引言
本文帶大家通過查詢藥典及參比制劑資料等信息，系統(tǒng)的分析原輔料和制劑的物理、化學(xué)、生物及微生物性質(zhì)，為后期的小試開發(fā)工藝參數(shù)提供依據(jù)。
1、原料藥性質(zhì)及穩(wěn)定性
1.1原料藥性質(zhì)
1.1.1原料藥性質(zhì)查詢方式
（1）中國(guó)藥典；
（2）主流國(guó)家（歐美日）藥典；
（3）購(gòu)買原料藥小樣（多廠家購(gòu)買，數(shù)量夠原輔料相容即可），詢問其要原料藥全套資料，包括原料藥性質(zhì)、雜質(zhì)譜、元素雜質(zhì)及致突變等資料。
（4）參比制劑資料中關(guān)于原料藥的信息，如美國(guó)的review、日本的IF文件、歐洲的審評(píng)報(bào)告等資料。
（5）百度學(xué)術(shù)、中國(guó)知網(wǎng)、PubChem及藥智網(wǎng)等網(wǎng)站；
1.1.2原料藥性質(zhì)匯總
常規(guī)劑型的考察項(xiàng)目通常包括：性狀（外觀、旋光度或比旋度等）、酸堿度、溶液的澄清度與顏色、雜質(zhì)（工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等）、對(duì)映異構(gòu)體、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。
特殊劑型的考察項(xiàng)目包括：黏度、分子量及分子量分布等。
無菌制劑的考察項(xiàng)目通常包括：細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌等。
1.1.3原料藥性質(zhì)解析
（1）性狀（外觀、旋光度或比旋度等），與產(chǎn)品的安全性及有效性相關(guān)，性狀的改變間接顯示出產(chǎn)品質(zhì)量或生產(chǎn)工藝的改變，性狀控制不低于中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)且符合制劑使用要求；
（2）酸堿度，影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，進(jìn)而影響產(chǎn)品的安全性和有效性，酸堿度控制不低于中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)且符合制劑使用要求；
（3）溶液的澄清度與顏色，影響產(chǎn)品的安全性和有效性，溶液的澄清度與顏色控制不低于中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)且符合制劑使用要求，若易受光、熱、氧等條件影響，先控制使用中環(huán)境條件，若控制效果不理想，需對(duì)其內(nèi)控收緊限度；
（4）雜質(zhì)（工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等），影響產(chǎn)品的安全性和有效性，區(qū)分雜質(zhì)類別及性質(zhì)，結(jié)合Q3A（R2）：新原料藥中的雜質(zhì)及Q3B（R2）：新藥制劑中的雜質(zhì)等標(biāo)準(zhǔn)分析，雜質(zhì)需符合中國(guó)藥典，若易受光、熱、氧等條件影響，先控制使用中環(huán)境條件，若控制效果不理想，需對(duì)其內(nèi)控收緊限度；
（5）對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體的改變間接顯示出產(chǎn)品質(zhì)量或生產(chǎn)工藝的改變，進(jìn)而影響制劑的安全性和有效性，對(duì)映異構(gòu)體控制不低于中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)且符合制劑使用要求；
（6）晶型，影響產(chǎn)品的溶解度及溶出度等，進(jìn)而直接影響產(chǎn)品的安全性和有效性，晶型控制不低于中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)且符合制劑使用要求；
（7）粒度，影響物料的溶解性，進(jìn)而直接影響產(chǎn)品的安全性和有效性，粒度控制不低于中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)且符合制劑使用要求；
（8）干燥失重/水分，原料藥含有較大量的水分時(shí)，不僅使其含量降低，還會(huì)引起水解或發(fā)生變質(zhì)，從而使藥物失效，進(jìn)而直接影響產(chǎn)品的安全性和有效性，干燥失重/水分控制不低于中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)且符合制劑使用要求；
（9）含量，含量影響投料準(zhǔn)確性，含量過低直接影響產(chǎn)品的安全性和有效性，含量控制不低于中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)且符合制劑使用要求；
（10）黏度、分子量及分子量分布，控制不低于中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)（若收錄）且符合制劑使用要求；
