任何藥品包裝都與患者安全息息相關(guān)。就注射劑而言，在無菌制劑灌裝這一步之前，使用經(jīng)過驗(yàn)證的方法對(duì)初級(jí)包裝組件進(jìn)行滅菌對(duì)于實(shí)現(xiàn)患者安全這一目標(biāo)至關(guān)重要。今天我們就來了解一下注射劑初級(jí)包裝的五大滅菌方式。
制藥廠商可以使用多種物理或化學(xué)滅菌方式。在本文中，我們?cè)u(píng)估了五種最常用的注射劑包裝組件滅菌方式。
蒸汽滅菌
多年來，飽和蒸汽的使用一直是制藥和醫(yī)療器械行業(yè)廣泛接受的滅菌技術(shù)，因?yàn)樗鼘?duì)玻璃、鋁、彈性體和聚丙烯制成的組件的化學(xué)和物理特性不會(huì)產(chǎn)生太大的影響。
將需要滅菌的材料置于 121°C 的溫度下，循環(huán)時(shí)間通常持續(xù) 30 分鐘到1小時(shí)，具體取決于材料、微生物耐受性和所使用的驗(yàn)證方法。熱量使微生物的蛋白質(zhì)變性，導(dǎo)致生物體死亡。對(duì)于過度殺滅法，嗜熱脂肪芽孢桿菌被用作參照，因?yàn)樗亲钅蜔岬逆咦印?/span>
對(duì)于多孔、硬質(zhì)的材料，可采用預(yù)真空法，即通過真空脈沖去除包裝中的空氣，以確保飽和蒸汽的熱量得到更好的傳導(dǎo)。而對(duì)于液體，使用蒸汽/空氣混合物或過熱水進(jìn)行空氣過壓法，可以避免包裝中的過壓。根據(jù)所選的方法，滅菌時(shí)間可能會(huì)增加或縮短。
蒸汽滅菌后包裝組件的殘留水分是一項(xiàng)非常重要的指標(biāo)，特別是當(dāng)用于對(duì)濕度敏感的藥品時(shí)，例如凍干藥品。合適的干燥周期也是需要考慮的因素，并且需要考慮干熱對(duì)于產(chǎn)品的影響。同樣重要的是，蒸汽須到達(dá)產(chǎn)品的所有表面，以確保殺死微生物。
伽馬輻照滅菌
伽馬輻照的源頭鈷-60產(chǎn)生的電離輻射會(huì)破壞微生物的 DNA 和 RNA。伽馬射線穿透力強(qiáng)，其劑量以kGy（千戈瑞）表示。產(chǎn)品接受的劑量（通常在 10-40kGy 之間）取決于其在輻射源的掩體中停留的時(shí)間。獲得正確劑量所需的時(shí)間主要取決于待滅菌物體的密度。
這種輻照方法不會(huì)使產(chǎn)品具有放射性，對(duì)患者來說非常安全。
德特威勒全球滅菌工藝工程師 Anneleen Lodewijks 介紹，在劑量正確的前提下，伽馬輻照滅菌幾乎適用于所有常用的注射劑包裝材料，但玻璃除外——這是因?yàn)橘ゑR射線會(huì)使透明的硼硅酸鹽玻璃變色。伽馬輻照適用于對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行批量滅菌，是一個(gè)快速高效的過程，并且適用于許多其他二級(jí)包裝材料和組合形式。
不過，也有一些其他因素需要記住。“輻照確實(shí)會(huì)對(duì)某些材料的化學(xué)和物理特性產(chǎn)生影響，”Lodewijks 說。“在輻照劑量過高的情況下，彈性體可能會(huì)變脆并出現(xiàn)落屑。某些類型的塑料也同樣如此，例如聚丙烯。在德特威勒，我們對(duì)含有聚丙烯的產(chǎn)品滅菌時(shí)使用的最大劑量為 28 kGy，而非 40kGy。”
X射線滅菌
X射線滅菌與伽馬輻照滅菌非常相似，使用劑量為10-40kGy的X射線，通過電離照射對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行滅菌。雖然此方法適用于與伽瑪射線相同范圍的組件，但在注射劑包裝組件中的應(yīng)用仍在開發(fā)中。德特威勒未來將根據(jù)工廠發(fā)展和客戶需求考慮是否引入 X 射線滅菌。
X 射線可以帶來一些預(yù)期的優(yōu)勢(shì)。由于射線來自發(fā)生器而非伽馬源，其源頭可以打開、關(guān)閉或調(diào)整，從而可以針對(duì)不同密度的批次選擇最合適的劑量直接進(jìn)行滅菌，甚至有可能實(shí)現(xiàn)更高的堆疊程度和更短的曝光時(shí)間。
