我國依據(jù)產(chǎn)品自身使用過程中的風(fēng)險、生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理中的潛在風(fēng)險等，制定了注冊核查、監(jiān)督檢查等計(jì)劃。收到新的現(xiàn)場或產(chǎn)品相關(guān)的信息后還會為該現(xiàn)場檢查劃分風(fēng)險等級。此外，建議我國檢查機(jī)構(gòu)應(yīng)基于QRM 原則，進(jìn)一步加強(qiáng)現(xiàn)場檢查的準(zhǔn)備工作，如收集藥物警戒數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)以及企業(yè)此前接受檢查的情況等，這些數(shù)據(jù)都是實(shí)施風(fēng)險計(jì)劃的基礎(chǔ)。
3.4.4 RI04.04 亞指標(biāo)
該亞指標(biāo)的目的是確保為監(jiān)督檢查提供最佳人力資源并使其參與其中。檢查組成員的合理組成有助于高效地執(zhí)行現(xiàn)場檢查工作。
現(xiàn)場評估時，評估員會核實(shí)規(guī)定檢查組組成的制度和實(shí)施情況。檢查組的組成應(yīng)基于所進(jìn)行檢查類型需要的技能和經(jīng)驗(yàn)。應(yīng)指定1 名檢查組長。檢查組長有責(zé)任與檢查組的其他成員積極協(xié)作，協(xié)調(diào)整個檢查過程（即從計(jì)劃到糾正措施的評估）。有時，后續(xù)檢查還可能觸發(fā)新的檢查過程。第三方人員或?qū)＜铱勺鳛闄z查組的一部分，以技術(shù)能力提供協(xié)助或咨詢。WHO 一般要求檢查組通常應(yīng)該由1 名GMP 檢查組長負(fù)責(zé)領(lǐng)導(dǎo)。
WHO 的現(xiàn)場檢查工作可以允許第三方人員參加，第三方人員應(yīng)受質(zhì)量體系要求的約束，雙方應(yīng)簽訂書面合同協(xié)議。與檢查活動簽約的組織、專家或其他人員應(yīng)免受任何可能影響其行為自由的活動制約。其應(yīng)該遵循明確的道德規(guī)則，避免利益沖突。WHO 對于邀請外部專家加入檢查組也有嚴(yán)格規(guī)定，要求必須根據(jù)QRM 指派必要的專家，以確保檢查過程的一致性、有效性、公正性。綜上，筆者認(rèn)為我國檢查機(jī)構(gòu)可以參考NRA 評估的要求，逐漸規(guī)范第三方人員參加現(xiàn)場檢查工作的制度。
3.4.5 RI04.05 亞指標(biāo)
該亞指標(biāo)的目的是確保檢查報(bào)告也要考慮QRM，而不僅限于檢查計(jì)劃、檢查準(zhǔn)備和檢查執(zhí)行。在報(bào)告過程中使用QRM 將大大提高檢查過程的效率和有效性，包括對檢查結(jié)果和缺陷項(xiàng)的分類。
評估員一般會核實(shí)檢查機(jī)構(gòu)質(zhì)量體系的存在和實(shí)施情況，核實(shí)該體系是否涵蓋各檢查過程。評估員還會核實(shí)是否根據(jù)QRM對檢查結(jié)果和缺陷項(xiàng)進(jìn)行了分類，并遵循WHO 或其他國際公認(rèn)指南的系統(tǒng)流程（如根據(jù)缺陷項(xiàng)對患者和接收者的實(shí)際或潛在影響分類，應(yīng)將缺陷項(xiàng)分為重大、主要或其他缺陷）。
3.4.6 RI04.06 亞指標(biāo)
該亞指標(biāo)的目的是確保監(jiān)管要求可以公平適用于所有檢查，包括國內(nèi)、國外、公共或私人檢查等。
評估員會檢查對國內(nèi)、國外、公共或私人等所有組織的現(xiàn)場檢查是否采用相同的標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)包括監(jiān)管要求以及實(shí)際檢查和執(zhí)法的措施。在評估該亞指標(biāo)時，評估員應(yīng)對不同類型設(shè)施的檢查過程進(jìn)行系統(tǒng)的審查和比較。
3.5 RI05 主指標(biāo)
