摘要:目的:為規(guī)范藥品生產(chǎn)企業(yè)電子秤管理，保證藥品生產(chǎn)過(guò)程法規(guī)符合性。方法:對(duì)2020 年省內(nèi)注冊(cè)及GMP 符合性檢查中，電子秤使用缺陷進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論:通過(guò)共性問(wèn)題及法規(guī)要求，從藥品生產(chǎn)特點(diǎn)，闡述電子秤使用的規(guī)范，建議企業(yè)在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，從設(shè)備選型、校準(zhǔn)、使用、清潔、持續(xù)監(jiān)控全生命周期入手，規(guī)范合理使用。
本文對(duì)2020年湖北省內(nèi)注冊(cè)及GMP符合性檢查中發(fā)現(xiàn)的高頻缺陷進(jìn)行針對(duì)性分析，通過(guò)共性問(wèn)題及法規(guī)要求，從藥品生產(chǎn)特點(diǎn)，對(duì)電子秤使用的缺陷問(wèn)題進(jìn)行分析，并提出相應(yīng)的改進(jìn)措施和建議，為藥品生產(chǎn)企業(yè)規(guī)范使用電子秤提供參考。
1、 我省檢查情況
2020年湖北省共接收藥品GMP認(rèn)證及符合性檢查45家，其中，主要缺陷26 項(xiàng)，一般缺陷389項(xiàng)。新版GMP認(rèn)證條款分為12個(gè)部分［1］，缺陷排前三位的依次為質(zhì)量控制與質(zhì)量保證(94項(xiàng)) 、文件管理(61項(xiàng)) 、設(shè)備與設(shè)施(47項(xiàng)) ?，F(xiàn)場(chǎng)檢查主要缺陷項(xiàng)目分布見(jiàn)圖1，其中，設(shè)備與設(shè)施涉及計(jì)量規(guī)范中的電子秤，使用缺陷問(wèn)題比較集中。
2、 電子秤使用時(shí)存在的問(wèn)題
2. 1 選型不合理
(1) 未根據(jù)藥品生產(chǎn)特點(diǎn)環(huán)境。潔凈區(qū)內(nèi)使用的普通電子秤，不方便清潔。
(2) 原料藥合成區(qū)，未使用防爆電子秤。
(3) 電子秤選材不合理，設(shè)備銹蝕嚴(yán)重。
(4) 稱量量程及最小分度值、等級(jí)選擇不合理，未滿足稱量需求。
(5) 稱量設(shè)備未滿足稱量精度需求，如提取車間磅秤精度0. 2kg時(shí)，與本品所需物料( 如: 五味子2. 88kg) 稱量精度不符。
(6) 未合理選擇稱量器具并記錄，如稱量氫氧化鈉使用天平最大稱量為1000g，燒杯283g，稱氫氧化鈉864g。
(7) 產(chǎn)品有12 種原輔料的稱量使用同一臺(tái)電子稱，未根據(jù)物料重量選擇合適稱量范圍和精度的電子稱。如稱量范圍(2～120) kg，精度0. 1kg時(shí)，物料最大使用量應(yīng)為120kg，最小使用量為2. 2kg。
(8) 口服溶液劑車間配料稱量單元內(nèi)僅一臺(tái)臺(tái)秤，且使用量程(0. 5～50) kg，不符合所有物料的稱量要求。
2. 2 校準(zhǔn)存在不足
(1) 《計(jì)量器具管理規(guī)程》中規(guī)定: 校準(zhǔn)砝碼在( 0～ 2. 5) kg 時(shí)，允許誤差為± 0. 05g。但實(shí)際誤差超過(guò)了允許誤差范圍。
(2) 貼膏劑使用的臺(tái)秤校驗(yàn)已過(guò)有效期。
(3) 校準(zhǔn)砝碼未涵蓋實(shí)際稱量使用范圍。膠囊填充間的天平日常使用砝碼為100g、500g，但車間常年生產(chǎn)的膠囊粒重為330mg。
(4) 原料藥噴霧干燥稱量臺(tái)秤應(yīng)采用10g砝碼進(jìn)行稱量前校準(zhǔn)，但該臺(tái)秤最小稱量值為400g，最大稱量值為60kg，分度值為20g，因此，日常采用10g和1kg 砝碼進(jìn)行校準(zhǔn)。
