1.總則---范圍

章節(jié)

批準(zhǔn)日期

問

答

1.1

2015年6月

ICHQ7的GMP內(nèi)容可否用于“原料藥的起始物料”之前的生產(chǎn)步驟，即表1中未標(biāo)記為灰色的步驟？

ICHQ7不適用于原料藥的起始物料引入前的步驟，但期望原料藥起始物料生產(chǎn)有相適應(yīng)的控制水平【ICH Q7，第1.3章節(jié)】。

通常情況下，“原料藥的起始物料”由申請人在注冊申報(bào)時定義，并由藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)在審評過程中進(jìn)行批準(zhǔn)。對于不同來源的“原料藥的起始物料”，參見另外的指南【ICH Q11，第5章節(jié)】，主細(xì)胞庫參見【ICH Q5B和ICHQ5D】。

1.2

2015年6月

ICHQ7適用于將其它物質(zhì)加入原料藥的生產(chǎn)步驟嗎（例如，加入使原料藥穩(wěn)定的物質(zhì)）？

如果一個混合物在某國家/區(qū)域注冊時是作為一種原料藥在藥品中使用，則ICH Q7適用于這些混合物的生產(chǎn)【ICHQ7，第1.2和20章節(jié)---參見原料藥定義】。

2.質(zhì)量管理

章節(jié)

批準(zhǔn)日期

問

答

2.1

2015年6月

“獨(dú)立于生產(chǎn)部門的質(zhì)量管理部門”是什么意思？

“獨(dú)立”一詞意在防止利益沖突，保證與質(zhì)量相關(guān)的決定能在組織結(jié)構(gòu)內(nèi)以公正的立場作出。質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)作出最終決定（例如，批放行決定）的人員不應(yīng)承擔(dān)生產(chǎn)活動的職責(zé)【ICHQ7，第2.13章節(jié)】。

2.2

2015年6月

ICH Q7是否期望質(zhì)量管理部門進(jìn)行原料藥放行檢測？

盡管質(zhì)量管理部門具有原料藥放行的職責(zé)，包括對檢測過程和結(jié)果的監(jiān)督，但是ICH Q7并未具體描述由誰來執(zhí)行檢測。在ICHQ7術(shù)語中【ICHQ7，第20章節(jié)】，“質(zhì)量控制”指的是某些活動，而不是組織結(jié)構(gòu)。

例如，與檢測和放行相關(guān)的質(zhì)量職責(zé)，參見【ICHQ7，第2.13、2.22和11.12章節(jié)】。不管是誰來執(zhí)行檢測，均應(yīng)遵守適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室管理【ICHQ7，第11.10和16.10章節(jié)】。

2.3

2015年6月

質(zhì)量管理部門以外的部門是否可以承擔(dān)原料和中間體的放行職責(zé)？

可以。質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)建立放行或拒絕放行原料、中間體、包裝和標(biāo)簽材料的系統(tǒng)。該職責(zé)不可以轉(zhuǎn)授【ICHQ7，第2.22（2）章節(jié)】。只要該系統(tǒng)的總體職責(zé)和監(jiān)管還保持由質(zhì)量管理部門執(zhí)行，由質(zhì)量管理部門建立的系統(tǒng)可以允許“其他部門”來放行原料和中間體（在生產(chǎn)商控制范圍之外使用的中間體除外）【ICHQ7，第2.22（1）章節(jié)】。

2.4

2015年6月

ICHQ7是否期望由質(zhì)量管理部門來取樣？

不。ICH Q7并未專門說明應(yīng)該由誰來取樣【ICHQ7，第2.22章節(jié)】。但是，質(zhì)量管理部門具有審核和批準(zhǔn)取樣計(jì)劃【ICHQ7，第11.12章節(jié)】和程序的職責(zé)。取樣應(yīng)該由經(jīng)過充分培訓(xùn)的人員執(zhí)行【ICH Q7，第3.10章節(jié)】，并應(yīng)按【ICHQ7，第6.52章節(jié)】進(jìn)行適當(dāng)記錄。

