摘要:基于藥學研究的特點，探討藥學研究不同階段質(zhì)量管理的要素，供藥學研究機構建立和完善其質(zhì)量管理體系時參考。 通過對比藥學研究與非臨床研究、臨床試驗的異同，以及藥學研究與藥品生產(chǎn)的異同，分析 GLP、GCP 和 GMP 對藥學研究質(zhì)量管理的適用性 ;通過分析藥學研究不同階段質(zhì)量管理的特點，探討藥學研究在非 GMP、類 GMP 和完整 GMP 階段的質(zhì)量管 理要素。藥學研究不同階段的質(zhì)量管理目標有所不同，藥學研究機構應基于自身工作內(nèi)容及藥學研究各個階段的質(zhì)量管理目標，建立相應的質(zhì)量管理體系，確保藥學研究數(shù)據(jù)的可靠性以及臨床試驗用藥品的質(zhì)量。
安全、有效、質(zhì)量可控是對上市藥品的基本要求，現(xiàn)行《中華人民共和國藥品管理法》規(guī)定“申 請藥品注冊，應當提供真實、充分、可靠的數(shù)據(jù)、 資料和樣品，證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可 控性。”藥物開發(fā)階段的主要工作包括藥學研究、 非臨床研究和臨床試驗，《中華人民共和國藥品管 理法》《藥品注冊管理辦法》等明確要求藥物非臨 床安全性評價研究應遵守《藥物非臨床研究質(zhì)量管 理規(guī)范》(GLP)[1]、藥物臨床試驗應遵守《藥物臨 床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)[2]。包括我國在內(nèi)的 全球很多藥品監(jiān)管機構以及國際組織均發(fā)布了各自 的GLP、GCP，目的之一是規(guī)范藥品非臨床研究和 臨床試驗的行為，保證數(shù)據(jù)真實、準確、完整。藥 學研究同樣需要保證數(shù)據(jù)真實、準確、完整，但是 迄今為止全球主要的藥品監(jiān)管機構均未發(fā)布藥學研 究的質(zhì)量管理規(guī)范。
盡管各個國家和地區(qū)的藥品監(jiān)管機構均未針 對藥學研究發(fā)布類似 G L P、G C P 的質(zhì)量管理規(guī)范， 但對于藥學研究的數(shù)據(jù)可靠性(data integrity)都是 有要求的。各個藥品監(jiān)管機構、國際組織出臺的 關于數(shù)據(jù)可靠性的指導原則要求適用于藥學研究。 例如，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局(Medicines & Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA)[3]、 WHO[4] 發(fā)布的數(shù)據(jù)可靠性指南要求在整個生命周 期包括藥學研究在內(nèi)的所有藥品開發(fā)和生產(chǎn)數(shù)據(jù)應 符合“ALCOA+”原則，即可溯源(attributable)、 清晰 (legible)、同步 (contemporaneous)、原始 (original)、準確(accurate)、完整(complete)、 一致(consistent)、持久(enduring)與可獲得 (available)。為保證上市藥品安全、有效、質(zhì)量可 控，我國逐步建立了以審評為主導，檢驗、核查、 監(jiān)測與評價等為支撐的藥品注冊管理體系，針對藥 學研究的藥學研制現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場核查的主要 目的之一就是保證注冊申請資料中的藥學研究數(shù)據(jù) 真實、準確、完整、可溯源。