對于制劑是否一定會設(shè)置中間體，不一定。依據(jù)項目的實際情況，平時研究中收集相關(guān)數(shù)據(jù)用于支持實際項目不制定中控/中間體研究的依據(jù)。對于高風險產(chǎn)品，比如注射劑，尤其中間產(chǎn)品的研發(fā)數(shù)據(jù)證明其穩(wěn)定性不好，只能當然使用，這個時候的中間產(chǎn)品是否一定要設(shè)定中間體控制，以及進行下一步之前看到數(shù)據(jù)。
答案比較明確，高風險、不穩(wěn)定的中間產(chǎn)品，通常是會要求進行數(shù)據(jù)支持進入一步。當然如果有足夠好的數(shù)據(jù)，對于成品來講不會產(chǎn)生風險和影響，可以與CDE溝通交流。
IND相關(guān)問題
問題1: 放寬制劑中某個雜質(zhì)的限度，被要求提供藥理毒理相關(guān)研究資料，請問這個藥理毒理相關(guān)研究具體是指哪些試驗呀？有哪些指導(dǎo)原則可以參考？
答：理毒理相關(guān)研究資料包括不同種屬的重復(fù)給藥毒性試驗，NOAEL劑量，毒代參數(shù)AUC、Cmax，以及毒理試驗樣品批號和雜質(zhì)檢出結(jié)果。
問題2: 一個產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝是來自于以前一個客戶提供的，我們沒做任何優(yōu)化改進，計劃直接用于申報，請問DMF中3.2.S.2.6部分咋寫？
答：這部分工作內(nèi)容是需要再與你們的CDMO公司協(xié)商好的，照理說應(yīng)該是他們提供的，若是某些原因他們提供不了，那么你們可能需要根據(jù)平常對方發(fā)給你們的周報及會議內(nèi)容，你們重新進行補充研究了，要不然可能研制現(xiàn)場審核的時候過不去。
問題3: 有個注射劑品種，長期穩(wěn)定性試驗發(fā)現(xiàn)非常穩(wěn)定，那么其效期最多可以做到多久？
答：一般不超過五年。
問題4:液相色譜分離度谷點可見（Valley points are visible），這個是個什么標準??？
答：是指無法計算分離度（R）,要計算峰谷比?？股仡愑行┓植婚_就需要用峰谷比來評價。峰谷比最早來源于歐洲藥典，美國藥典和中國藥典也加入了這個定義。
問題5:申報3類的驗證性臨床有提交過一個批次1個月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的嗎？
答：這個所謂的1個批次的規(guī)模以及是否有其它代表性批次一起評估可能需要考慮。
問題6:IND制劑中美雙報的，緩沖鹽之類的輔料一定要符合 USP + CP嗎？ 有些輔料只符合 CP或者 USP ，CDE和 FDA接受程度如何？
答：IND階段 FDA一般不查細節(jié)。中國需要輔料的授權(quán)書。如果沒有，會需要遞交一些合同發(fā)票之類的文件。中國申報最好選擇A狀態(tài)的輔料，如果是I狀態(tài)，NDA之前需要轉(zhuǎn)為A，否則需要關(guān)聯(lián)審評。
問題7:一個原料藥包裝問題，具有引濕性的原料藥用聚乙烯瓶包裝是否必需覆膜熱封？
答：可以夾層中加適量干燥劑，或者加鋁箔袋熱封。
問題8:注射劑，包裝系統(tǒng)從西林瓶到預(yù)充針，處方都不變，就是包裝系統(tǒng)變化，3期還是西林瓶，來不及用預(yù)充針上3期了，請問CMC的研究是否足夠，還是要加人體PK實驗嗎？
答：如果想申報順利，建議批準上市后走補充申請，更流暢一點。
問題9:請問IND階段的重大變更，需要單獨報補充申請嗎？
答：小分子藥物，最好報；但不報的也見過。III期的重大變更要謹慎，生物制品得按照上市后的要求做可比性研究。
問題10:一個改變堿基的藥物，已經(jīng)按照2.1申報上市。那后續(xù)在這個堿基藥物的基礎(chǔ)上，再改變劑型；但是改變后的劑型為不帶堿基藥物已有的劑型。這個算改良嗎？
答：1）算。2）是否按照2.1，取決于你以誰為目標進行改良。你以不帶堿基的吸入制劑為參比改良為帶堿基，則2.1。你以口服為參比改良為吸入，則2.2。3）你選定了參比，然后就是臨床優(yōu)勢的闡述了。這個好好做一下文章。
問題11: 對價值非常昂貴的物料，注射液中使用量僅為幾微克，工藝為無菌過濾法，該物料需要做微生物的檢測嗎，取樣10g，幾萬就沒了，還是能減少取樣量？CDE有相關(guān)的一些指導(dǎo)意見沒？
答：不能因為預(yù)料貴或者批量小就不去研究，理由是站不住腳的。企業(yè)做細菌內(nèi)毒素，微生物限度看廠家報告。這個肯定是要做微生物檢測的，還要做方法驗證，我們有個項目也是5mL規(guī)格，原料藥也很貴，一樣要做，這個是必須要做的
問題12：新藥注射劑，毒理樣品需要按照臨床用注射樣品除微生物嗎？
答：換個思路，萬一感染了，還就供試品組有，你這都沒法說不是藥物的原因。
問題13:一個藥品說明書要求儲藏溫度15~30，臨床儲存的時候短時間到了14.6，大家覺得要報告超溫嗎？
