目前國家藥品監(jiān)督管理總局對國內(nèi)藥企國際化有諸多鼓勵(lì)政策，如優(yōu)先審評、視同通過一致性評價(jià)等，因此，越來越多的國內(nèi)企業(yè)謀求“走出去”。與歐洲多國家組成不同，美國統(tǒng)一的藥品注冊管理更有利于國內(nèi)企業(yè)了解和熟悉，因此絕大多數(shù)考慮境外申報(bào)的中國企業(yè)都把第一步定在了美國。
此外，隨著中國加入國際人用藥品技術(shù)要求協(xié)調(diào)委員會(ICH)，中國對藥品的相關(guān)要求將 逐步跟世界接軌，而美國藥政體系經(jīng)過多年的發(fā)展，各方面的指導(dǎo)、要求相對都比較詳細(xì)和完善，因此越來越多的化學(xué)仿制藥企業(yè)在目前的立項(xiàng)中都考慮中美同步開發(fā)申報(bào)。
遺憾的是，目前除了少數(shù)幾個(gè)走在前沿的企業(yè)，如華海、海正、恒瑞外，大多數(shù)企業(yè)對美國仿制藥相關(guān)研究并不深入。
為此，筆者分析研究了擬在美國申報(bào)注冊的化學(xué)仿制藥的立項(xiàng)考慮要點(diǎn)，以及調(diào)研評估途徑，以期為國內(nèi)的仿制藥企業(yè)提供一些幫助。
目標(biāo)產(chǎn)品獲得和調(diào)研評估
1.目標(biāo)產(chǎn)品獲得
目前仿制藥企業(yè)立項(xiàng)基本基于國際上(大多數(shù)是歐美)最新上市或者即將上市的那些新藥。此外，如果要在美國上市獲利，美國市場的短缺藥物也是值得考慮的。
① 美國食品藥品監(jiān)督管理局(U.S. Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)官網(wǎng)——獲得最新批準(zhǔn)的藥品信息
FDA 網(wǎng)站會定期公布近 1 周、2 周、1 個(gè)月新批的藥品、新批準(zhǔn)的補(bǔ)充申請等，企業(yè)可 以定期關(guān)注查看，網(wǎng)址鏈接如下：
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=report.page
②臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫——了解處于各期臨床研究階段的產(chǎn)品
美國要求所有的臨床研究都必須登記，因此通過該網(wǎng)站可以查到正在進(jìn)行(包括入組到結(jié)束)的所有臨床試驗(yàn)，網(wǎng)址鏈接如下：
https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=Rivaroxaban&Search=Search&flds=Xabcdeimp
企業(yè)可根據(jù)自己的需求查閱第幾期臨床或某些適應(yīng)證的藥物。
③ FDA官網(wǎng)公布——美國市場緊缺藥物
FDA 會定期公布美國市場的短缺藥物，仿制藥企業(yè)可以關(guān)注，并結(jié)合公司的戰(zhàn)略確定是否開發(fā)。網(wǎng)址鏈接如下：
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/drugshortages/default.cfm
2.基礎(chǔ)信息調(diào)研
對于目標(biāo)產(chǎn)品，需要調(diào)研產(chǎn)品基本信息(規(guī)格、 劑型、適應(yīng)證和用法用量等)、美國上市情況、專利、作用機(jī)制、市場銷售情況、上市后不良反應(yīng)報(bào)道，以及原研的審評報(bào)告、說明書和處方工藝等，越具體全面越有利于項(xiàng)目的評估，這些信息均可以在 FDA 網(wǎng)站上查到。
具體查閱方式如下。
① 基本信息
包括規(guī)格、劑型、獲批時(shí)間、仿制藥上市情況等，這部分信息在 FDA 網(wǎng)站的 Search Drugs@FDA 或者 Orange Book Search(橙皮書)都可以查閱。
Search Drugs@FDA：