該主指標(biāo)的目的是確保存在和實(shí)施了一個系統(tǒng)或機(jī)制，用于監(jiān)控績效和輸出，并利用這一信息評估監(jiān)管檢查職能的有效性和效率。
3.5.1 RI05.01 亞指標(biāo)
該亞指標(biāo)的目的是通過建立和維護(hù)包含所有受檢企業(yè)以及與每個企業(yè)相關(guān)的監(jiān)管決定（如認(rèn)證和執(zhí)法措施）的數(shù)據(jù)庫，確保監(jiān)督檢查活動的一致性和可追溯性。
現(xiàn)場評估中，評估員核實(shí)是否存在已包含整個供應(yīng)鏈中所有接受檢查的企業(yè)和場所的數(shù)據(jù)庫并且可以及時更新（臨床試驗(yàn)檢查也應(yīng)包括在內(nèi)）。數(shù)據(jù)庫應(yīng)是全面的，包含受檢企業(yè)的基本信息，以及以往檢查的信息，包括基本信息、結(jié)論和相關(guān)監(jiān)管決定（如認(rèn)證或執(zhí)法措施）。此外，評估員還應(yīng)核實(shí)是否按照既定程序和機(jī)制定期更新數(shù)據(jù)庫。
3.5.2 RI05.02 亞指標(biāo)
該亞指標(biāo)的目的是確保建立一個機(jī)制或流程，用于確定檢查報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)格式，并建立一個安全并且只有經(jīng)授權(quán)的有資質(zhì)的人員才能訪問的檔案系統(tǒng)，且該系統(tǒng)應(yīng)可以簡單、安全和高效地檢索報(bào)告。
評估員核實(shí)檢查報(bào)告是否存檔完好且易于檢索，審查如何管理檢查過程中收集的所有信息，以及如何登記和存檔檢查報(bào)告。
3.5.3 RI05.03 亞指標(biāo)
該亞指標(biāo)的目的是確保存在除檢查和撰寫報(bào)告的指定檢查員以外的專家組系統(tǒng)地審查每份檢查報(bào)告，這可以加強(qiáng)客觀性和公平性，并減少偏見。
評估員會要求提供參與檢查并撰寫報(bào)告的檢查員以外的專家組審查每份檢查報(bào)告的流程。審查專家或委員會必須遵循透明度和溝通指標(biāo)中的必要保密和利益聲明措施。審查過程在技術(shù)上應(yīng)該是高效、全面和深入的。
3.5.4 RI05.04 亞指標(biāo)
該亞指標(biāo)的目的是確保建立一個系統(tǒng)，通過系統(tǒng)地審查、分析、評估和解釋檢查報(bào)告，以檢查和確認(rèn)監(jiān)督檢查計(jì)劃的有效性。
評估員審查檢查報(bào)告和數(shù)據(jù)，包括檢查發(fā)現(xiàn)和結(jié)果，是否都經(jīng)過了系統(tǒng)的審查、分析、評估和解釋，以確定差距、優(yōu)勢和趨勢。這種系統(tǒng)的審查和分析的結(jié)果代表了一系列檢查指標(biāo)，可以成為監(jiān)管機(jī)構(gòu)制定或更新的相關(guān)指南，建立和修改檢查計(jì)劃和資源，以及為重新構(gòu)建檢查流程的格式提供重要的基礎(chǔ)。
本次NRA 評估中，評估員認(rèn)為我國對于檢查數(shù)據(jù)的系統(tǒng)評估和解釋還需要改進(jìn)， 包括健全的根本原因分析、差距分析、趨勢識別和實(shí)施有效的預(yù)防措施。
3.5.5 RI05.05 亞指標(biāo)
該亞指標(biāo)的目的是確保監(jiān)管機(jī)構(gòu)在整個監(jiān)管檢查鏈上建立績效指標(biāo)的體系、機(jī)制或程序。此外，該亞指標(biāo)確保關(guān)鍵績效指標(biāo)（key performance indicator，KPI）有助于監(jiān)管績效的監(jiān)測，有助于衡量監(jiān)督檢查監(jiān)管活動的有效性，以及有助于進(jìn)行任何必要的調(diào)整或優(yōu)化。