（11）細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原，直接影響產(chǎn)品的安全性和有效性，控制原輔包、生產(chǎn)設(shè)備及注射用水等多途徑的細(xì)菌內(nèi)毒素不高于制劑標(biāo)準(zhǔn)，盡量形成細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原控制策略，若形不成細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原控制策略則需要對(duì)原料藥或制劑進(jìn)行內(nèi)控，細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原控制不低于中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)且符合制劑使用要求；
（12）無菌，直接影響產(chǎn)品的安全性和有效性，有無菌檢查項(xiàng)的制劑控制原料藥的無菌，無菌控制不低于中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)且符合制劑使用要求；
1.2原料藥穩(wěn)定性
1.2.1原料藥穩(wěn)定性查詢
（1）購(gòu)買原料藥小樣（多廠家購(gòu)買，數(shù)量夠原輔料相容即可），詢問其要原料藥全套資料，包括原料藥性質(zhì)、雜質(zhì)譜、元素雜質(zhì)及致突變等資料。（重點(diǎn)關(guān)注）
（2）參比制劑資料中關(guān)于原料藥的信息，如美國(guó)的review、日本的IF文件、歐洲的審評(píng)報(bào)告等資料。（重點(diǎn)關(guān)注）
（3）百度學(xué)術(shù)、中國(guó)知網(wǎng)、PubChem及藥智網(wǎng)等網(wǎng)站；
1.2.2原料藥穩(wěn)定性匯總
（1）國(guó)際氣候帶
中國(guó)總體來說屬亞熱帶，部分地區(qū)屬濕熱帶，故長(zhǎng)期試驗(yàn)采用溫度為25℃±2℃、相對(duì)濕度為60%±5%，或溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%，與美、日、歐國(guó)際協(xié)調(diào)委員會(huì)（ICH）采用條件基本是一致的。
原料藥物進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用包裝應(yīng)釆用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。
（2）原料藥穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目
（3）原料藥穩(wěn)定性試驗(yàn)選擇條件一般原則
（4）穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)用1批原料藥物進(jìn)行；如果試驗(yàn)結(jié)果不明確，則應(yīng)加試2個(gè)批次樣品。生物制品應(yīng)直接使用3個(gè)批次。加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)要求用3批供試品進(jìn)行。
（5）原料藥物供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的。供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)所要求的批量，原料藥物合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品，其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。每批放大試驗(yàn)的規(guī)模，至少是中試規(guī)模。大體積包裝的制劑，如靜脈輸液等，每批放大規(guī)模的數(shù)量通常應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況另定。
（6）加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的包裝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品一致。
（7）研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）的檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。
（8）若放大試驗(yàn)比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報(bào)者應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后，從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，對(duì)最初通過生產(chǎn)驗(yàn)證的3批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。
（9）對(duì)包裝在有通透性容器內(nèi)的藥物制劑應(yīng)當(dāng)考慮藥物的濕敏感性或可能的溶劑損失。
1.2.3原料藥穩(wěn)定性解析
（1）外觀、物理常數(shù)、功能試驗(yàn)，外觀、物理常數(shù)、功能試驗(yàn)（如顏色、粘度、硬度等指標(biāo)）穩(wěn)定性過程中應(yīng)符合規(guī)定，若超過標(biāo)準(zhǔn)限度要求，通常被定義為“顯著變化”，不可被接受；
