藥品開發(fā)過程是一個(gè)探索性、工藝和標(biāo)準(zhǔn)逐漸建立的過程，具有一定程度的靈活性、不穩(wěn)定性，甚至于不可預(yù)見性的特點(diǎn)。
研發(fā)質(zhì)量體系是藥品生命周期轉(zhuǎn)生產(chǎn)前的階段（項(xiàng)目立項(xiàng)、項(xiàng)目開題、處方/工藝開發(fā)、小中試研究、分析方法學(xué)驗(yàn)證等實(shí)驗(yàn)室開發(fā)階段）的質(zhì)量管理，其核心是最大限度的降低研發(fā)過程中可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，確保高效、靈活地達(dá)成研發(fā)目標(biāo)，包括科學(xué)性、規(guī)范性、真實(shí)性。GMP的核心是最大限度的降低藥品生產(chǎn)過程中可能存在的風(fēng)險(xiǎn)（混淆、差錯(cuò)、污染、交叉污染）。研發(fā)質(zhì)量體系需要參照GMP，又不能照搬GMP：過度管理會(huì)影響研發(fā)工作的靈活性，管理不足又會(huì)導(dǎo)致研發(fā)行為失控。
與GMP體系不同，研發(fā)質(zhì)量體系內(nèi)的部分流程和管理制度，會(huì)隨著研發(fā)進(jìn)程的不同有所區(qū)別和側(cè)重，如不同階段的“偏差”：配液工藝步驟中，發(fā)現(xiàn)"原料未完全溶解”：（1）工藝研究階段：發(fā)現(xiàn)異常，初步判斷是否操作原因，制定下一步研究計(jì)劃，在實(shí)驗(yàn)記錄中說明;（2）工藝確認(rèn)階段：發(fā)現(xiàn)異常，判斷是否操作原因，確認(rèn)工藝是否經(jīng)過確認(rèn)，制定糾偏措施或補(bǔ)充研究計(jì)劃，詳細(xì)記錄;（3）驗(yàn)證后階段：按照GMP體系，采用專用的偏差流程表格，啟動(dòng)詳細(xì)的原因調(diào)查與分析，糾正與預(yù)防措施。
從實(shí)際執(zhí)行過程中講，由于研發(fā)QA，是相對(duì)于高校學(xué)科培養(yǎng)而言，是一個(gè)新生的崗位，對(duì)于研發(fā)的項(xiàng)目運(yùn)行特點(diǎn)和受控要求的理解要求較高。研發(fā)型的QA和生產(chǎn)型的QA，在一些企業(yè)里會(huì)有一些管理理念上的混淆，沒有明確區(qū)分，甚至一些理解不夠深刻的管理人員會(huì)照搬GMP來管理研發(fā)，久而久之，研發(fā)的痛點(diǎn)會(huì)越來越明顯，即把研發(fā)管死了，把“創(chuàng)新的可能性”大門給關(guān)掉了。當(dāng)下的企業(yè)或多或少的都有這樣一些“癥狀”，今天我們來聊聊，如何在受控的前提下，做好研發(fā)的質(zhì)量體系建設(shè)。
1、制度化、流程化、模塊化、模板化
研發(fā)QA是研發(fā)質(zhì)量體系的“執(zhí)法者”，要做到“有法可依、有法必依”，更不能淪為所謂權(quán)力之下的“人管人”。研發(fā)QA管理的依據(jù)，從流程上講，是落到書面上的受控生效的、經(jīng)培訓(xùn)的制度、流程，當(dāng)制度或流程不適用了，可以進(jìn)行升版或優(yōu)化；從科學(xué)性上講，這些制度和流程的制定，需要基于行業(yè)要求，如NMPA/CDE（或其附屬機(jī)構(gòu)）以及國際同行業(yè)發(fā)布的各種指南或業(yè)內(nèi)常規(guī)采用的各種準(zhǔn)則。
2、科學(xué)管控、基于風(fēng)險(xiǎn)
法規(guī)指南是建立一切制度化、流程化（SMP）等管理要求的制定依據(jù)，做研發(fā)QA首先要知法規(guī)、懂法規(guī)，然后才能去踐行。
為了解決研發(fā)過程中的“靈活性”問題，就必須深知合規(guī)性的底線以及質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的底線。
（1）合規(guī)性的底線
可以用“ALCOA+”原則來概括，即：可歸因性（Attributable），易讀性（Legible），同時(shí)性（Contemporaneous），原始性（Original）， 準(zhǔn)確性（Accurate），完整性（Complete），一致性（Consistent），持久性（Enduring），可獲得性（Available When Needed）。
（2）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的底線
