口服給藥是首選的給藥途徑，口服藥物的生物利用度在藥物發(fā)現(xiàn)階段先導(dǎo)物選擇中起著重要作用，并且是許多新藥開(kāi)發(fā)決策的關(guān)鍵?？诜锢枚热Q于許多因素，主要包括藥物滲透性、溶解性、溶出率、首過(guò)代謝和外排轉(zhuǎn)運(yùn)等。在這些因素中，低滲透性和低溶解度是導(dǎo)致口服生物利用度低的最常見(jiàn)原因。
1997年，Lipinski等提出了藥物的“5法則”，該法則成為預(yù)估口服藥物吸收的參考。因此，根據(jù)此原則也提出了許多預(yù)測(cè)口服生物利用度的方法。預(yù)測(cè)方法主要關(guān)注藥物特性，即通過(guò)脂質(zhì)膜的溶解度和滲透性。對(duì)大部分藥物來(lái)說(shuō)是有用的，但對(duì)于通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白吸收的藥物，如β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和核苷類(lèi)抗病毒藥物，往往無(wú)法達(dá)到理想效果。此外，早期預(yù)測(cè)生物利用度的方法還忽略了一些因素，如潛在的高系統(tǒng)性前和/或首過(guò)代謝以及對(duì)外排泵的易感性，包括p -糖蛋白(Pgp)或多重耐藥蛋白(MRPs)，這些因素對(duì)某些類(lèi)型的藥物生物利用度有重大影響。為提高口服生物利用度而制定的策略如圖1所示，通常組合使用。充分了解藥物低生物利用度的原因和首選吸收途徑，以及不同途徑對(duì)藥物代謝和藥代動(dòng)力學(xué)特征的影響，從而制定提高藥物生物利用度的有效策略，是早期成功選擇特定候選藥物的關(guān)鍵。
圖1 提高口服藥物生物利用度的思路
黃連素（Berberine，BBR）是一種季銨異喹啉類(lèi)生物堿，具有許多藥理活性，結(jié)構(gòu)如圖2所示。BBR在大鼠和人類(lèi)中的口服生物利用度相當(dāng)?shù)停虼薆BR的臨床應(yīng)用受到限制。在生物制藥分類(lèi)系統(tǒng)（BCS）中，BBR被歸類(lèi)為高溶解度和低滲透性的BCS III類(lèi)藥物。BBR是一種具有低親脂性的陽(yáng)離子離子化化合物。BBR的溶解度低，特別是在酸性條件下易形成鹽，如BBR氯化物。此外，BBR與各種有機(jī)陰離子形成親脂性離子對(duì)絡(luò)合物。BBR是ATP依賴(lài)性外排轉(zhuǎn)運(yùn)體、P-糖蛋白（P-gp）和細(xì)胞色素P450（CYPs）的底物，在小腸和肝臟中大量表達(dá)。
圖2 BBR及其兩種親脂性代謝產(chǎn)物BRB和DHBBR的化學(xué)結(jié)構(gòu)
大鼠靜脈（iv）輸注15分鐘，門(mén)靜脈內(nèi)（portal）輸注15分鐘，胃內(nèi)（ig）或十二指腸內(nèi)（id）給藥BBR。BBR的劑量和血漿AUC0-36h分別為：ig，100mg/kg，57.9ng·h/mL；id，100 mg/kg，59.3 ng·h/mL；portal，4 mg/kg，466.0 ng·h/mL；iv，4 mg/kg，649.2 ng·h/mL。未被吸收的BBR部分占總劑量的56%，其中32%從大鼠糞便中檢出，24%在口服（胃內(nèi)）給藥36小時(shí)后從整個(gè)胃腸道中檢出，表明Fa（the fraction absorbed by the intestinal membrane，F(xiàn)a)為44%。使用口服和靜脈注射數(shù)據(jù)估計(jì)的絕對(duì)口服生物利用度（F）為劑量的0.356%。Fh的值估計(jì)為Fh=4 mg/kg劑量下的AUCportal /AUCiv，Eh的值估算為Eh=1-Fh，分別為71.8%和28.2%。通過(guò)F除以（Fa x Fh）估計(jì)的Fg值為1.13%，表明Eg=98.87%。這意味著口服給藥后門(mén)靜脈中完整的BBR（Fa x Fg=0.497%的劑量），表明通過(guò)在大鼠中肝首過(guò)代謝（Eh=28.2%）而進(jìn)一步降低到0.356%。與AUCig和AUCid相比，在從胃向十二指腸的過(guò)渡過(guò)程中，BBR略有降解（約為劑量的2.4%）。