答：確認一下當時儀器設(shè)備驗證時上下是否有一個波動范圍。如果是0.5度的情況，應(yīng)怎么匯報。如果屬于超溫，說明并做評估，說明對質(zhì)量沒有影響，同時做好相關(guān)的記錄備查。
問題14:現(xiàn)有這么一個疑問，即“滅菌前藥液物理穩(wěn)定性約8h，類似這種藥液穩(wěn)定性差的注射品種是否可以不做中間產(chǎn)品控制？或者有中間產(chǎn)品控制，但不等結(jié)果再進行下一步？”上述的方案是否合理？
答：中間控制是否等結(jié)果取決于對處方、工藝的風險評估相應(yīng)措施的控制和歷史數(shù)據(jù)的積累，直接跳過要接受整批報廢的風險。
臨床批，我覺得可以，大不了這批不要了。PPQ批次時可以繼續(xù)按照臨床批的做法執(zhí)行，把方案寫清楚，臨床批的執(zhí)行結(jié)果可以作為PPQ批次的rationale，以后商業(yè)化批可以不做這個中控，只要PPQ三批結(jié)果都合格，這些都要在方案中寫清楚。商業(yè)化之前，建議PNDA溝通交流這個問題
問題15:FDA申報包材檢驗應(yīng)參考什么標準檢驗？
答：美國藥典附錄661，671。
問題16:公司有一個在研的品種目前處于臨床試驗期間，最近公司從商業(yè)上上的變動，公司A將我們研發(fā)部門劃分出來單獨成立一個公司B，原來的公司依然存在，但目前進行臨床試驗的項目還是要新成立的公司繼續(xù)進行下去，最后這個項目的上市及上市批件也是由B持有。 我們的想法是，目前的臨床試驗依然想以A公司的名義做完，等到申請上市的時候以B公司的名義申請上市，然后提交A、B公司變更的證明性文件，不知道這樣是否可行？ 另外，關(guān)于變更的證明性文件除了AB公司的相關(guān)協(xié)議，是否還需要其他證明性文件？
答：臨床期間可以變更申辦者，現(xiàn)在就變?yōu)锽，將來由B去申報NDA。
NDA相關(guān)問題
問題17: 新藥申請NDA，指導(dǎo)原則上面說要12個月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)申報，不知6個月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)CDE可以受理嗎？
答：看項目具體情況而定。如果有突破性療法，可能行。如果只是一般項目，還是12個月比較靠譜。
問題18: 如果需要省所做校正因子驗證，也是90個工作日出報告書嗎？
答：有可能，根據(jù)注冊檢驗指南，方法符合60WD，加上標準復(fù)核，90WD。
問題19:對于2期單臂關(guān)鍵研究注冊上市的NDA，單臂關(guān)鍵研究是否是核查的重點，對于關(guān)鍵研究與早期研究在同一個方案下的情況是否會擴大核查范圍？
答：單臂研究數(shù)據(jù)肯定是重點。核查是否擴大范圍，取決于該研究影響臨床有效性數(shù)據(jù)的判斷。
問題20:有個新藥NDA申報遞交了，請問在注冊現(xiàn)場核查的時候會要求動態(tài)原料藥嗎？這種要提前準備物料嗎？
答：近3年內(nèi)報的4個NDA品種，都是動態(tài)核查的。如果涉及到起始物料前延，發(fā)補時還會啟動二次核查。核查前CFDI會跟申請人溝通，不會告知是動態(tài)還是靜態(tài)，但可以跟CFDI溝通，主要看那幾個步驟，側(cè)面問下，就知道是動態(tài)了。創(chuàng)新藥應(yīng)該都是動態(tài)的，因為生產(chǎn)批次少還是有風險的。CFDI現(xiàn)在要求可以是靜態(tài)檢查，并不需要動態(tài)，GMP符合性檢查才需要動態(tài)。
問題21:注冊批量的規(guī)定里對注射劑的批量要求為30L或50L，這是對配液量的要求還是灌裝量的要求？
答：我理解是配液量。
問題22:請問上市后變更原因的補充申請是只能申報一個重大變更事項嗎？
答：不是的，可以多個變更合并在一起。
問題23:如果化藥膠囊是牛源，那么上市的時候，僅提供TSE/BSE聲明可以嗎？
答：動物源的物料研究很麻煩，僅僅TSE/BSE聲明肯定不行，病毒滅活，降壓物質(zhì)等都要做。
問題24:在原料藥上市申請階段（已遞交發(fā)補）中變更申請人名稱以什么方式申請？是否影響審評時限？
答：涉及技術(shù)要求的等待上市后變更。不涉及技術(shù)要求的公文。
問題25:記得有個文件里是說過制劑工藝驗證用API的樣品需要至少2批的一個指導(dǎo)原則。請問各位有記得是哪個文件嗎？
答：《境外已上市境內(nèi)未上市化學藥品藥學研究與評價技術(shù)要求（試行）》（2021年第21號）。2015.02.25-《化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、Q1A(R2)：新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗，這2個文里也都提到過。
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