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm
Orange Book Search：
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/index.cfm
輸入要查找產(chǎn)品的活性成分，即可出現(xiàn) FDA 批準(zhǔn)的所有含有該活性成分的制劑，包括臨時(shí)批準(zhǔn)的產(chǎn)品(可能還在等待專利到期或?qū)＠V訟結(jié)果)。一般原研藥顯示的是商標(biāo)名(brand name)，仿制藥顯示的是通用名。以 simvastatin 為例，原研顯示的是 ZOCOR，仿制藥顯示的是 SIMVASTATIN。
在 Search Drugs@FDA 網(wǎng)站中點(diǎn)擊其中某個(gè)產(chǎn)品，可以看到該產(chǎn)品的批準(zhǔn)歷史、歷經(jīng)變更、審評報(bào)告、說明書等相關(guān)信息。
需要注意的是仿制藥的說明書可能不一定有，但是原研藥的說明書一定會有。在 Orange Book Search 網(wǎng)站，點(diǎn)擊你想了解的其中某個(gè)產(chǎn)品，可以看到產(chǎn)品的專利和排他情況。
這 2 個(gè)網(wǎng)站都可以看到產(chǎn)品的規(guī)格、劑型、 持證商等。
②適應(yīng)證、用法用量、作用機(jī)制等
這部分信息可以在原研藥的說明書中查找，說明書可以在 Search Drugs@FDA 中查找。
③審評報(bào)告
Search Drugs@FDA 網(wǎng)站上有原研藥的審評報(bào)告，查閱方式同上。仿制藥通常沒有審評報(bào)告。
④ 專利和排他等智慧保護(hù)查閱
在 Orange Book Search 網(wǎng)站上，點(diǎn)擊想查閱的產(chǎn)品，彈出的頁面中會顯示這個(gè)產(chǎn)品的專利和獨(dú)占數(shù)據(jù)鏈接 (Patent and Exclusivity Information)。
對于專利的具體權(quán)利范圍，可以在 USPTO 網(wǎng) 站上查詢，網(wǎng)站如下：
https://www.uspto.gov/
需要注意的是，F(xiàn)DA 橙皮書上的專利并非該產(chǎn)品的全部專利，僅僅是廠家在 FDA 登記的專利。查詢橙皮書相關(guān)專利并確定應(yīng)對方案對于注冊申請足夠，但如果為確保上市后無侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)， 企業(yè)還應(yīng)在專利網(wǎng)全面查詢。
⑤市場銷售情況
這部分內(nèi)容一般由企業(yè)的市場部人員通過 IMS 等數(shù)據(jù)庫獲得；除此之外，還可以從原研產(chǎn)品的官方網(wǎng)站上獲得，原研企業(yè)每年年報(bào)中都會大致總結(jié)產(chǎn)品 1 年的銷售情況。
3.臨床價(jià)值評估
根據(jù)本品的適應(yīng)證，調(diào)研產(chǎn)品各適應(yīng)證的當(dāng)前及未來發(fā)病率、當(dāng)前治療現(xiàn)狀——是否已有較好治療手段或藥品，根據(jù)當(dāng)前科學(xué)發(fā)展最前沿的病理研究及治療理論——是否有其他更有臨床優(yōu)勢的品種正在研或在審評，初步判斷本品的臨床價(jià)值。
例如考慮到大氣污染的因素，未來肺癌的發(fā)病率會比較高，企業(yè)立項(xiàng)時(shí)可以考慮；如果原研是孤兒藥，需確定在中國是否符合罕見病的條件，可以考慮在中國同步申報(bào)等。
此外，應(yīng)關(guān)注本品上市后的應(yīng)用情況，查看上市后不良反應(yīng)報(bào)道，是否有撤市等情況。美國上市后不良反應(yīng)警戒制度相對比較完善，F(xiàn)DA 網(wǎng)站上分別有“藥品召回”(Drug Recalls)、“藥品監(jiān)視：安全信息和不良反應(yīng)報(bào)告”(MedWatch：The FDA Safety Information and Adverse Event Reporting Program)以及“召回、撤市及安全警告” (Recalls、Market Withdrawals and Safety Alerts)3 個(gè) 欄目，通過這 3 個(gè)欄目，可以關(guān)注到產(chǎn)品上市后異常情況。