在10、20、40和60分鐘時(shí)，大鼠原位空腸環(huán)中BBR的Fa吸收率分別為19.1%、26.5%、26.8%和33.6%。口服BBR（200 mg/kg）的大鼠在48小時(shí)內(nèi)的尿液排泄率為BBR劑量的0.0939%，在24小時(shí)內(nèi)的膽汁排泄率為9.2×10−6%，在48小時(shí)后的糞便排泄率為22.74%。此外，當(dāng)大鼠口服BBR（48.2 mg/kg）時(shí)，BBR 84小時(shí)的累積尿排泄率為0.0101%，36小時(shí)的膽汁排泄率為0.174%，84小時(shí)的排泄率為劑量的8.43%。
BBR的絕對(duì)口服生物利用度非常低，低于劑量的1%，主要是由于腸首過(guò)代謝高（Eg，超過(guò)吸收量的98%）、腸吸收不足（Fa，約為劑量的50%）和肝首過(guò)代謝（Eh，其中20-30%到達(dá)門(mén)靜脈）。BBR的腸道吸收不足是由于低溶解度和P-糖蛋白（P-gp）介導(dǎo)的外排轉(zhuǎn)運(yùn)。BBR與各種陰離子鹽形成親脂性鹽/離子對(duì)絡(luò)合物，并且絡(luò)合物的溶解度根據(jù)反離子而變化。此外，BBR可引起P-糖蛋白介導(dǎo)的藥物-藥物相互作用。腸道CYPs介導(dǎo)的首過(guò)代謝是BBR口服生物利用度的主要降低因素。許多活性代謝產(chǎn)物是在腸道首過(guò)代謝后產(chǎn)生的。黃連素膽汁分泌的II期代謝產(chǎn)物被微生物群β-葡萄糖醛酸酶/硫酸酯酶水解并進(jìn)行腸肝循環(huán)。腸道微生物群介導(dǎo)的代謝產(chǎn)生親脂性代謝產(chǎn)物，包括具有更高分布體積的活性代謝產(chǎn)物小檗紅（BRB）和二氫黃連素（DHBBR）。BRB在腸/肝中代謝為葡萄糖醛酸結(jié)合物，進(jìn)行腸肝循環(huán)并發(fā)揮藥理活性。BBR藥代動(dòng)力學(xué)特性如圖3所示。
圖3 BBR藥代動(dòng)力學(xué)特性
大鼠體內(nèi)BBR生物利用度數(shù)據(jù)的藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，口服生物利用度受到廣泛的腸道首過(guò)代謝、低溶解度和P-gp介導(dǎo)的外排轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致的膜通透性不足以及肝臟首過(guò)代謝的限制。根據(jù)理化性質(zhì)（低溶解度、鹽/離子對(duì)復(fù)合物的形成）和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（P-gp/CYPs的底物、廣泛的腸道首過(guò)代謝），開(kāi)發(fā)了各種劑量制劑來(lái)提高BBR的口服生物利用度，如圖4所示。
圖4 提高BBR口服生物利用度的制劑
配方增加了溶解速率/溶解度，有P-gp抑制劑的制劑，有表現(xiàn)出P-gp和/或CYPs抑制劑的增溶劑的制劑，有吸收促進(jìn)劑的制劑，有胃/十二指腸滯留制劑，脂質(zhì)制劑，針對(duì)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的制劑，增加親脂性的物理化學(xué)修飾。在這些制劑中，可以減少腸道首過(guò)代謝的制劑，如含有對(duì)P-gp和CYPs具有抑制作用的增溶劑的配方和含有吸收促進(jìn)劑如C10、SDC或SNAC的配方，顯著提高了BBR的口服生物利用度。確定哪個(gè)器官（腸或肝）負(fù)責(zé)BBR的廣泛代謝；研究可以避免首次通過(guò)代謝的其他給藥途徑，如口腔、鼻腔、直腸和舌下給藥，對(duì)于提高BBR的生物利用度也很重要。利用腸道菌群介導(dǎo)的親脂性代謝物，如具有高膜通透性和更大分布體積的活性代謝物BRB和具有低P-gp外排比的BBR前體DHBBR，可以有效地分布到大腦，這是增強(qiáng)BBR體內(nèi)藥理活性的另一個(gè)重要思路。
參考資料:
1. DOI: 10.1517/17425247.2.3.419
2. DOI: 10.2174/1574892809666140917103834
3. DOI: 10.1080/17425255.2023.2203857
4. DOI: 10.1080/17425255.2023.2203858
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