我國藥品監(jiān)管部門發(fā) 布了《藥品注冊核查要點與判定原則 ( 藥學研制和 生產(chǎn)現(xiàn)場 )( 試行 )》等指導性文件 [5]，對藥學研究機構及其從業(yè)人員提高質(zhì)量意識、規(guī)范研發(fā)行為 發(fā)揮了重要作用。但是，由于缺少詳細的藥學研究 相關質(zhì)量管理規(guī)范的指導，一些藥學研究機構的質(zhì) 量管理體系不夠完善、執(zhí)行也不到位，在藥學研制 現(xiàn)場核查中暴露出一些問題 [6—8]。本研究擬基于質(zhì)量管理的一般原則，結合藥學研究的特點，探討藥學研究質(zhì)量管理的要素，為藥學研究機構建立和完善其質(zhì)量管理體系提供參考。
1、 藥學研究質(zhì)量管理的意義
ICH Q6A 指導原則《新原料藥和新藥制劑的檢測方法和可接受標準 :化學藥物》[9] 中定義原料藥 或制劑的質(zhì)量是“對其預期用途的適用性”。原料 藥的預期用途是生產(chǎn)制劑，而制劑的預期用途是在 臨床上安全、有效地使用以預防或治療疾病。安全 性、有效性是藥品在臨床使用時的外在表現(xiàn)，而決 定藥品安全性、有效性表現(xiàn)的除活性成分自身的藥 理作用外，還包括藥品質(zhì)量?？梢哉f，藥品質(zhì)量是 決定藥品安全性、有效性(外在表現(xiàn))的內(nèi)在因素。
藥學研究的核心目標是認知和理解影響藥品質(zhì) 量的各種因素，建立控制策略以保證藥品在其整個 生命周期中的質(zhì)量和質(zhì)量穩(wěn)定性，進而保證商業(yè)生 產(chǎn)的藥品能夠保持與關鍵臨床試驗使用的藥品具有 相同的安全性、有效性表現(xiàn) [10]。而正確認知和理 解影響藥品質(zhì)量的因素需要基于真實、可靠、科學、 充分的藥學研究數(shù)據(jù)。真實、可靠的藥學研究數(shù)據(jù) 是保證藥品質(zhì)量可控的重要基礎，也是保證藥品在 其整個生命周期內(nèi)安全性、有效性表現(xiàn)始終如一的 重要基礎 ;只有針對藥學研究建立相應的質(zhì)量管理 體系并有效執(zhí)行，才能確保藥學研究數(shù)據(jù)的真實、 可靠。
2、 藥學研究質(zhì)量管理的特點
藥學研究尤其是創(chuàng)新藥的藥學研究具有漸進性、階段性和不確定性等特點，其研究的廣度和深 度伴隨臨床試驗的進展而不斷推進 [11]，在構建藥 學研究質(zhì)量管理體系時應充分考慮這些特點。
2.1 GMP 對藥學研究的適用性分析
在商業(yè)生產(chǎn)階段，藥品的處方、生產(chǎn)工藝以及 控制策略等已經(jīng)確定，實施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (2010 年修訂 )》[12] 旨在最大限度地降低藥品生 產(chǎn)過程中的污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險， 確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的 藥品。
在藥物開發(fā)階段，藥學研究按照研究進程大體 上可以分為實驗室研究階段、中試放大階段和工藝 驗證階段。
在實驗室研究階段，主要進行原料藥生產(chǎn)工藝 和制劑處方工藝的小試開發(fā)、分析方法的開發(fā)及初 步的穩(wěn)定性考察等，在這個過程中獲得的知識和信 息是建立關鍵物料屬性、關鍵工藝參數(shù)與原料藥、 制劑的關鍵質(zhì)量屬性之間關系的重要基礎，也是進 行后續(xù)放大規(guī)模生產(chǎn)的重要基礎，需要詳細、如實 地記錄試驗過程、數(shù)據(jù)和結果。由于這個階段研究 設計的多變性，同時生產(chǎn)的樣品并不用于臨床，對 臨床受試者的安全沒有直接影響，因此各個藥品監(jiān) 管機構均不要求在這個階段實施 GMP，可視為藥 學研究的“non-GMP(非GMP)”階段。