(5) 天平及臺(tái)秤未定期進(jìn)行檢查并記錄。
(6) 使用前，電子稱未用標(biāo)準(zhǔn)砝碼進(jìn)行校準(zhǔn)或檢查，且無(wú)記錄。
(7) 電子秤每日校準(zhǔn)所用的砝碼為20kg，但日常使用稱量重量為65kg，且裸露放置于電子秤旁邊的板凳上。
(8) 制劑車間所用校準(zhǔn)砝碼與實(shí)際需求不匹配。如露劑車間校準(zhǔn)砝碼為1kg、2kg，而常用稱量為( 25～50) kg。
2. 3 維護(hù)保養(yǎng)不足
(1) 天平室內(nèi)的天平臺(tái)不能防止震動(dòng); 十萬(wàn)分之一的精密電子天平無(wú)有效防震措施; 質(zhì)檢中心天平臺(tái)為鋼制結(jié)構(gòu)，不穩(wěn)定。
(2) 車間的稱量室的稱量臺(tái)不穩(wěn)固、明顯晃動(dòng)。
(3) 車間內(nèi)，稱量間所用臺(tái)秤的平衡氣泡點(diǎn)已損壞，不能顯示電子秤水平狀態(tài)。
(4) 提取車間中檢室天平放置的臺(tái)面未進(jìn)行防震設(shè)計(jì)。
(5) 用于試劑配制的校準(zhǔn)砝碼已被腐蝕。
2. 4 相關(guān)記錄不規(guī)范
(1) 實(shí)驗(yàn)室中，萬(wàn)分之一天平的儀器使用日志記錄，且每班記錄時(shí)間均一致，不能反應(yīng)真實(shí)情況。
(2) 企業(yè)對(duì)電子秤、臺(tái)秤沒(méi)有校準(zhǔn)記錄。
(3) D 級(jí)潔凈區(qū)電子天平無(wú)使用記錄。
(4) 檢驗(yàn)使用的電子天平記錄時(shí)，僅有使用時(shí)間、檢品名稱及劑型、批號(hào)等內(nèi)容，未見(jiàn)使用前校準(zhǔn)內(nèi)容。
(5) 電子秤最大量程為30kg，而儀器使用維護(hù)保養(yǎng)記錄中，某藥液的稱量顯示為39. 8kg。
2. 5 數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題
(1) 記錄中，打印的稱量記錄設(shè)備型號(hào)與實(shí)際不一致。
(2) 設(shè)備打印的實(shí)際時(shí)間與使用時(shí)間不一致。
(3) 設(shè)備打印的數(shù)據(jù)與實(shí)際記錄不一致。
3、 缺陷問(wèn)題分析及建議
藥品質(zhì)量是企業(yè)的生命，制藥生產(chǎn)中最常見(jiàn)的操作為稱重操作，對(duì)設(shè)備本身要求比較高，并對(duì)日常使用、維護(hù)保養(yǎng)提出了更高的要求。若稱量過(guò)程中出現(xiàn)偏差，則可能導(dǎo)致一批產(chǎn)品不合格。因此，保障各參數(shù)計(jì)量顯示儀表的準(zhǔn)確無(wú)誤、正常運(yùn)轉(zhuǎn)，是企業(yè)計(jì)量工作的重要內(nèi)容。
3. 1 熟悉藥品相關(guān)法規(guī)要求
中國(guó)GMP 規(guī)定對(duì)“電子秤”無(wú)專章規(guī)定。“電子秤”使用規(guī)范可參考《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂版) 》中“第四章廠房與設(shè)施、第五章設(shè)備的相關(guān)法規(guī)”。為了后期的合理選型、使用和維護(hù)保養(yǎng)，藥品生產(chǎn)過(guò)程中，應(yīng)考慮污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，設(shè)備應(yīng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別，要求合理的設(shè)計(jì)、布局和使用; 對(duì)于靈敏度高的儀器，應(yīng)避免靜電、震動(dòng)、潮濕或其他外界因素的干擾; 