2.5

2015年6月

產(chǎn)品質(zhì)量回顧應(yīng)該按什么頻次執(zhí)行？

產(chǎn)品質(zhì)量回顧通常期望每年進(jìn)行一次。根據(jù)生產(chǎn)情況和階段性生產(chǎn)周期對回顧周期進(jìn)行調(diào)整時，應(yīng)有充分的理由。即使在評估周期內(nèi)沒有生產(chǎn)，質(zhì)量回顧還是應(yīng)該按【ICHQ7第2.50章節(jié)】執(zhí)行，包括穩(wěn)定性、退貨、投訴和召回。

例如，一個產(chǎn)品質(zhì)量回顧的周期可以多于或少于12個月，這個時間段取決于產(chǎn)品階段性生產(chǎn)周期的時長【ICH Q7，第2.50章節(jié)；ICHQ10，第2.6章節(jié)】。

2.6

2015年6月

產(chǎn)品質(zhì)量回顧中對結(jié)果的回顧是否要包括趨勢分析？

趨勢分析通常是產(chǎn)品質(zhì)量回顧中確認(rèn)工藝一致性的重要部分【ICHQ7，第2.50和2.51章節(jié)】?！綢CHQ9附錄I.9】給出了部分可用的工具。

3.人員

章節(jié)

批準(zhǔn)日期

問

答

3.1

2015年6月

【ICHQ7第3.12章節(jié)】中要求“定期評估培訓(xùn)效果”的目的是什么？

【ICHQ7第3.12章節(jié)】中的“定期評估培訓(xùn)效果”是指應(yīng)該有體系來評估人員是否持續(xù)具備完成其工作任務(wù)和職責(zé)所需的專業(yè)知識和資質(zhì)，是否需要提高培訓(xùn)頻次、安排更多或新的培訓(xùn)，再培訓(xùn)是否滿足最新要求。

3.2

2015年6月

ICHQ7是否期望聘用顧問，企業(yè)是否可以將部分任務(wù)和/或職責(zé)委派給顧問？

ICH Q7并未期望企業(yè)聘用顧問。顧問可以執(zhí)行所委派的任務(wù)和/或提供建議。但是，原料藥質(zhì)量的主要職責(zé)不能委托給顧問【ICH Q10，第2.7章節(jié)，ICHQ7第2.2和3.3章節(jié)】。

4.廠房和設(shè)施---控制

章節(jié)

批準(zhǔn)日期

問

答

4.1

2015年6月

什么情況下期望使用專用生產(chǎn)區(qū)域？

ICHQ7期望生產(chǎn)高致敏性藥物，如青霉素類和頭孢類藥物，應(yīng)采用專用生產(chǎn)區(qū)域，因?yàn)檫@些藥物在其它產(chǎn)品中的痕量殘留都可能引起患者風(fēng)險（如青霉素過敏患者的過敏性休克）【ICHQ7，第4.40章節(jié)】。

對于感染性或高活性或高毒性物質(zhì)，應(yīng)當(dāng)使用基于風(fēng)險的方法來確定適當(dāng)?shù)目刂拼胧?，其中可能包括?jīng)過驗(yàn)證的滅活、清潔方法和/或?qū)Ｓ蒙a(chǎn)區(qū)【ICHQ7，第4.41章節(jié)】。

ICHQ7沒有對高活性或高毒性進(jìn)行定義，通常經(jīng)對研發(fā)期間收集的相關(guān)動物和人體數(shù)據(jù)進(jìn)行評估決定。在活性或毒性評估中需要重點(diǎn)考慮的內(nèi)容包括職業(yè)暴露限度（OEL）、允許日暴露量（PDE）、可接受日暴露量（ADE）、毒性關(guān)注閾值（TTC）、無可見不良反應(yīng)水平（NOAEL）【ICHS指南，ICH E2E，第2.1.1章節(jié)】，以及交叉污染的后果【ICHQ9，第4.3章節(jié)】。

4.2

2015年6月

建立交叉污染的控制措施時，質(zhì)量風(fēng)險管理可以應(yīng)用到什么程度？

為防止污染，廠房、設(shè)施和控制策略的設(shè)計(jì)應(yīng)采用質(zhì)量風(fēng)險管理【ICH Q9，附錄II.4】的原則，同時考慮所需處理或生產(chǎn)的原料、中間體和/或原料藥的藥理/毒性/化學(xué)/生物特性。