在中試放大階段 :一方面要結合生產(chǎn)規(guī)模進一 步調(diào)整優(yōu)化原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝，以及 完善控制策略等 ;另一方面還可能需要制備一些研 發(fā)關鍵批次的樣品，例如臨床試驗用或人體生物等 效性試驗用樣品、支持藥品上市許可申請的正式穩(wěn) 定性研究用樣品等。由于臨床試驗用樣品的質(zhì)量會 影響受試者的安全和藥物的臨床試驗結果，藥品監(jiān) 管機構一般都會要求臨床試驗用樣品的制備應當遵 循 GMP 的要求。但是，制備臨床試驗用樣品時尚 處于研發(fā)階段，質(zhì)量管理又有一些特殊性，例如不 需要按照商業(yè)化生產(chǎn)完成全部的確認工作、不需要 按照常規(guī)生產(chǎn)工藝驗證的范圍進行臨床試驗用藥品 生產(chǎn)工藝驗證等 [13]，這一階段可稱為藥學研究的“GMP-like( 類 GMP)”階段。 我國《藥品注冊管理辦法》規(guī)定完成商業(yè)規(guī)模的工藝驗證方可提出藥品的上市許可申請，在藥品 批準上市后，藥品上市許可持有人應按照驗證后的、 藥品監(jiān)管部門批準的生產(chǎn)工藝進行商業(yè)化生產(chǎn)。商 業(yè)規(guī)模的工藝驗證是連接藥學研究和藥品生產(chǎn)的重 要節(jié)點，從這個節(jié)點開始，應完整遵循 GMP 的要求，工藝驗證階段可視為藥學研究的“full-GMP( 完 整 GMP)”階段。
2.2 GLP、GCP 對藥學研究的適用性分析藥物非臨床安全性評價研究實施 GLP 的主要目的是“確保行為規(guī)范，數(shù)據(jù)真實、準確、完整”[1]， 藥物臨床試驗實施 GCP 的主要目的除“保護受試 者的權益和安全”外，也包括“保證藥物臨床試驗 過程規(guī)范，數(shù)據(jù)和結果的科學、真實、可靠”[2]。 從保證過程規(guī)范以及數(shù)據(jù)真實、準確、完整、可 溯源的角度，藥學研究的質(zhì)量管理可以借鑒 GLP、 GCP 的一些管理理念和具體要求。
但是，藥學研究和非臨床安全性評價研究、臨 床試驗相比有其特殊性。例如，藥物非臨床安全性 評價研究、藥物臨床試驗在試驗開始前，均需要制 定出清晰、詳細、可操作的試驗方案，并需要經(jīng)過 適當程序批準后生效，在試驗實施過程中需要嚴格 遵循試驗方案，發(fā)現(xiàn)偏離方案應及時糾正 [1—2]。而 藥學研究的試驗方案需根據(jù)上一階段的試驗結果 不斷調(diào)整，實施具有靈活多變性 [14]。這種靈活多 變性在藥學研究的實驗室階段表現(xiàn)尤其突出，把 GLP、GCP 中對試驗方案管控的具體要求直接并嚴 格應用于藥學研究將嚴重制約藥物開發(fā)的進度。對 藥學研究的質(zhì)量管理可以選擇性借鑒 GLP、GCP 的要求，但不能直接、完全套用。
3、 藥學研究不同階段質(zhì)量管理要素的考量
從質(zhì)量管理的角度而言，開展藥物研究，應 當建立與研究內(nèi)容相適應的組織機構和質(zhì)量管理體
系，應當具有與藥物研究內(nèi)容相適應的人員、設施、 設備、儀器等，制定相應的管理制度或標準操作規(guī) 程并遵照實施 [5]。藥學研究是藥物研究的重要研究 內(nèi)容之一，為保證研究數(shù)據(jù)的真實、可靠、準確、 完整，以及研究過程的合規(guī)性，也需要按照質(zhì)量管 理的一般要求，結合藥學研究的特點，特別是階段 性特點，建立與研究階段相適應的質(zhì)量管理體系。 3.1 藥學研究不同階段質(zhì)量管理的共性要求對數(shù)據(jù)可靠性的要求貫穿于藥學研究的始終， 針對藥學研究各個階段所實施的質(zhì)量管理均應能 夠保證藥學研究數(shù)據(jù)的可靠性。G L P、G C P，包括GMP 中對于保證數(shù)據(jù)可靠性的共性要求同樣適用 于藥學研究各個階段的質(zhì)量管理。