評估員會核實(shí)監(jiān)管檢查職能下不同活動績效指標(biāo)的存在和實(shí)施情況。具體而言，該體系應(yīng)規(guī)定整個監(jiān)督檢查活動鏈中的KPI，所有指標(biāo)均應(yīng)得到充分論證。為保持清晰和一致，既定KPI 應(yīng)有監(jiān)測和維護(hù)KPI 的指南。
此外應(yīng)注意，監(jiān)管機(jī)構(gòu)的測量指標(biāo)是否做到經(jīng)過分析可以識別出趨勢或異常，并且對已識別的異常進(jìn)行研判；必要時還需要引入過程控制方法以避免異常情況重復(fù)發(fā)生。監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)該具備的情況分析及處置的能力，是評估員比較重視的一項(xiàng)審查內(nèi)容。
3.6 RI06 主指標(biāo)
該主指標(biāo)的目的是確保建立適當(dāng)?shù)臋C(jī)制，促進(jìn)NRA 內(nèi)外的溝通，促進(jìn)透明度和與公眾的聯(lián)系，并建立目標(biāo)和措施，反映NRA對其授權(quán)負(fù)責(zé)。RI06 的各項(xiàng)指標(biāo)均為ML4 級，這些措施有助于與監(jiān)督檢查活動相關(guān)的所有利益相關(guān)方的相互理解和參與，提高公眾對監(jiān)管體系的信心，還能夠全面提升疫苗國家監(jiān)管體系能力和水平。
3.6.1 RI06.01 亞指標(biāo)
該亞指標(biāo)的目的是通過提高透明度，以確保建立許可機(jī)構(gòu)的信任和問責(zé)制，特別是一種確保公開檢查員名單和身份的機(jī)制。
評估員應(yīng)核實(shí)是否存在、頒布和使用了適當(dāng)?shù)臋C(jī)制以及內(nèi)部程序，以確保可獲取與檢查員名單和身份相關(guān)的信息。評估員還要核實(shí)是否將每次檢查的檢查組成員身份提供給正在接受檢查的企業(yè)。有關(guān)檢查員的信息是否可以借助公眾交流平臺（如網(wǎng)站、公告等）查詢到。對于特定檢查，可通過信函、檢查通知或相似途徑獲得。
3.6.2 RI06.02 亞指標(biāo)
該亞指標(biāo)的目的是通過向公眾提供與監(jiān)督檢查相關(guān)的信息來提高透明度，從而確保建立公眾對監(jiān)督檢查的信心和問責(zé)制。
現(xiàn)場評估中，評估員會確認(rèn)是否具有一個完善的系統(tǒng)，以確保公眾能夠獲取與檢查相關(guān)的信息。該信息包括已執(zhí)行檢查的列表，以及每次檢查的結(jié)論、監(jiān)管決定、監(jiān)管措施和執(zhí)法措施（如召回、停產(chǎn)、吊銷或撤銷許可證、處罰或起訴）等。此外，監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)確保影響公眾健康的緊急監(jiān)管決定（如與醫(yī)療產(chǎn)品質(zhì)量、安全性或有效性相關(guān)的決定）和執(zhí)法措施能夠立即傳達(dá)給公眾，以確保高水平的公眾健康保護(hù)。
3.6.3 RI06.03 亞指標(biāo)
該亞指標(biāo)的目的是通過建立系統(tǒng)或機(jī)制向公眾通報(bào)檢查指標(biāo)， 以提高透明度。通過建立問責(zé)制， 確保公眾對監(jiān)督檢查的信心。
評估員會審查是否具有一個完善的、定期更新的系統(tǒng)或機(jī)制用于向公眾傳達(dá)與檢查指標(biāo)或績效相關(guān)的信息。該系統(tǒng)應(yīng)該有指標(biāo)可作為檢查模型的輸入，也可用于預(yù)測可能的藥品短缺，以及能夠確定生產(chǎn)企業(yè)的檢查時間表或優(yōu)化的檢查流程。
3.6.4 RI06.04 亞指標(biāo)
該亞指標(biāo)的目的是通過公開關(guān)于所執(zhí)行檢查的信息和這些檢查的報(bào)告來提高透明度。
現(xiàn)場評估時，評估員會檢查NRA 所執(zhí)行的監(jiān)督檢查以及這些檢查的報(bào)告是否可供公眾查閱。公布檢查報(bào)告或摘要將有助于公眾在監(jiān)督檢查領(lǐng)域的監(jiān)管信任和認(rèn)可。
