泡沫氣霧劑（foam aerosol）是指將預(yù)發(fā)泡處方（pre-foam formulation, PFF）與適宜的拋射劑共同封裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈泡沫狀噴出的一類藥物制劑。泡沫的密度較低，吸附性強(qiáng)，較其它傳統(tǒng)外用制劑（如軟膏劑、乳膏劑等）更容易涂布，患者使用的順應(yīng)性良好。此外，某些藥用泡沫氣霧劑還可以憑借其產(chǎn)生的過飽和環(huán)境促進(jìn)藥物的經(jīng)皮滲透，從而提高藥物的生物利用度。
水醇型泡沫氣霧劑（hydroethanolic foam aerosol）是指預(yù)發(fā)泡處方中含有較多乙醇和水的一類泡沫氣霧劑。目前來說，水醇型泡沫氣霧劑是一種較為冷門的藥物劑型，相關(guān)的資料當(dāng)前鮮有文獻(xiàn)報道。美國20世紀(jì)50-70年代是泡沫氣霧劑研究的黃金時期，這之間中當(dāng)然也包括水醇型泡沫氣霧劑。在這一時期人們對泡沫氣霧劑進(jìn)行了深入的研究，產(chǎn)生的科研成果頗為豐碩，涌現(xiàn)了大量的泡沫氣霧劑產(chǎn)品。在1960年美國大西洋城舉辦的國家包裝博覽會（National Packaging Exposition）上，美國聯(lián)合公司的通用化學(xué)部（General Chemical Division of Allied Chemical Corp.）首次向人們展示了一種新型的泡沫氣霧劑處方——“快速破裂型泡沫”（quick-breaking foam），這就是早期的水醇型泡沫氣霧劑。
目前共有6款藥用的水醇型泡沫氣霧劑被美國FDA批準(zhǔn)上市（見下表），活性成分覆蓋糖皮質(zhì)激素類藥物（戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索、鹵倍他索丙酸酯）、抗生素類藥物（磷酸克林霉素）、生發(fā)藥（米諾地爾）以及抗真菌藥（酮康唑）。
從表中不難看出，除Lexette®以外的其它水醇型泡沫氣霧劑產(chǎn)品的處方組成極為相似，這是因為它們都采用了Connetics（后被Stiefel Laboratories收購）的“VersaFoam-HF”專利技術(shù)（HF為Hydroethanolic Formulation的縮寫）。國內(nèi)最近已有浙江萬晟和天津辰光的米諾地爾泡沫氣霧劑（仿制）先后獲CDE受理，該產(chǎn)品有望成為第一款國內(nèi)上市的水醇型泡沫氣霧劑。
二、水醇型泡沫氣霧劑的特點(diǎn)
水醇型泡沫氣霧劑產(chǎn)生的泡沫接觸皮膚后，在皮膚溫度下往往會發(fā)生快速破裂，泡沫持續(xù)時間短，故被稱為“快速破裂型泡沫”（quick-breaking foam）或“不耐熱泡沫”（thermo-labile foam）。該類產(chǎn)品的藥品說明書中往往會明確說明不要直接將泡沫施放到手上再涂抹于患處，否則可能在接觸到患處前泡沫就已經(jīng)在手的溫度下液化，使用方法是可將手用冷水潤濕再接觸泡沫或者將泡沫施放到蓋子上后涂于患處（注：Lexette®產(chǎn)生的泡沫相對較為穩(wěn)定，可以施放到手上）。
在水醇型泡沫氣霧劑中，乙醇既可以作為藥物的溶劑，同時也起到滲透促進(jìn)劑的作用，能夠可逆地改變角質(zhì)層的屏障特性，并通過細(xì)胞內(nèi)途徑（intracellular route）驅(qū)動藥物穿過角質(zhì)細(xì)胞到達(dá)活性表皮。例如，一項體外透皮實驗表明，丙酸氯倍他索泡沫氣霧劑的藥物經(jīng)皮滲透量為5.3%，而相同實驗條件下其溶液劑、乳膏劑、洗劑的藥物經(jīng)皮滲透量僅分別為2.8%、2.1%、1.3%。乙醇從皮膚上蒸發(fā)較為快速，可以帶走一部分熱量，因此水醇型泡沫氣霧劑的膚感清爽，不會產(chǎn)生使用其它一些傳統(tǒng)外用制劑后皮膚的黏膩感。由于水醇型泡沫氣霧劑中已有大量的乙醇，因此處方中無需添加防腐劑。但水醇型泡沫氣霧劑一個顯而易見的缺點(diǎn)是處方中乙醇含量高，可致使患者皮膚干燥，產(chǎn)生瘙癢感，刺痛感或灼燒感，不適用于治療濕疹。
