動態(tài)蒸汽吸附（DVS）是一種重力技術(shù)，用于測量物質(zhì)在不同溫濕度條件改變時的質(zhì)量變化。DVS主要用于水蒸氣，但也可應(yīng)用于其他有機溶劑，用于固體的物理化學(xué)特性表征。
DVS是由Surface Measurement Systems Ltd.的創(chuàng)始人Daryl Williams于1991年開發(fā)的。隨后，該公司于1992年向輝瑞公司交付了第一臺工作中的DVS儀器。自那以后，許多其他設(shè)備制造商也進入了這個領(lǐng)域。
藥品（如輔料、處方和包裝系統(tǒng)）的水蒸汽或濕度吸附特性被認為是決定其儲存、穩(wěn)定性、加工和應(yīng)用性能的關(guān)鍵因素[1,2]。根據(jù)美國藥典（USP）的規(guī)定，水分雖不被視為雜質(zhì)，但藥品中的水分應(yīng)盡可能嚴格地進行監(jiān)測和控制。此外，水分會影響結(jié)晶度，并影響藥品的儲存方式、滲透性、密度和熔點等。對于非晶態(tài)材料而言，濕度可以顯著改變玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，甚至引發(fā)自發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)榫w形式。此外，水分促進水解并引起藥物降解。最后，水分常用于計算藥品的無水物含量。
出于上述原因，需要一種快速、高靈敏度和自動化的方法來研究濕度吸附特性。因此，在20世紀90年代初，Surface Measurement Systems發(fā)明了動態(tài)蒸汽吸附（DVS）儀器。如今，動態(tài)蒸汽吸附（DVS）被廣泛應(yīng)用于研究水蒸汽與藥物活性成分（API）、輔料的相互作用。本文總結(jié)了幾個使用DVS進行藥物研發(fā)的案例，包括：吸濕性、含濕量、濕度誘導(dǎo)的相變、水合物的形成/丟失、非晶態(tài)含量測定、水分含量限度制定。
方法原理
DVS儀器通過使用電子質(zhì)量流量控制器混合飽和和干燥的載氣流來生成樣品周圍的蒸汽分壓（濕度）然后用重力計量測量蒸汽的吸收和損失。
圖 1 DVS-Advantage儀器的示意圖
應(yīng)用案例
1. 含濕量/吸附等溫線測定
DVS系列儀器常用于確定含濕量等溫線。用樣品暴露于多個不同相對濕度的環(huán)境中的平衡數(shù)據(jù)建立吸附和/或解吸等溫線。圖2和圖3分別是淀粉樣品的典型吸濕/脫濕動力學(xué)和等溫線。
圖 2 淀粉的吸附/解吸附典型圖
圖 3 淀粉等溫線
較干燥器罐法DVS有一些幾個優(yōu)勢：
一：DVS可以連續(xù)測量吸濕動力學(xué)，這可以用于確定濕度擴散系數(shù)。
二：DVS可以在同一樣品上確定吸附和解吸等溫線；還可以測量濕度吸附滯后。
三：DVS測試時間短，干燥器罐法需要幾天/幾周/幾個月的時間，而DVS在幾小時/幾天內(nèi)便確定完整的吸濕/脫濕等溫線，
2. API的引濕性測定
固體在恒定溫度下吸收水蒸氣的能力通常被稱為引濕性的測定。在制劑研發(fā)早期引濕性是必測的項目，是濕度對藥物候選物影響的早期評估依據(jù)。此外，引濕性是選擇藥物晶體形態(tài)的重要標準。因此，在初始鹽篩過程中經(jīng)常使用水吸附數(shù)據(jù)來識別具有“可接受”濕度穩(wěn)定性的晶體鹽/中性形式。歐洲藥典將在25℃和80%相對濕度下吸水量百分比的作為引濕性分類依據(jù)（表1）。
表 1引濕性分類標準
3. 水合物/溶劑化物
藥品的物理和化學(xué)穩(wěn)定性可能受水合狀態(tài)的影響。例如，某些水合物在脫水后變?yōu)榉蔷B(tài)。不同的水合物形式可以影響化合物的溶解度、溶解速率、流動性和可壓性等。這些因素影響了從制劑處方摸索到包裝和儲存的整個藥品開發(fā)過程。
DVS可以用于環(huán)境相對濕度檢測和表征水合物的形成。圖4顯示了25℃時納洛酮鹽酸鹽的吸水等溫線。樣品最終吸附了約9.6%的水蒸氣。根據(jù)納洛酮鹽酸鹽的已知分子量，這相當于每個納洛酮鹽酸鹽分子1.9個水分子（即二水合物）。
圖 4 納洛酮鹽酸鹽的吸水等溫線