與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備，表面應(yīng)平整、耐腐蝕，配備適當(dāng)量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表; 應(yīng)確保生產(chǎn)和檢驗(yàn)使用的關(guān)鍵衡器、量具、儀表，且記錄的控制設(shè)備和儀器應(yīng)經(jīng)校準(zhǔn)，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠;生產(chǎn)、包裝、倉(cāng)儲(chǔ)過(guò)程中使用的自動(dòng)或電子設(shè)備，應(yīng)按照操作規(guī)程定期進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查［2］，確保操作功能正常; 校準(zhǔn)和檢查應(yīng)有相應(yīng)的記錄。
3. 2 規(guī)范合理的選型
(1) 選型應(yīng)從產(chǎn)品質(zhì)量的影響，判定稱量的電子秤使用時(shí)的操作是否為關(guān)鍵步驟，并重點(diǎn)關(guān)注。
(2) 電子秤合理的選型通常應(yīng)考慮［3－6］: ①材質(zhì)選型是否合理，滿足藥品生產(chǎn)環(huán)境要求，如用于原料藥生產(chǎn)是否具備防爆要求; ②精度和準(zhǔn)確度否合理; ③是否滿足藥品生產(chǎn)法規(guī)的校準(zhǔn)要求; ④是否滿足生產(chǎn)工藝流程需求; ⑤是否滿足數(shù)據(jù)完整性要求。
(3) 藥品生產(chǎn)不同于一般工業(yè)生產(chǎn)，選型時(shí)應(yīng)滿足藥品法規(guī)中規(guī)定的設(shè)備、環(huán)境等相關(guān)要求。
3. 3 規(guī)范的校準(zhǔn)
GMP規(guī)范中要求: (1) 電子秤的計(jì)量校準(zhǔn)應(yīng)按照操作規(guī)程和校準(zhǔn)計(jì)劃，定期進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，并保存相關(guān)記錄; (2) 校準(zhǔn)的量程范圍應(yīng)涵蓋實(shí)際生產(chǎn)和檢驗(yàn)的使用范圍; (3) 日常使用校準(zhǔn)模式或周期性校準(zhǔn)模式。
在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，電子秤的校準(zhǔn)分為日常檢查和校準(zhǔn)［7］。日校根據(jù)天平的關(guān)鍵性和使用頻率而定，若稱量結(jié)果不影響產(chǎn)品質(zhì)量和檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，則可減少檢查頻率。為了控制風(fēng)險(xiǎn)，可在日校中控制兩個(gè)值，即限度值( 超出后應(yīng)進(jìn)行調(diào)查) 和警戒限( 避免超出限度) 。若處于警戒限以內(nèi)，則可不做任何處理; 反之，則應(yīng)立即對(duì)天平進(jìn)行校準(zhǔn)，再重新日校。電子秤檢定校準(zhǔn)應(yīng)定期進(jìn)行，并保存相關(guān)記錄，且自校范圍應(yīng)涵蓋所稱量范圍［8］。選擇儀器時(shí)，應(yīng)考慮校準(zhǔn)的方法和成本，且選擇前，應(yīng)要求儀器供應(yīng)商提供全面的校準(zhǔn)指南。
3. 4 合理的使用及維護(hù)