對于藥學研究的各個階段，均應建立完善的組 織管理體系，配備具有適當資質(zhì)的研究和管理人員， 明確員工的崗位職責，對員工進行充分培訓。研究 機構應具有開展相關研究的設施、儀器設備和試驗 材料，保證儀器設備的性能符合要求，保證試驗材 料的可溯源性。研究機構還需要針對有必要制定標 準操作規(guī)程的情形制定相適應的標準操作規(guī)程，并 保證試驗過程和各種操作符合標準操作規(guī)程的要 求，及時、直接、準確、清楚地記錄試驗產(chǎn)生的所 有數(shù)據(jù)。研究過程中產(chǎn)生的文件記錄應被完整保存。
質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前 瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通、 審核的系統(tǒng)過程 [12]，是有效質(zhì)量管理體系的重要 組成部分。在藥學研究的各個階段，均應該把質(zhì)量 風險管理納入到質(zhì)量管理體系中，通過識別、分析 和評估可能影響數(shù)據(jù)可靠性的各種風險因素，采取 措施消除風險或控制到可接受水平，并對風險控制 情況進行審查和評價，以使質(zhì)量管理體系得以持續(xù) 改進和完善。
3.2 藥學研究不同階段質(zhì)量管理的主要差異 藥學研究涵蓋從處方工藝的小試開發(fā)直至實現(xiàn) 商業(yè)化生產(chǎn)的過程，涉及質(zhì)量管理目標有所不同的多個研究階段。各階段質(zhì)量管理的主要差異如下。
3.2.1 機構與人員
藥學研究不同階段的工作內(nèi)容、參與人員、質(zhì) 量管理目標不同，對組織機構與人員的要求也有所 不同。
在實驗室研究階段，主要工作是系統(tǒng)研究并認 知影響藥品質(zhì)量的潛在因素、建立初步的控制策略， 研究人員應具備開展研究工作所需要的專業(yè)知識， 熟悉國家相關法律法規(guī)，理解相關技術指導原則的 要求。在這一階段，質(zhì)量管理的核心目標是保證試 驗數(shù)據(jù)與資料的真實性和可靠性。由于研究人員往 往更關注研發(fā)進度和試驗結果與注冊技術要求的符 合性，質(zhì)量管理意識相對薄弱，為保證數(shù)據(jù)完整性， 研究機構除建立質(zhì)量保證部門、制定相應的管理制度或標準操作規(guī)程、開展必要的質(zhì)量保證檢查活動 外，還應加強對研究人員的培訓，以提升其專業(yè)能 力和質(zhì)量意識。
進入中試研究階段后，會開展臨床試驗用藥品 的生產(chǎn)和放行活動。此時，除研究人員外，還會有 涉及臨床試驗用藥品制備和質(zhì)量管理的人員，例如 臨床試驗用藥品放行責任人。這些人員同樣需要具 備履行相應職責的能力，以保證臨床試驗用藥品的 制備能夠符合 GMP 的基本原則以及數(shù)據(jù)可靠性要 求。在工藝驗證階段，生產(chǎn)企業(yè)應嚴格按照 GMP 要求設置機構并配置人員。
從實驗室到中試再到工藝驗證，還會涉及技術 轉(zhuǎn)移，人員是影響技術轉(zhuǎn)移能否成功的重要因素之 一，需要采取有效措施降低人員方面的風險，例如 進行人員的風險評估、開展充分培訓等。
3.2.2 確認與驗證
藥學研究各個階段的實施場地不同，對實驗室或廠房的環(huán)境控制，以及對設施、設備、儀器、生 產(chǎn)工藝等的確認與驗證要求也有所不同。