通道水合物是藥物水合物的一個子集。對于通道水合物，水化和脫水晶體結(jié)構(gòu)是同晶的（即在水化/脫水過程中沒有可區(qū)分的相變）。在通道水合物中，水分子填充了穿過晶體結(jié)構(gòu)的一維通道或二維平面。圖5顯示了通道水合物的典型吸水情況。等溫線在15% RH以下顯示出水蒸氣的急劇增加，隨后在20%到95%之間的水吸收變緩。低濕度條件下的水吸收是由于晶格通道填充了水。其他通道水合物也觀察到了類似的行為，通道水合物的形成得到了熱分析、變溫濕度PXRD、振動光譜和NMR分析的支持。
圖 5 通道水合物的典型吸水等溫線
DVS還可以測量有機溶劑的吸附性能。圖6是卡馬西平樣品在丙酮蒸汽中的吸附等溫線。等溫線的形狀和滯后效應(yīng)表明1:1溶劑化物在80% P/Po以上形成。它在除去所有丙酮蒸汽之前不會脫溶，因此這種溶劑化物相對穩(wěn)定。
圖 6 卡馬西平樣品在丙酮蒸汽中的吸附等溫線
在藥品形成的水合物/溶劑化物過程中，DVS可與原位振動光譜的結(jié)合使用。當樣品吸收水分時，分子間的結(jié)構(gòu)和作用力改變，這使得樣品可以容納水分子。這導(dǎo)致樣品的分子振動特性發(fā)生變化，可以通過拉曼光譜或近紅外光譜的變化來監(jiān)測。圖7是奈多羅米鈉在相對濕度13%和15%下的拉曼光譜。根據(jù)DVS數(shù)據(jù)計算可知樣品吸收了2摩爾的水，拉曼光譜也證實了樣品是從單水合物轉(zhuǎn)變?yōu)槿衔铩ｋS著化合物水合狀態(tài)的改變，藥物的溶解度和生物利用度可能發(fā)生顯著變化。此例說明了DVS在表征各種溶劑濃度和環(huán)境溫度下的水合物和溶劑化物方面是一種強大的工具。
圖 7 奈多羅米鈉在相對濕度13%和15%下的拉曼光譜
4. 測定濕度誘導(dǎo)的相變條件
與晶態(tài)相比，非晶態(tài)固體通常吸收的水蒸氣更多。吸附的水可顯著降低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。實際上，通常存在一個臨界濕度，在該濕度下，在室溫下即可實現(xiàn)玻璃化轉(zhuǎn)化。此外，這可能導(dǎo)致增加的內(nèi)聚性、粉末結(jié)塊和與其他表面的粘附。僅僅研究其中一個因素（僅溫度或僅濕度）是不足以了解粉末結(jié)塊的可能性的。非晶態(tài)糖粘附和結(jié)塊是在玻璃化轉(zhuǎn)變點的條件下非晶態(tài)糖從玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鹉z態(tài)的體現(xiàn)。因此，確定防止玻璃化轉(zhuǎn)變所需的閾值溫度和濕度對于非晶態(tài)藥物成分的儲存和加工至關(guān)重要。圖8是非晶態(tài)乳糖的線性濕度梯度遞增實驗（等溫）。
圖 8非晶態(tài)乳糖的相對濕度爬坡實驗（6.0%RH/小時，25.0°C）
當然也可以在不同溫度下進行類似的實驗，以建立一個二維相圖（圖9）。這可以用來確定理想的儲存和加工條件，以防止溫度濕度共同誘導(dǎo)的相變。
圖 9濕度誘導(dǎo)的噴霧干燥乳糖相圖（DVS測量數(shù)據(jù)）
5. 非晶態(tài)含量測定
非晶態(tài)相的存在可能在藥品處方配比研發(fā)、加工和儲存中帶來挑戰(zhàn)。特別是粉末的結(jié)塊行為可能取決于非晶態(tài)物質(zhì)的含量。蒸汽吸附技術(shù)來量化非晶態(tài)含量大多基于非晶態(tài)相比晶態(tài)相更多地吸附蒸汽的原理。非晶態(tài)材料通常具有比其晶態(tài)對應(yīng)物更高的表面積和蒸汽親和力。對于蒸汽吸附方法，用特定蒸汽濃度下的平衡蒸汽吸收量和非晶態(tài)含量擬合成一個校準曲線，可以將未知的非晶態(tài)含量與之進行比較。圖10和圖11分別顯示了乳糖的辛烷蒸汽吸附等溫線和校準曲線。
圖 10乳糖的辛烷蒸汽吸附等溫線
圖 11校準曲線
顯微圖像可以進一步支持DVS數(shù)據(jù)。圖12顯示了在相對濕度0%（A）、50%（B）、60%（C）和90%（D）下拍攝的非晶態(tài)乳糖的100倍放大圖像。在50% RH時，由于濕度誘導(dǎo)的玻璃轉(zhuǎn)化使樣品變?yōu)橄鹉z狀；在60% RH時，樣品開始結(jié)晶，與圖9的二位相圖結(jié)果一致；在90% RH時，非晶態(tài)乳糖的結(jié)晶通過圖像的不透明度增加變得明顯。
圖 12不同濕度下乳糖的顯微鏡圖
6. 擴散/透過率測定