Drug Recalls：
https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/drug-recalls
MedWatch ：
https://www.fda.gov/safety/medwatch-fda-safety-information-and-adverse-event-reporting-program
Recalls、Market Withdrawals 和 Safety Alerts：
https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts
對于有安全性問題的產(chǎn)品，企業(yè)立項(xiàng)時(shí)應(yīng)結(jié)合其審評報(bào)告，再次分析其風(fēng)險(xiǎn)效益比。如果原研藥上市前就知道該安全性問題，通常已經(jīng)做過風(fēng)險(xiǎn)效益評估，企業(yè)可查閱審評報(bào)告了解關(guān)注，并結(jié)合當(dāng)前的治療情況進(jìn)行再次分析；
但如果該安全性問題是原研藥上市后才發(fā)現(xiàn)的，仿制藥企業(yè)應(yīng)特別關(guān)注，評估該安全性問題是否可以解決，綜合判斷是否立項(xiàng)，并在后續(xù)的研發(fā)中予以關(guān)注。
4. 市場價(jià)值評估
企業(yè)可購買 IMS 數(shù)據(jù)庫等了解目標(biāo)產(chǎn)品上市后的銷售額和銷售量、相同適應(yīng)證品種市場占有情況以及上市后逐年的變化情況，結(jié)合其臨床價(jià)值以及該適應(yīng)證其他在研或在審評品種，綜合評估，預(yù)測其未來的市場發(fā)展前景。根據(jù)專利情況判斷產(chǎn)品預(yù)計(jì)上市時(shí)的市場。
此外還應(yīng)了解目標(biāo)產(chǎn)品仿制藥上市情況，預(yù)測未來的市場競爭，確定是否值得仿制。
5. 注冊、專利及研發(fā)可行性的評估
根據(jù)原研的排他期確定最晚什么時(shí)候可以申報(bào)，是否有提前的可能，如挑戰(zhàn)專利等。
根據(jù) FDA 規(guī)定，美國新的化學(xué)藥物有 5 年的數(shù)據(jù)排他期，孤兒藥有 7 年的市場排他期，新的適應(yīng)證有 3 年的市場排他期。在數(shù)據(jù)排他期內(nèi)不接受仿制藥企業(yè)的申報(bào)，但是如果挑戰(zhàn)專利(避開專利或宣告專利無效)，可以提前 1 年申報(bào)。首仿若審評通過且挑戰(zhàn)專利成功或在 30 個(gè)月內(nèi)訴訟無果，則該仿制藥企業(yè)可以獲得 180 d 的市場獨(dú)占。
因此，要結(jié)合公司的研發(fā)、法律團(tuán)隊(duì)情況，確定是否要挑戰(zhàn)專利。如果挑戰(zhàn)專利，要考慮研發(fā)能否做到、法律方面能否應(yīng)對。
另外，如果要挑戰(zhàn)專利，需要確定挑戰(zhàn)哪些專利，通常考慮以下方面：①挑戰(zhàn)相對比較好挑戰(zhàn)的；②挑戰(zhàn)專利到期最久的。
國外知名的仿制藥企業(yè)大都有龐大的律師團(tuán)隊(duì)對專利進(jìn)行分析，制定應(yīng)對策略，國內(nèi)企業(yè)如果暫時(shí)缺乏相關(guān)人才可以考慮外聘。
最后還要了解本品的處方工藝，看是否有特殊工藝或新型工藝，預(yù)估是否有研發(fā)難點(diǎn)，是否能夠解決。
6. 公司設(shè)備配備
評估目前公司的生產(chǎn)條件能否滿足、是否需要配備新的設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)線是否需要升級或新建等。