需要基于法規(guī)指南對(duì)CMC研究的要求，以及通過科學(xué)設(shè)計(jì)試驗(yàn)得出工藝耐用性的研究結(jié)果以及設(shè)計(jì)空間/操作空間/控制空間的建立，是否會(huì)造成OOS的結(jié)果，是否會(huì)對(duì)CQAs造成影響角度來考慮，評(píng)估操作或變更的可行性。如果更深遠(yuǎn)一些，需要基于患者角度，從藥品安全性的角度，評(píng)估是否會(huì)對(duì)藥品安全性造成影響。
研發(fā)質(zhì)量體系一方面是服務(wù)于產(chǎn)品開發(fā)，另外也是為了順利通過國家局和客戶的審計(jì)。審計(jì)的原則和底線也是來源于科學(xué)性，這里的科學(xué)性包含了兩層含義，一層是上述提到的各國行業(yè)內(nèi)的法規(guī)指南，另外一層是由于法規(guī)指南沒有覆蓋到的時(shí)候，采用的基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的行業(yè)經(jīng)驗(yàn)準(zhǔn)則。
總結(jié)多個(gè)項(xiàng)目的審計(jì)和核查，筆者建議質(zhì)量體系的建設(shè)按照“SMP＞SOP＞現(xiàn)場(chǎng)文件執(zhí)行”的思路來建立，也算是從審計(jì)需求反觀質(zhì)量體系建立的要求。
3、相似性原則
藥品研發(fā)的過程是一個(gè)工藝開發(fā)批量逐級(jí)放大的過程，質(zhì)量控制策略迭代升級(jí)的過程。因此，小試研究過程中，需要模擬工藝放大過程中，考慮可能出現(xiàn)的問題（如生產(chǎn)原理、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估獲得的放大效應(yīng)等），在試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的時(shí)候，考慮到上述問題解決的方案設(shè)計(jì)。
研發(fā)質(zhì)量體系的內(nèi)容既要不同于GMP，又要不斷的向GMP靠近：越接近于生產(chǎn)，質(zhì)量體系的管理上，就越接近于生產(chǎn)GMP。
4、研發(fā)質(zhì)量體系建立要點(diǎn)
下面從模塊角度講，筆者對(duì)體系建立要點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)。
4.1 基本要求
（1）設(shè)置獨(dú)立的質(zhì)量管理部門或?qū)T；
（2）資源配置：包括足夠的人員、場(chǎng)地、儀器、文件與記錄體系；
（3）研發(fā)全過程記錄的要求；
（4）科學(xué)性審核機(jī)制；
（5）誠信管理：數(shù)據(jù)真實(shí)性、可靠性的保證。
4.2 組織架構(gòu)與人員管理
（1）獨(dú)立的合規(guī)保障部門或?qū)T、工藝開發(fā)部門、質(zhì)量研究部門、注冊(cè)部門；
（2）培訓(xùn)體系的建立：崗位職責(zé)/任職資質(zhì)與崗位培訓(xùn)清單，要培訓(xùn)的內(nèi)容包括：專業(yè)技能、法規(guī)要求。
4.3 研究場(chǎng)所與設(shè)備儀器管理：
（1）實(shí)驗(yàn)條件或儲(chǔ)存條件的符合：如溫濕度、潔凈度等要求，不論到那一階段，物料都應(yīng)存放于滿足儲(chǔ)存條件的區(qū)域；功能區(qū)齊全：物料存放、試劑存放、樣品存放、特殊物品存放；
（2）與試驗(yàn)或檢驗(yàn)相匹配的儀器、設(shè)備：研發(fā)試驗(yàn)用設(shè)備或儀器可能要求更高，如溫度控制精度、如誤差范圍；與所要研究的產(chǎn)品工藝與質(zhì)量要求密切相關(guān)，結(jié)合要研究的參數(shù)選擇設(shè)備或儀器，如真空干燥與普通干燥；
（3）維保、清潔、計(jì)量校準(zhǔn)、確認(rèn)驗(yàn)證的要求：維保：保持設(shè)備狀態(tài)良好；清潔：保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確；計(jì)量與確認(rèn)驗(yàn)證：保證參數(shù)、數(shù)據(jù)準(zhǔn)確。
（4）設(shè)備標(biāo)識(shí)與使用日志管理：標(biāo)識(shí)：降低差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)；使用日志：用于追溯。
（5）物料管理：起始物料、溶試劑、原料藥、輔料、包裝材料；試劑、參比制劑、標(biāo)準(zhǔn)品及對(duì)照品；
4.4 物料管理基本要求