實驗室研究階段需要對實驗室的溫濕度等進行 記錄，但一般不對環(huán)境條件進行嚴格控制，也不需 要開展 GMP 要求的確認或驗證工作。為了保證試 驗數(shù)據(jù)的準確性和可靠性，關鍵批次研究或檢測使 用的儀器設備應進行必要的檢定或校驗合格，具有 數(shù)字信號處理系統(tǒng)的設備應當開啟審計追蹤功能， 具有計算機化系統(tǒng)的試驗設備應采取適當?shù)姆绞酱_ 保數(shù)據(jù)歸屬到具體操作人 [5]。中試放大階段需要轉(zhuǎn) 移至車間開展研究或樣品試制，除保證數(shù)據(jù)可靠性 外，為確保臨床試驗用藥品質(zhì)量、保障受試者安全， 臨床試驗用藥品的制備還應當遵循 GMP 的相關基 本原則，最大限度降低制備環(huán)節(jié)污染、交叉污染、 混淆和差錯的風險。但在臨床試驗期間，特別是在 新藥的早期臨床試驗階段，通常沒有最終確定制備 工藝，尚不具備充分確認和驗證的條件，藥品監(jiān)管 機構也不要求此時按照商業(yè)化生產(chǎn)完成全部的確認 工作 [15]。需要注意的是，在確證性臨床試驗階段， 可能需要基于風險評估對與受試者安全性相關的工 藝進行必要的驗證，例如，臨床試驗用藥品若為無
菌藥品，應當開展滅菌工藝或無菌生產(chǎn)工藝的必要 驗證 [13]?？傮w而言，在中試放大階段應基于風險 決定是否需要對設施、設備、儀器、生產(chǎn)工藝等進 行確認或驗證。
用于支持藥品注冊的商業(yè)規(guī)模的工藝驗證是采 用注冊申報的生產(chǎn)工藝在商業(yè)生產(chǎn)線上開展的，因 此在該階段應嚴格按照 GMP 的要求完成廠房、設 施、設備和檢驗儀器，以及生產(chǎn)工藝、檢驗方法、 清潔方法等的確認或驗證工作。
3.2.3 物料管理
根據(jù)監(jiān)管要求，在藥學研究過程中應當建立原輔料及包裝材料的質(zhì)量標準，其內(nèi)容的詳細程度應 當與藥物研發(fā)所處階段相適應，并適時進行再評估和更新 [13]。
在實驗室研究階段，對于物料屬性以及物料屬 性對藥品生產(chǎn)和質(zhì)量影響的認知還很有限，尚未理 解哪些屬性是關鍵屬性，因此還難以建立完善的物 料質(zhì)量標準，檢驗的主要目的是積累物料的質(zhì)量數(shù) 據(jù)，可不進行放行管理。另外，此階段使用的物料 可能有廠家贈送、市場采購等多種來源，為了保證 物料來源可追溯，應對各種來源的物料實施統(tǒng)一管 理，但此階段未確定物料的供應商，通常不進行供 應商審計。
中試階段已基本確定物料的種類和來源，并初 步建立了物料的質(zhì)量標準，應開展物料放行活動。 制備早期臨床試驗用藥品所用的輔料和包材，制備 單位可以在保證供應商檢驗結果可靠的前提下根據(jù) 供應商的檢驗報告放行，但所用原料藥應自行進行 檢驗，合格后方可放行使用。隨著開發(fā)過程的推進， 要不斷評估和完善原輔料及包材的質(zhì)量標準。制備 關鍵臨床試驗用藥品所用的原輔料及包材，制備單 位應按照當時的質(zhì)量標準進行檢驗和放行 [13]。此 外，應保證關鍵批次樣品試制所用的原輔料、直接 接觸藥品的包裝材料和容器等具有合法來源 ( 如具 備供貨協(xié)議、發(fā)票等 )。
工藝驗證階段，物料的種類和來源已確定，并 且已基于前期研發(fā)數(shù)據(jù)建立了完善的物料質(zhì)量標 準，應按照 GMP 要求進行物料管理，包括按批取樣檢驗和放行。
3.2.4 偏差管理
偏差是指偏離已批準的程序 ( 指導文件 ) 或標 準的任何情況 [16]。有效的偏差管理是建立在有效 的、足以控制生產(chǎn)過程和藥品質(zhì)量的程序 ( 指導文 件 ) 或標準的基礎之上的。沒有預先定義的規(guī)則， 就不會有偏差 [17]。
實驗室研究屬于探索性研究，處方工藝、分析 方法、質(zhì)量標準等還未確定，試驗方案也比較粗略， 對于偏離方案、研究試驗失敗等情形可如實記錄并 進行科學層面的探討，一般不需要實施嚴格的偏差 管理。