7. 公司戰(zhàn)略吻合
綜合上述信息，判斷本品與公司整體戰(zhàn)略是否一致。
開發(fā)及注冊策略制定
所有信息收集評估完成，項(xiàng)目立項(xiàng)后，基本可以確定產(chǎn)品的研發(fā)和注冊策略。
1. 開發(fā)及注冊策略通常要考慮的問題
①是否要挑戰(zhàn)專利；
②預(yù)計(jì)申報(bào)哪些適應(yīng)證 (如有些適應(yīng)證尚在保護(hù)期內(nèi)，可以考慮暫時(shí)不收載該適應(yīng)證)；
③預(yù)計(jì)大致研發(fā)、申報(bào)和上市時(shí)間；
④上市計(jì)劃(由于挑戰(zhàn)專利的首仿藥通常具有 180 d 的市場獨(dú)占期，因此企業(yè)應(yīng)好好利用，在獲批后第一時(shí)間上市，最大可能地獲得價(jià)值)；
⑤獲批上市后變更計(jì)劃。
通常建議企業(yè)制定 2 套注冊策略，以降低產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)。
2. 以甲苯磺酸索拉非尼為例的產(chǎn)品開發(fā)及注冊策略的制定思路
本品 2005 年 12 月獲批，批準(zhǔn)的適應(yīng)證為晚期腎細(xì)胞癌，作為孤兒藥，獨(dú)占期到 2012 年 12 月；后續(xù)又陸續(xù)增加了肝細(xì)胞癌以及局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性、進(jìn)行性、分化型甲狀腺放射性碘治療難治的腫瘤，最后一個(gè)新增適應(yīng)證(甲狀腺癌)2017 年 11 月 22 日獲批，因此本品最后獨(dú)占期到 2020 年 11 月 22 日。橙皮書收載的專利信息見下圖。
在 USPTO 網(wǎng)站上可以查到各個(gè)專利的具體權(quán)力范圍。本品最后一個(gè)到期的專利是制劑專利，通常挑戰(zhàn)難度不大；再者是晶型專利，2027 年到期；其他專利基本可以避開。
因此，晶型專利對本品仿制藥的上市時(shí)間影響最大，故相關(guān)策略以是否挑戰(zhàn)晶型專利為核心來制定。
① 方案 A
嘗試 PIV(挑戰(zhàn)專利)+PIII(等待專利到期后再上市)申請，挑戰(zhàn) 2027 年晶形專利及 3 年后尚未到期的專利，3 年后預(yù)計(jì)到期的專利可以一并挑戰(zhàn)，或者也可以按 PIII 聲明，即等這些專利到期后再上市；預(yù)計(jì) 18 個(gè)月后完成研發(fā)，審評周期預(yù)計(jì) 10 個(gè)月，獲批后上市。申報(bào)所有的適應(yīng)證。
該方案難點(diǎn)及注意事項(xiàng)：
①本品為 BCSⅡ類，晶性可能會影響溶解度，因此相關(guān)研究需要提前；
②申報(bào)后 30 d 內(nèi)將會開始專利訴訟，需提前做好準(zhǔn)備；
③如果專利訴訟勝訴，則獲批后將可能獲得 180 d 市場獨(dú)占，因此市場部需提前布局準(zhǔn)備。
② 方案 B
如 18 個(gè)月不能完成避開晶型專利的研發(fā)，則只挑戰(zhàn)最后一個(gè)專利即可，確保 2027 年 12 月上市本品。
討論
立項(xiàng)評估并不能做到百分百正確無誤，企業(yè)可以各自設(shè)立自己的立項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，只要在可接受范圍內(nèi)，即可進(jìn)行。此外，所有的評估以及策略制定都不是孤立的，要結(jié)合其他各項(xiàng)綜合進(jìn)行，例如一個(gè)產(chǎn)品避專利或不避專利，其研發(fā)的難易程度就會有區(qū)別，上市時(shí)間也會有區(qū)別，對應(yīng)上市時(shí)的市場情況也會有區(qū)別，所以要綜合判斷評估。
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