（1）真實(shí)性要求：建立物料臺(tái)賬，保證供應(yīng)商、來源、消耗與剩余等物料信息的可追溯性，同時(shí)物料消耗要與二級(jí)臺(tái)賬吻合；
（2）合規(guī)性要求：場(chǎng)所條件應(yīng)滿足儲(chǔ)存條件要求；
（3）制定科學(xué)、適用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；
（4）標(biāo)識(shí)要求：名稱、批號(hào)、廠家、效期、儲(chǔ)存條件；
（5）試制樣品管理：工藝研究、小中試確認(rèn)、非臨床研究等相關(guān)的藥品研發(fā)過程所制備的樣品；
4.5 文檔管理
（1）文件的起草、審核、批準(zhǔn)管理：基于組織框架、崗位職責(zé)建立審核權(quán)限分級(jí)；
（2）原始記錄的受控管理：滿足數(shù)據(jù)完整性要求；
在藥品研究過程中，應(yīng)用實(shí)驗(yàn)、觀察、調(diào)查或資料分析等方法，根據(jù)實(shí)際情況直接記錄或統(tǒng)計(jì)形成的各種數(shù)據(jù)、文字、圖表、聲像等原始資料；真實(shí)、及時(shí)、準(zhǔn)確、完整；字跡清晰、易讀，不易擦除；防止漏記和隨意涂改；不得偽造、編造數(shù)據(jù)；專用、格式統(tǒng)一；頁碼與編號(hào)管理；
（3）計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)與電子數(shù)據(jù)的管理：數(shù)據(jù)完整性要求，審計(jì)追蹤，權(quán)限分級(jí)；
（4）研發(fā)檔案管理：歸檔、借閱、復(fù)制等情況的管理；保密管理；儲(chǔ)存期；注意歸檔及時(shí)性。
4.6 項(xiàng)目管理
（1）研究方案的管理：遵循“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念，對(duì)研發(fā)不同階段的內(nèi)容進(jìn)行合規(guī)性、科學(xué)性、全面化的規(guī)劃文件擬定，制定項(xiàng)目開發(fā)計(jì)劃/項(xiàng)目開發(fā)計(jì)劃流程（SMP）及對(duì)應(yīng)流程中需要建立的標(biāo)準(zhǔn)操作細(xì)則（SOP）以及附件中關(guān)聯(lián)的受控文件模版；
（2）項(xiàng)目進(jìn)度關(guān)注項(xiàng)目開發(fā)的進(jìn)度、成本、質(zhì)量：質(zhì)量管理體系的第一要義是“受控”，盡管項(xiàng)目開發(fā)過程不確定性較大，為了盡可能又好又快的推動(dòng)產(chǎn)品開發(fā)上市，作為研發(fā)質(zhì)量體系的一部分，這三部分的內(nèi)容應(yīng)基于行業(yè)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行合理周期規(guī)劃、成本預(yù)估、質(zhì)量管控。沒有規(guī)矩不成方圓，不確定性跟受控沒有必然的矛盾。
成本是商業(yè)化的可行性前提，項(xiàng)目開發(fā)過程中，應(yīng)擬定企業(yè)內(nèi)控的成本核算表，以質(zhì)量和成本為目標(biāo)，對(duì)項(xiàng)目開發(fā)方案進(jìn)行定制化的制定。
（3）溝通管理：溝通是研發(fā)過程中，占據(jù)成本極高的一部分內(nèi)容。公司應(yīng)建立可靠的溝通方式，盡量避免或減少間接溝通。間接溝通中，呈現(xiàn)出來的數(shù)據(jù)都應(yīng)該至少保證是可靠的，工藝開發(fā)的數(shù)據(jù)應(yīng)客觀的呈現(xiàn)了方案的結(jié)果，質(zhì)量研究的結(jié)果也應(yīng)該保證分析檢測(cè)的可靠性。這是研發(fā)項(xiàng)目開發(fā)效率的保證。這方面需要提高員工的認(rèn)知和技能，通過模塊操作的規(guī)范化培訓(xùn)與考核對(duì)于管理能夠起到一定幫助，但也不是絕對(duì)，還需要密切的項(xiàng)目跟進(jìn)的加持；
（4）實(shí)驗(yàn)過程的受控管理：基于研發(fā)人員水平的良莠不一，研發(fā)質(zhì)量體系的SMP、SOP應(yīng)盡可能覆蓋到實(shí)驗(yàn)的方方面面。如SMP中規(guī)定，先方案后試驗(yàn)，方案模版應(yīng)做到受控。原始記錄模版應(yīng)受控，對(duì)于記錄范圍模塊和驗(yàn)收要求應(yīng)有明確要求，對(duì)于目的和結(jié)論、結(jié)果解析數(shù)據(jù)等盡可能的做到受控。形式上受控程度越高，數(shù)據(jù)合規(guī)性和效能也就會(huì)得到更好的保障。