稱重環(huán)境是指現(xiàn)場(chǎng)溫度、濕度、粉塵及振動(dòng)等對(duì)稱重結(jié)果造成重大影響的外部環(huán)境，應(yīng)根據(jù)外部環(huán)境的不同，選擇不同的秤滿足現(xiàn)場(chǎng)需求，如非常潮濕的環(huán)境，應(yīng)選擇IP 等級(jí)較高的秤; 對(duì)原料藥各種酸堿腐蝕、有機(jī)氣體，高溫、高濕惡劣的工業(yè)環(huán)境，應(yīng)要求復(fù)雜的精度［9］; 對(duì)干燥多塵環(huán)境化工的特殊環(huán)境，應(yīng)有防爆要求，而一般廠房為甲級(jí)防爆，符合安全生產(chǎn)要求; 從微量到重載，應(yīng)高效清潔、衛(wèi)生，且在無(wú)菌制劑C 級(jí)環(huán)境中，設(shè)備清潔必須滿足潔凈環(huán)境要求［10］。
根據(jù)電子稱的應(yīng)變片原理，每次搬動(dòng)可能造成形變，導(dǎo)致稱量結(jié)果的偏移［11］，應(yīng)根據(jù)日常使用地點(diǎn)，固定位置存放和使用。為保持其安裝位置平穩(wěn)，處于水平狀態(tài)，可調(diào)整秤臺(tái)下的四角可調(diào)腳墊，使水銀泡處于中心位置，且四角需平穩(wěn)落地，處于懸空狀態(tài); 開(kāi)啟和關(guān)閉電源應(yīng)輕緩，稱量過(guò)程應(yīng)輕拿輕放，避免壓力傳感器受損; 使用場(chǎng)地應(yīng)避免振動(dòng)和較大的氣流影響，出現(xiàn)稱重不準(zhǔn)確。同時(shí)，應(yīng)滿足生產(chǎn)環(huán)境的清潔法規(guī)要求。
電子秤長(zhǎng)時(shí)間使用會(huì)受環(huán)境條件和人為因素影響出現(xiàn)問(wèn)題，為了確保計(jì)量的準(zhǔn)確性，在日常維護(hù)時(shí)，應(yīng)保持整機(jī)清潔，如粉塵、物料進(jìn)人電控箱、儀表盒等，應(yīng)及時(shí)使用壓縮空氣吹凈，并用干布捺拭干凈; 計(jì)量桶內(nèi)壁有物料粘附，應(yīng)及時(shí)清理; 設(shè)備中的易損件應(yīng)及時(shí)檢查、維護(hù)和更換，并檢查運(yùn)動(dòng)部件是否脫落、松動(dòng); 使用后，應(yīng)及時(shí)充電保持良好狀態(tài)。
3. 5 數(shù)據(jù)完整性的合規(guī)性
制藥數(shù)據(jù)的可靠性和完整性是確保合規(guī)性和患者安全的基礎(chǔ)，是生成數(shù)據(jù)和重建活動(dòng)的關(guān)鍵。全球制藥行業(yè)的基本法規(guī)要求: 從研發(fā)到生產(chǎn)和物流，應(yīng)記錄在案; 生成的數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行分析，并提供結(jié)果和報(bào)告，用于限定時(shí)間段內(nèi)的審查過(guò)程或?qū)徲?jì); 整條藥品生產(chǎn)鏈上生成的數(shù)據(jù)必須可靠且可追溯。稱重過(guò)程( 尤其是對(duì)于質(zhì)量至關(guān)重要的稱重過(guò)程) 必須符合良好的文件記錄規(guī)范( GDP) 準(zhǔn)則［12］。少量電子秤不具備數(shù)據(jù)完整性可追溯要求。
電子秤應(yīng)根據(jù)合理選型后，進(jìn)行有效數(shù)據(jù)的讀取和存儲(chǔ)，讀取顯示屏的數(shù)據(jù)即為原始的記錄數(shù)據(jù)。打印機(jī)應(yīng)符合GLP格式，至少包括天平序列號(hào)Header 和Footer 等內(nèi)容，一般會(huì)有填寫(xiě)樣品信息、人員簽字。
4、 結(jié)論
綜上所述，針對(duì)通過(guò)共性問(wèn)題，企業(yè)應(yīng)密切重視藥品生產(chǎn)的特殊性，遵從藥品法規(guī)，建立全生命周期的使用理念，從設(shè)備選型、校準(zhǔn)、使用、清潔、持續(xù)監(jiān)控全生命周期控制。同時(shí)，規(guī)范各項(xiàng)操作，確保企業(yè)稱量操作規(guī)范性，生產(chǎn)符合預(yù)期質(zhì)量的藥品。
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