X射線滅菌的考量因素包括成本（高度依賴于能源價(jià)格）、產(chǎn)品的熱敏感性（因?yàn)?X 射線比伽馬射線產(chǎn)生熱量更快）、環(huán)境影響等。
“從環(huán)境影響的角度來考慮，鈷-60 是使用核電站的副產(chǎn)品生產(chǎn)的，在其衰變并被用于滅菌目的后，它仍然可被用于其他目的，最后被儲(chǔ)存起來直到廢物不再具有放射性。”Lodewijks 指出。“總體而言，伽馬射線滅菌本身產(chǎn)生的廢物（電力、二氧化碳）極少。對(duì)比而言，X射線不需要鈷作為原料，但確實(shí)需要大量能量。因此，這兩種方法對(duì)環(huán)境的影響不同。”
環(huán)氧乙烷滅菌
環(huán)氧乙烷 (EtO) 是一種無色、有毒、致癌的反應(yīng)性氣體，通過烷基化阻止微生物復(fù)制從而達(dá)到滅菌目的。由于 EtO 完全溶于水，因此該過程取決于幾個(gè)重要參數(shù)：時(shí)間、氣體濃度、溫度（EtO 在一般大氣中變成氣體）和濕度。
EtO 滅菌過程分為三個(gè)階段。首先是預(yù)處理，將待滅菌物裝載于溫度 35-50°C 和濕度40-80% 的滅菌室里，加熱 10-24 小時(shí)。在第二階段，滅菌室被沖洗、加濕并在 40-60°C 的溫度下注入 EtO 氣體 8 至 16 小時(shí)。最后的步驟為曝氣解析，在 1 至 7 天內(nèi)實(shí)現(xiàn) EtO 氣體的解析。
Lodewijks 說：“EtO 通常被用于對(duì)空的預(yù)灌封注射器進(jìn)行預(yù)消毒。對(duì)于那些對(duì)熱、濕氣或輻射敏感的產(chǎn)品來說，它是一個(gè)很好的解決方案。它在低溫下非常有效。需要確保的一點(diǎn)是氣體可以穿透待滅菌產(chǎn)品。因此，它只適用于不飽和彈性體，它可以通過流體路徑并對(duì)其進(jìn)行消毒。”
設(shè)計(jì) EtO 滅菌工藝時(shí)有多種選擇。深真空循環(huán)很常見，如果額外添加氮?dú)鉀_洗以將 EtO 從容器的頂部空間驅(qū)出，還有可能縮短處理時(shí)間。對(duì)于真空敏感的產(chǎn)品，也可以使用淺真空工藝，但效率稍低。公司還可以選擇過度殺滅法或生物負(fù)載法來進(jìn)行工藝設(shè)計(jì)。過度殺滅法的滅菌水平最高，設(shè)置也更簡(jiǎn)單，但對(duì)材料的要求更高，并對(duì)循環(huán)時(shí)間產(chǎn)生后續(xù)影響。
二氧化氯滅菌
二氧化氯（ClO2）是一種氧化劑，它的作用是破壞微生物細(xì)胞膜、DNA和RNA的鍵，從而導(dǎo)致細(xì)菌的快速消滅。ClO2是一種黃綠色、無毒、非致癌、非爆炸性氣體。它是 EtO 的近似替代品，受到許多相同參數(shù)（時(shí)間、氣體濃度和濕度）的影響。盡管其安全性更高，但它仍不是一種成熟的滅菌方法。
ClO2 滅菌步驟的三個(gè)階段與 EtO 滅菌相同，包括預(yù)處理、ClO2 和氮?dú)鉁缇⑵貧?，不過其循環(huán)周期更短。當(dāng)談到產(chǎn)品兼容性時(shí)，Lodewijks 表示，它適用于與 EtO 滅菌相同的產(chǎn)品，但由于 ClO2 滅菌作為一種新的滅菌方法，許多參數(shù)還在研究中，因此強(qiáng)烈建議對(duì)滅菌效果進(jìn)行測(cè)試。
“當(dāng)然，EtO 和 ClO2 之間的巨大區(qū)別在于產(chǎn)品中沒有殘留物，”她補(bǔ)充道。
“CIO2滅菌所用的設(shè)備與 EtO 滅菌器非常相似，甚至可以將 EtO 滅菌器調(diào)整為 ClO2 滅菌器，”Lodewijks 說。“有多種不同尺寸的高壓滅菌器可供選擇。二氧化氯比 EtO 安全得多，因此更容易在內(nèi)部實(shí)施。在包裝層面（而不是盒子層面）進(jìn)行內(nèi)部滅菌可以縮短循環(huán)周期。”
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