在藥物進入臨床階段后，應當考慮開展偏差管 理，建立相關管理制度或標準操作規(guī)程。臨床試驗 用藥品等關鍵批次樣品的制備是基于階段性確定的 制備工藝進行的，藥品質(zhì)量也應符合當時的放行標 準，在進行臨床試驗用藥品制備前應已經(jīng)制定其處 方工藝、操作規(guī)程，以及所用原輔料和包裝材料、 中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標準和檢驗操作規(guī)程等文 件，如果出現(xiàn)偏離制備工藝、質(zhì)量標準的情況，以 及其他可能影響臨床試驗用樣品質(zhì)量的偏差，需要 進行調(diào)查、評估，并有相應記錄。
工藝驗證旨在證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工 藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的 產(chǎn)品 [12]。在開展商業(yè)生產(chǎn)的工藝驗證前，應已經(jīng) 基于前期藥學研究結果確定了關鍵物料屬性、關鍵 工藝參數(shù)，制定了生產(chǎn)工藝規(guī)程，建立了質(zhì)量標準。 因此，在工藝驗證中出現(xiàn)的任何偏差都應當按照 GMP 的要求進行評估和處理。
3.2.5 變更管理
在探索性研究階段 , 處方工藝的篩選、分析方法的優(yōu)化均為有目的性的調(diào)整，屬于研究范疇，僅 需記錄清楚即可。進入臨床研究階段后，藥學變更 可能會在臨床試驗用樣品中引入質(zhì)量風險，進而可 能對受試者安全性和 ( 或 ) 臨床試驗結果的科學性 造成影響，故需全面、審慎地評估變更引入的質(zhì)量 風險并開展相關研究，以支持這些變更適用于臨床 試驗用樣品的制備。應當對可能影響臨床試驗用樣品安全性的變更進行評估 ;變更和評估情況應當有 記錄，以確保相關活動可以追溯 [13]。
發(fā)生在進入關鍵的III期臨床試驗后和工藝驗證 階段的變更可能會導致商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品與III期臨 床試驗用樣品不同，進而對藥品的安全性和有效性 造成影響。因此，發(fā)生在進入III期臨床試驗后和工 藝驗證階段的變更應當按照 GMP 的要求進行管理， 并根據(jù)藥品上市后藥學變更的相關要求開展充分研 究和驗證。
3.2.6 其他管理要素 臨床試驗用樣品將提供給臨床受試者使用，為了確保藥品質(zhì)量以及臨床試驗的質(zhì)量、保障受試者 安全，質(zhì)量管理還要考慮包裝、貼簽、檢驗和放行、 發(fā)運、投訴和召回、收回和銷毀等方面的管理 [13] ; 而這些質(zhì)量管理要素在實驗室研究階段通常是不需 要考慮的。
4、 結語
藥學研究和藥品生產(chǎn)屬于藥品全生命周期的不同階段，這 2 個階段的質(zhì)量目標不同，商業(yè)生產(chǎn)需要遵循的 GMP 不完全適用于藥學研究。盡管同屬 研發(fā)工作，藥學研究、非臨床研究、臨床試驗三者 的研究目標、內(nèi)容、過程等存在差異，質(zhì)量風險也不盡相同。質(zhì)量管理體系應符合各自特點和質(zhì)量目 標，GLP、GCP 的要求也不完全適用于藥學研究。
藥學研究具有階段性特點，實驗室研究階段、 中試放大階段和工藝驗證階段的研究內(nèi)容和研究目 的有所不同，質(zhì)量管理的要求也存在差異。藥學研 究機構需要結合自身的工作內(nèi)容以及這些工作所處 的藥學研究階段，明確質(zhì)量管理的目標和要求，在遵循共性的質(zhì)量管理原則和要求基礎上，厘清需要 關注的質(zhì)量管理要素，建立并持續(xù)完善質(zhì)量管理體系，以確保藥學研究數(shù)據(jù)的可靠性。
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