DVS可以每秒收集一次實時質(zhì)量變化數(shù)據(jù)，這使得擴散曲線分辨率更高。DVS已成功用于測量薄膜、粉末和纖維的擴散系數(shù)。薄膜的擴散對包裝篩選和評價尤為重要。薄膜的擴散常數(shù)利用了最初由Crank和Park 使用的擴散方程，實驗可以在一系列溫度下研究多種儲存條件。圖13顯示了在一系列溫度下氟聚合物-共聚物薄膜中的水擴散系數(shù)。
圖 13 氟聚合物共聚物薄膜在RH30°C、RH50°C和RH70°C下的擴散系數(shù)
7. 水蒸氣透過率（WVTR）測定
Payne式擴散池用于測量薄膜的滲透性/擴散速率。該池的設(shè)計如圖13所示。裝置包括干杯和濕杯方法。這個池可以方便地用于確定WVTR值。結(jié)合前面提到的擴散系數(shù)，WVTR測定可以用于包裝/屏障應(yīng)用。為了說明這個Payne池的實用性，表2顯示了在不同濕度條件下，PCL基電紡纖維膜的穩(wěn)態(tài)水蒸氣透過值。如預(yù)期，當周圍相對濕度增加時，膜上的通量也增加。此外，Payne池可以用于確定各種材料的水活性值（Aw）。
圖 14 Payne式擴散池
8. BET表面積測定
BET表面積也可以使用DVS中的有機蒸汽來確定。DVS方法較傳統(tǒng)的容積技術(shù)有許多優(yōu)點。其一，DVS實驗是在大氣壓和室溫下進行的，而不是在真空和低溫下進行。不會存在改變脆性材料的結(jié)構(gòu)（如硬脂酸鎂和微晶纖維素）的可能。其二，DVS實驗所需的樣品質(zhì)量（通常為100mg或更低）往往比容積儀器要低得多。這在數(shù)量有限（如新藥）或表面積非常低的材料特別有優(yōu)勢。最后，由于DVS是一種動態(tài)技術(shù)，與靜態(tài)容積技術(shù)相比，平衡通?？梢愿斓剡_到。
圖15顯示了辛烷在鹽酸二甲雙胍上的BET吸附曲線。此實驗樣品用量僅450毫克，而且傳統(tǒng)的氮氣容積吸附系統(tǒng)無法獲得這類相對較小尺寸樣品的BET表面積。
圖 15辛烷在鹽酸二甲雙胍的上BET吸附曲線
9. DVS數(shù)據(jù)作為水分限度制定依據(jù)
通過90%和0%相對濕度（RH）之間的質(zhì)量差異來確定25°C下的最大吸濕量。通過該DVS方法測試了兩種原料藥的15批樣品，以獲取吸濕極限。使用卡爾費休（KF）滴定法確定了這15批樣品在環(huán)境溫濕度和加速儲存條件下的水分。圖1是DVS質(zhì)量變化曲線，表2水分的測量結(jié)果。
圖 16 藥品A的DVS質(zhì)量變化曲線
（藍色線：濕度梯度設(shè)置值，紅色線：樣品質(zhì)量變化測定值）
表 2藥品A水分測試和DVS測試結(jié)果對比
由表2中藥品A的13個批次水分測量值（KF法）和DVS數(shù)據(jù)對比，可知水分測量數(shù)值均低于DVS數(shù)值，而且藥品儲存的相對濕度通常介于0%和90%。因此DVS結(jié)果可是認為是的水吸附的最大值。
通過相同的方法，使用DVS獲得了兩個批次的吸濕性藥品B的穩(wěn)定性樣品的等溫線。
表 3藥品B穩(wěn)定性樣品的水分測試和DVS測試結(jié)果對比
DVS數(shù)據(jù)和KF數(shù)據(jù)對比間表。對于原料藥B，即使在升高的溫度和濕度KF結(jié)果也沒有超過DVS確定的水吸附極限。在不同儲存條件和時間點下測試中，通過KF滴定法測得的水分不超過DVS測得的水吸濕量。
因此，DVS測得的水吸濕結(jié)果可以用作藥品標準的參考；而且在設(shè)置儲存條件和處理親濕性材料時，DVS成為一種有價值的工具。這項研究的結(jié)果清楚地證明了DVS可以用于定量評估吸濕性，同時可以作為設(shè)置水分限度的理由。
總結(jié)
利用動態(tài)蒸汽吸附儀器的功能，可以研究藥物活性成分、輔料、制劑和包裝材料的蒸汽吸附特性。對這些材料的水吸附信息收集對于理解材料的穩(wěn)定性和性能至關(guān)重要。
參考文獻
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[2] Jingshun Sun, Amgen Inc.The Use of Dynamic Vapor Sorption Method in the Determination of Water Sorption Limit and Setting Specification for Drug Substance
京公網(wǎng)安備11010802046783號