適當(dāng)?shù)目刂拼胧綢CHQ7，第4.42章節(jié)】包括但不限于以下：

• 技術(shù)控制（例如，專用生產(chǎn)區(qū)域、封閉/專用空調(diào)系統(tǒng)（HVAC）、密閉生產(chǎn)系統(tǒng)、一次性技術(shù)的使用、為減少污染并易于清潔所做的設(shè)施和設(shè)備的設(shè)計(jì)）；
• 程序（組織）控制（例如，清潔、人流、環(huán)境監(jiān)測和培訓(xùn)）。

監(jiān)測系統(tǒng)對于控制措施的有效性檢查非常重要。

5.工藝設(shè)備---清潔

章節(jié)

批準(zhǔn)日期

問

答

5.1

2015年6月

對于專用設(shè)備，在清潔有效性確認(rèn)中使用“目測清潔”是否可接受（即無需專屬的分析檢測）？

基于目視檢查的能力，并有充分的清潔研究支持性數(shù)據(jù)（例如，分析檢測來證明清潔有效性）時，對專用設(shè)備采用“目測清潔”是可能被接受的【ICHQ7，第12.76章節(jié)】。應(yīng)間隔適當(dāng)?shù)臅r間對設(shè)備進(jìn)行清潔（例如，時間或批次），防止污染物（如降解產(chǎn)物、微生物）的累積和殘留，使其不會對原料藥的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響【ICHQ7，第5.23和12.7章節(jié)】。

5.2

2015年6月

專用設(shè)備還要規(guī)定殘留物的可接受標(biāo)準(zhǔn)嗎？

要。無論設(shè)備是否專用，均期望規(guī)定殘留物的可接受標(biāo)準(zhǔn)，并且要間隔適當(dāng)?shù)臅r間對設(shè)備進(jìn)行清潔，防止污染物的累積和殘留。清潔的間隔可以根據(jù)生產(chǎn)批次、產(chǎn)品更換情況、時長等確定?！綢CHQ7，第5.22、5.23、5.24、5.25和8.50章節(jié)】。

應(yīng)基于對工藝/反應(yīng)/降解情況的理解，同時考慮溶解性、效價、毒性等，建立清潔間隔和可接受標(biāo)準(zhǔn)。建立可接受標(biāo)準(zhǔn)并不表示一定要在每次清潔后取樣和檢測。【ICH Q7，第5.21章節(jié)】期望對設(shè)備進(jìn)行目視檢查確認(rèn)清潔。通過驗(yàn)證數(shù)據(jù)證明清潔有效后，應(yīng)以適宜的時間間隔監(jiān)測清潔有效性。【ICH Q7，第12.76章節(jié)】

5.3

2015年6月

是否期望在清潔驗(yàn)證時確認(rèn)設(shè)備清潔時限？

• 是的。ICH Q7里有2個章節(jié)提到了設(shè)備清潔。盡管清潔驗(yàn)證【ICHQ7，第12.7章節(jié)】中并未特別說明清潔的時限，【ICHQ7，第5.21章節(jié)】指出企業(yè)應(yīng)建立設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束后至清潔所允許的最長間隔時限（待清潔設(shè)備放置時限）。待清潔設(shè)備放置時限是指有證據(jù)支持的待清潔設(shè)備放置后還能被有效清潔的時間。待清潔設(shè)備放置時限應(yīng)在首次清潔驗(yàn)證時進(jìn)行確認(rèn)，如果有適當(dāng)?shù)闹С中詳?shù)據(jù)可以延長。盡管ICHQ7并沒有說明需要確認(rèn)設(shè)備清潔后到下次使用的最長保存時限（已清潔設(shè)備放置時限），【ICHQ7，第5.21章節(jié)】明確要求書面程序中應(yīng)當(dāng)包含保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法，以及如果可行使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法。

5.4

2015年6月

是否期望階段性生產(chǎn)周期在清潔驗(yàn)證中進(jìn)行說明？

是的。清潔驗(yàn)證章節(jié)【ICHQ7，第12.7章節(jié)】沒有特意說明階段性生產(chǎn)周期情況。但是在【ICH Q7，第5.23和8.50章節(jié)】里期望設(shè)備按適當(dāng)?shù)臅r間間隔進(jìn)行清潔（例如，時間或批次數(shù)）以防止污染物的累積及帶入后續(xù)產(chǎn)品和批次中對原料藥的質(zhì)量造成不良影響。時間間隔應(yīng)在清潔驗(yàn)證時確認(rèn)。