3.7 RI 板塊評估工作的思考
NRA 評估提倡系統(tǒng)、全面地分析并設(shè)計(jì)相應(yīng)的監(jiān)管工作流程，并基于工作流程編制制度、調(diào)配資源、設(shè)定考核指標(biāo)等[10]。疫苗國家監(jiān)管體系的構(gòu)建，首要任務(wù)就是梳理監(jiān)管工作的數(shù)量，各監(jiān)管部門可結(jié)合法律法規(guī)和相關(guān)要求梳理涉及本單位的相關(guān)監(jiān)管工作并形成事權(quán)清單[11]，隨后再基于“過程方法”進(jìn)行逐項(xiàng)分析。其中，RI 板塊的評估事項(xiàng)與監(jiān)督檢查活動直接相關(guān)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要投入足夠力量，組織相關(guān)部門提前準(zhǔn)備，用真實(shí)可靠的數(shù)據(jù)證明自身監(jiān)管能力。
本次NRA 評估，WHO 評估專家在RI 板塊比較關(guān)注的是監(jiān)督檢查程序、檢查信息公開等，提出GMP 監(jiān)管措施應(yīng)考慮在我國上市許可、生產(chǎn)許可中的運(yùn)用情況，并給出了相應(yīng)的IDP。目前，我國的監(jiān)督檢查程序、檢查信息公開等與我國監(jiān)管實(shí)際、社會文化情況緊密相關(guān)，對NRA 評估的相應(yīng)亞指標(biāo)的理解，與WHO評估專家存在一定差異。因此，在評估過程中，與評估專家的積極溝通、充分解釋是非常必要的，不僅能夠保證最終評估順利通過，還能使IDP 順利完成整改，達(dá)到WHO 要求的同時切實(shí)提高我國疫苗監(jiān)管的國際化水平。針對疫苗監(jiān)管檢查信息公開等重點(diǎn)、難點(diǎn)問題，還需與WHO 進(jìn)行溝通，以說明我國現(xiàn)行做法的可行性、有效性。涉及信息公開的亞指標(biāo)均為ML4 級，后續(xù)我國也需要根據(jù)實(shí)際，對檢查信息公開等機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步完善，以期能達(dá)到ML4 級。
4、結(jié) 語
本次NRA 評估是WHO 使用全新的工具對我國疫苗監(jiān)管體系進(jìn)行的一次全面評估。我國疫苗監(jiān)管體系以ML3 級通過了這次評估，表明我國監(jiān)管體系持續(xù)穩(wěn)定、職能完整、運(yùn)行高效，符合WHO 的國家監(jiān)管體系要求。監(jiān)督檢查方面，我國監(jiān)管機(jī)構(gòu)的組成、檢查員的組成及管理、現(xiàn)場檢查的實(shí)施等，能夠滿足我國疫苗產(chǎn)品現(xiàn)場檢查的全覆蓋，可以確保疫苗產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控。同時，在這次評估中可以看出，WHO 對于信息公開的要求較為細(xì)致，重點(diǎn)包括監(jiān)管信息公開程度、公眾查詢便利性、獲取信息及時性等。
下一步，我國疫苗監(jiān)管體系應(yīng)系統(tǒng)梳理、全面總結(jié)本次NRA評估的工作經(jīng)驗(yàn)，在對標(biāo)GBT各板塊指標(biāo)對于疫苗監(jiān)管體系評估要求的基礎(chǔ)上，立足我國國情，不斷健全完善監(jiān)督檢查信息公開等監(jiān)管制度，全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管體系和監(jiān)管能力建設(shè)。
引用本文
黃興,黃健,操桂蘭,周帥,侯振華,葉家輝*.WHO疫苗國家監(jiān)管體系評估監(jiān)督檢查板塊指標(biāo)解讀[J].中國食品藥品監(jiān)管,2023(11):18-27.
京公網(wǎng)安備11010802046783號