三、水醇型泡沫氣霧劑的處方設(shè)計
3.1混溶區(qū)與非混溶區(qū)
一款水醇型泡沫氣霧劑產(chǎn)品的最基礎(chǔ)的處方組成是乙醇、水、表面活性劑和拋射劑。乙醇、水和拋射劑的組合物在不同比例下可能是互相混溶形成均一體系，也可能不混溶。繪制乙醇、水、拋射劑的三元相圖可以幫助制劑研發(fā)人員確定混溶區(qū)（miscible region）和非混溶區(qū)（miscible region）。一般而言，非混溶區(qū)的面積通常要大于混溶區(qū)，乙醇含量較低，而混溶區(qū)的乙醇含量較高。
上圖展示的是乙醇-水-異丁烷的組合物在室溫下的三元相圖，圖中曲線左側(cè)為該組合的非混溶區(qū)，右側(cè)為混溶區(qū)，表明在該區(qū)域三者可以完全混溶，形成均一澄清的溶液。例如，固定異丁烷的占比為10%，水與乙醇的固定比例為20：80時，該點(diǎn)位于曲線右側(cè)（水：乙醇：異丁烷=18：72：10），能與異丁烷形成均相澄清溶液；而當(dāng)水與乙醇的固定比例為40：60時，該點(diǎn)落入曲線的左側(cè)（水：乙醇：異丁烷=36：54：10），表明該組分不混溶。
由于表面活性劑對拋射劑有增溶作用，因此加入表面活性劑可能會增大混溶區(qū)的面積，使點(diǎn)落入混溶區(qū)。需要說明的是，無論是在混溶區(qū)還是非混溶區(qū)，均可以進(jìn)行水醇型泡沫劑的開發(fā)?；烊軈^(qū)和非混溶區(qū)僅表明組分的混溶性，不能作為判斷是否能形成泡沫的標(biāo)準(zhǔn)，能否形成泡沫與處方各成分種類以及配比均有關(guān)系。若將在非混溶區(qū)的組合物制成水醇泡沫氣型霧劑，則形成的是一種乳液體系，在使用時需搖晃瓶身，以使其充分乳化保證給藥的均一性，該類產(chǎn)品在設(shè)計時應(yīng)避免選擇帶引流管（dip tube）的閥門系統(tǒng)，因震搖不能將管子內(nèi)的內(nèi)容物乳化。
3.2處方組成
水醇型泡沫氣霧劑的處方組成包括基本的水、乙醇、拋射劑和表面活性劑，還可以根據(jù)需要還可加入保濕劑（如丙二醇或丙三醇）、高級脂肪醇（如十六醇和十八醇）、pH調(diào)節(jié)劑等成分。
上表展示的是一款水醇型泡沫氣霧劑的處方組成。研發(fā)人員的目標(biāo)是獲得一個澄清透明、單相的均一體系，因此需要確定水、乙醇和拋射劑三者的混溶區(qū)，在表中所示的比例下三者可以完全混溶。前面提到，水醇型泡沫氣霧劑最基礎(chǔ)的處方組成中還應(yīng)包括表面活性劑以產(chǎn)生泡沫，吐溫60是一種合適的表面活性劑。丙二醇在處方中起到保濕劑的作用，而pH調(diào)節(jié)劑則用于維持最利于API穩(wěn)定的pH值。十六醇和十八醇是高級脂肪醇，對于維持泡沫的形態(tài)有重要作用，但是它們在乙醇-水溶液中的溶解度較差，若處方組成或配比不合適有產(chǎn)生不均一體系的風(fēng)險，在該處方中表面活性劑吐溫60可以增加十六醇和十八醇的溶解度，灌注拋射劑后兩者溶解度也會提升，因此最終十六醇和十八醇可以完全溶解于處方中，得到一個內(nèi)容物澄清透明均一的水醇型泡沫氣霧劑。
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