5.5

2015年6月

更換品種時，是否需要同時采用目視檢查和分析測試來確認(rèn)設(shè)備是清潔的？

清潔驗(yàn)證確認(rèn)清潔工藝是有效的。在清潔驗(yàn)證期間，應(yīng)當(dāng)使用目視檢查和分析測試的方法來確認(rèn)清潔的有效性【ICHQ7，第12.72至12.75章節(jié)】。清潔工藝驗(yàn)證后，更換產(chǎn)品時對設(shè)備清潔情況的常規(guī)監(jiān)測應(yīng)包括目視檢查【ICH Q7，第12.76章節(jié)】。應(yīng)通過一定頻次的分析測試來確認(rèn)經(jīng)驗(yàn)證的清潔工藝持續(xù)有效，該頻率應(yīng)由原料藥生產(chǎn)商采用基于風(fēng)險的方法來決定。尚未經(jīng)過驗(yàn)證的清潔工藝，目視檢查和分析測試都是需要的。

6.文件和記錄

章節(jié)

批準(zhǔn)日期

問

答

6.1

2015年6月

在【ICHQ7，第6.13章節(jié)】“記錄應(yīng)至少保存至該批全部發(fā)運(yùn)后三年”中的“全部發(fā)運(yùn)”是什么意思？

對于有復(fù)驗(yàn)期的原料藥，【ICHQ7，第6.13章節(jié)】要求所有生產(chǎn)、檢驗(yàn)和發(fā)運(yùn)記錄應(yīng)至少保存至該批“全部發(fā)運(yùn)”后三年，全部發(fā)運(yùn)的意思是整批原料藥由原料藥生產(chǎn)商轉(zhuǎn)移至供應(yīng)鏈的下家。

如果原料藥經(jīng)由代理商、中間商、貿(mào)易商、經(jīng)銷商、分包裝商和重新貼簽方【ICHQ7，第17章節(jié)】處理，“全部發(fā)運(yùn)”指其收到的該批原料藥發(fā)運(yùn)完畢。

ICHQ7的目的是在原料藥在可能的市場流通期間保留這些記錄，以便于在發(fā)生問題和/或產(chǎn)品投訴時進(jìn)行調(diào)查。根據(jù)ICHQ7編寫時行業(yè)認(rèn)可的實(shí)踐，未預(yù)期到生產(chǎn)商會設(shè)定長于3年的復(fù)驗(yàn)期。盡管如此，ICHQ7在這個章節(jié)使用“至少3年”涵蓋了更長的記錄保留時間，這與GMP基本原則和/或區(qū)域性要求一致，即在整個市場銷售期間保留記錄。

良好的行業(yè)實(shí)踐是原料藥的記錄在其制劑產(chǎn)品市場銷售期間予以保留。

6.2

2015年6月

批號是否需要連續(xù)？

不需要。【ICHQ7，第6.51章節(jié)】僅要求批生產(chǎn)記錄必須對應(yīng)一個唯一的批號或識別編號。

6.3

2015年6月

應(yīng)該由誰負(fù)責(zé)發(fā)放批生產(chǎn)記錄？

【ICHQ7，第2.3章節(jié)】沒有指明應(yīng)由誰來負(fù)責(zé)發(fā)放批生產(chǎn)記錄【ICHQ7，第6.5章節(jié)】，僅要求建立書面發(fā)放程序，并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)【ICH Q7，第2.21章節(jié)】。

7.物料管理

章節(jié)

批準(zhǔn)日期

問

答

7.1

  2015年6月

【ICHQ7，第7.20章節(jié)和7.24章節(jié)】的短語“組容器”的含義是否相同？

短語“組容器”應(yīng)結(jié)合具體上下文理解。容器組是指多個容器由供應(yīng)商采用物理方式進(jìn)行保護(hù)（例如，纏膜托盤等），通常是為了便于運(yùn)輸和計(jì)數(shù)?！綢CH Q7，第7.20章節(jié)】提及的是對進(jìn)廠物料在接收至待驗(yàn)之前進(jìn)行目視檢查。