（2）降解產(chǎn)物，降解產(chǎn)物（即有關(guān)物質(zhì)）穩(wěn)定性過程中增長(zhǎng)速度應(yīng)不高于參比制劑，若降解產(chǎn)物（即有關(guān)物質(zhì)）超過標(biāo)準(zhǔn)限度要求，通常被定義為“顯著變化”，不可被接受；
（3）pH值，pH值穩(wěn)定性過程中應(yīng)符合規(guī)定，若超過標(biāo)準(zhǔn)限度要求，通常被定義為“顯著變化”，不可被接受；
（4）含量，含量與初始值相差5%；或釆用生物或免疫法測(cè)定時(shí)效價(jià)不符合規(guī)定，通常被定義為“顯著變化”，不可被接受；
2、輔料性質(zhì)及穩(wěn)定性
2.1輔料性質(zhì)
2.1.1輔料性質(zhì)查詢方式
輔料性質(zhì)查詢方式同原料藥一致，重點(diǎn)關(guān)注抗氧劑、抑菌劑等特殊輔料性質(zhì)；
2.1.2輔料性質(zhì)匯總
輔料性質(zhì)匯總同原料藥一致，重點(diǎn)關(guān)注抗氧劑、抑菌劑等特殊輔料性質(zhì)；
2.1.3輔料性質(zhì)解析
輔料性質(zhì)解析同原料藥一致，重點(diǎn)關(guān)注抗氧劑、抑菌劑等特殊輔料性質(zhì)；
2.2輔料穩(wěn)定性
2.2.1輔料穩(wěn)定性查詢
輔料穩(wěn)定性查詢同原料藥一致，重點(diǎn)關(guān)注抗氧劑、抑菌劑等特殊輔料穩(wěn)定性；
2.2.2輔料穩(wěn)定性匯總
輔料穩(wěn)定性匯總同原料藥一致，重點(diǎn)關(guān)注抗氧劑、抑菌劑等特殊輔料穩(wěn)定性；
2.2.3輔料穩(wěn)定性解析
輔料穩(wěn)定性匯總同原料藥一致，重點(diǎn)關(guān)注抗氧劑、抑菌劑等特殊輔料穩(wěn)定性；
3、制劑性質(zhì)及穩(wěn)定性
3.1制劑性質(zhì)
3.1.1制劑性質(zhì)查詢方式
制劑性質(zhì)查詢方式同原料藥一致，重點(diǎn)關(guān)注特殊劑型如滴眼劑、膠束等特殊制劑；
3.1.2制劑性質(zhì)匯總
制劑性質(zhì)匯總同原料藥一致，重點(diǎn)關(guān)注特殊劑型如滴眼劑、膠束等特殊制劑；
3.1.3制劑性質(zhì)解析
制劑性質(zhì)解析同原料藥一致，重點(diǎn)關(guān)注特殊劑型如滴眼劑、膠束等特殊制劑；
3.2制劑穩(wěn)定性
3.2.1制劑穩(wěn)定性查詢
制劑穩(wěn)定性查詢同原料藥一致，重點(diǎn)關(guān)注特殊劑型如滴眼劑、膠束等特殊制劑；
3.2.2制劑穩(wěn)定性匯總
制劑穩(wěn)定性匯總同原料藥一致，重點(diǎn)關(guān)注特殊劑型如滴眼劑、膠束等特殊制劑；
3.2.3制劑穩(wěn)定性解析
制劑穩(wěn)定性解析同原料藥一致，重點(diǎn)關(guān)注特殊劑型如滴眼劑、膠束等特殊制劑；
4、附帶溶劑及配件性質(zhì)及穩(wěn)定性
4.1附帶溶劑及配件性質(zhì)
附帶溶劑及配件性質(zhì)不劣于參比制劑，信息處理方式同制劑一致；
4.2附帶溶劑及配件穩(wěn)定性
附帶溶劑及配件穩(wěn)定性不劣于參比制劑；
5、總結(jié)
本篇通過查詢藥典及參比制劑資料等信息，系統(tǒng)的分析了《注射劑項(xiàng)目研發(fā)生產(chǎn)策略全解析》中（原輔料性質(zhì)及制劑穩(wěn)定性），深入了解了其物理、化學(xué)、生物及微生物性質(zhì)及穩(wěn)定性，為后期的小試開發(fā)工藝參數(shù)提供依據(jù)。
6、資料收集途徑
1、https://db.yaozh.com/（藥智數(shù)據(jù)庫(kù)，很全面，90%以上的資料都有）
2、https://xueshu.baidu.com/（百度學(xué)術(shù)，查制劑的文獻(xiàn)資料等）
3、https://www.baidu.com/（百度，查上市歷史、銷售數(shù)據(jù)等）
4、https://www.drugfuture.com/pmda/（日本上市藥品數(shù)據(jù)庫(kù)，查處方、說明書等）
5、https://db.ouryao.com/（中國(guó)藥典、法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)，查藥品及檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)等）
6、https://www.cde.org.cn/ （國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，查原輔料上市信息及指導(dǎo)原則等）
7、https://www.canbigou.com/directory.html （參比購(gòu)，查參比制劑目錄）
8、https://www.drugfuture.com/fda/ （美國(guó)FDA藥品數(shù)據(jù)庫(kù)(U.S. FDA Drugs Database)，查處方、說明書等）
9、https://www.drugfuture.com/ema/（歐盟EMA藥品數(shù)據(jù)庫(kù)，查處方、說明書等）
10、https://drugx.cn/ （藥研導(dǎo)航，查各國(guó)藥監(jiān)局及藥典等）
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