原始記錄的數(shù)據(jù)核對(duì)應(yīng)定期進(jìn)行復(fù)核，如按周計(jì)；原始記錄的管理，在整本完成撰寫、審核后，及時(shí)歸檔；異常數(shù)據(jù)的及時(shí)發(fā)現(xiàn)與原因分析和改進(jìn)措施：首先應(yīng)在實(shí)驗(yàn)員無法解決的情況下，及時(shí)客觀的反饋出來上報(bào)，由項(xiàng)目管理人員協(xié)助調(diào)查原因，以面對(duì)面的形式進(jìn)行溝通討論，制定后續(xù)優(yōu)化改進(jìn)或確認(rèn)方案，進(jìn)而跟進(jìn)后續(xù)結(jié)果。
4.7 需要?dú)w檔的記錄
原始實(shí)驗(yàn)記錄、實(shí)驗(yàn)設(shè)備使用記錄、實(shí)驗(yàn)異?；蚴∮涗?、實(shí)驗(yàn)變更記錄、研發(fā)相關(guān)文獻(xiàn)及法律法規(guī)、支持申報(bào)資料等。
4.8 質(zhì)量管理：
4.8.1 研發(fā)質(zhì)量研究的管理
（1）與GMP的QC要求基本一致：都是保證分析檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性，數(shù)據(jù)完整性要求基本一致；
（2）方法開發(fā)階段具有特殊性：工藝開發(fā)前期的數(shù)據(jù)，可以使用未經(jīng)驗(yàn)證的分析方法進(jìn)行檢測(cè)。伴隨著工藝開發(fā)過程，分析方法應(yīng)該轉(zhuǎn)生產(chǎn)放大前完成驗(yàn)證和轉(zhuǎn)移；
（3）注意對(duì)于不合格結(jié)果的結(jié)論判定原則不同：實(shí)驗(yàn)室研發(fā)過程中，沒有確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)生的不合格結(jié)果，更多的是基于風(fēng)險(xiǎn)分析，尚屬于開發(fā)的內(nèi)容，可以按照異常數(shù)據(jù)處理，不適用于OOS或偏差的管理；
4.8.2 研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)管理
風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿藥品整個(gè)生命周期，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估往往挑戰(zhàn)“常規(guī)做法”。研發(fā)過程是QTPP/CQAs/CPP的確定過程，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是基于事實(shí)的科學(xué)分析，是為其保駕護(hù)航的最重要的工具。
4.8.3 研發(fā)偏差的管理
研發(fā)過程中，如分析方法學(xué)驗(yàn)證的過程，重點(diǎn)關(guān)注：（1）真實(shí)性、準(zhǔn)確性、科學(xué)性的偏差；（2）對(duì)于不同偏差事件的風(fēng)險(xiǎn)接受標(biāo)準(zhǔn)不同，發(fā)現(xiàn)沒有完全按照試驗(yàn)方案執(zhí)行的偏差；（3）發(fā)現(xiàn)記錄被篡改的偏差；（4）研發(fā)需要考慮"實(shí)驗(yàn)失敗”的管理。
4.8.4 審核與審計(jì)管理
（1）日常報(bào)告的審核：試驗(yàn)方案、報(bào)告的審核；試驗(yàn)實(shí)施過程的審核；
（2）年度體系內(nèi)審：年度質(zhì)量體系的內(nèi)審方案、整改、報(bào)告。
4.8.5 委托研究的管理
研發(fā)階段委托生產(chǎn)、委托檢驗(yàn)的情況較多，應(yīng)建立程序規(guī)定具體職責(zé)和流程， 避免混亂和差錯(cuò)。關(guān)鍵物料/產(chǎn)品生產(chǎn)的CMO、CDMO，以及產(chǎn)品放行、穩(wěn)定性研究測(cè)試的第三方實(shí)驗(yàn)室，基于風(fēng)險(xiǎn)管理原則，應(yīng)簽署質(zhì)量協(xié)議，必要時(shí)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)。
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