【ICHQ7，第7.24章節(jié)】里，“組容器（批次）”中還含有“批次”一詞，因?yàn)檫@部分講的是需要對進(jìn)廠物料建立批追溯性。

7.2

2015年6月

關(guān)于物料供應(yīng)商評估的具體要求是什么？

【ICHQ7，第7.11、7.12和7.31章節(jié)】從不同方面對物料供應(yīng)商評估作出了要求，包括貿(mào)易商，如適用。

【ICHQ7，第7.12章節(jié)】要求物料應(yīng)當(dāng)按標(biāo)準(zhǔn)從經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)的供應(yīng)商處采購【ICHQ7，第7.31章節(jié)】。供應(yīng)商批準(zhǔn)前，應(yīng)基于風(fēng)險對其進(jìn)行評估【ICHQ9，附錄II.5；ICH Q7，第7.31章節(jié)】。對被列為“關(guān)鍵”物料的供應(yīng)商需要進(jìn)行更為充分的評估【ICHQ7，第7.11章節(jié)】。

7.3

2015年6月

【ICHQ7，第7.31章節(jié)】中合格供應(yīng)商確認(rèn)需要做對物料進(jìn)行“全檢”是什么意思？

“全檢”應(yīng)包括原料使用者在其官方注冊文件里載明的所有檢測項(xiàng)目。

如果不需要注冊，則全檢應(yīng)包括物料使用者制定的正式書面質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)里的所有分析項(xiàng)目【ICHQ7，第7.31章節(jié)】。原料供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告（CoA）不一定與用戶的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。

7.4

2015年6月

對供應(yīng)商進(jìn)行評估時是否需要進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)？

現(xiàn)場審計(jì)不是必須的，但是現(xiàn)場審計(jì)在供應(yīng)商評估中可以作為一個有用的工具。通過對提供的物料或服務(wù)進(jìn)行風(fēng)險評估，建立現(xiàn)場審計(jì)策略，并對供應(yīng)商持續(xù)評估工作進(jìn)行管理【ICH Q7，第7.11和7.31章節(jié)】。

7.5

2015年6月

哪些類別的檢測項(xiàng)目可以作為鑒別檢測？

對于生產(chǎn)用物料，鑒別檢測和相關(guān)方法應(yīng)根據(jù)藥典各論對應(yīng)部分、經(jīng)批準(zhǔn)的注冊文件或內(nèi)部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括方法/分析程序）中的描述進(jìn)行【ICHQ7，第7.30章節(jié)】。如適用，鑒別檢測應(yīng)考慮使用有判別能力的檢測方法。對標(biāo)簽或物料進(jìn)行目檢是不足夠的，【ICHQ7，第7.32章節(jié)】所述情形除外。

7.6

2015年6月

是否可以延長原料的有效期或復(fù)驗(yàn)期？如何確定能夠延長的時間？

原料藥生產(chǎn)商使用的原料的生產(chǎn)和貼簽不在ICH Q7的范疇中。因此，ICHQ7定義的復(fù)驗(yàn)期和有效期并不嚴(yán)格適用于原料，原料供應(yīng)商可以采用不同的方式進(jìn)行規(guī)定。【ICHQ7，第20章節(jié)】術(shù)語所定義的有效期只適用于原料藥。

原料藥生產(chǎn)商可以基于科學(xué)和風(fēng)險的論證（例如，對原料屬性、檢測和穩(wěn)定性的理解）進(jìn)行重新評估【ICHQ7，第7.5章節(jié)】，使用超過“有效期”或“復(fù)驗(yàn)期”的原料。類似的論證也可以用于延長物料需進(jìn)行再評估的周期。原料藥生產(chǎn)商負(fù)責(zé)保證原料使用時符合其預(yù)定用途。

8.生產(chǎn)和過程控制

章節(jié)

批準(zhǔn)日期

問

答

8.1

2015年6月

同一階段性生產(chǎn)周期內(nèi)第一批次收率的范圍與后續(xù)批次是否可以不同？

可以。工藝規(guī)程/主生產(chǎn)記錄中可以定義不同的收率范圍【ICHQ7，第8.14章節(jié)】，并進(jìn)行說明【ICHQ7，第6.41章節(jié)】。例如，連續(xù)生產(chǎn)多批同一物料（階段性生產(chǎn)）時，第一批可能會有部分物料殘留在設(shè)備中，導(dǎo)致第一批收率偏低，而后續(xù)批次收率升高。

8.2

2015年6月

【ICHQ7，第8.41章節(jié)】“擬混合產(chǎn)品（每批）的適當(dāng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”是何含義？

原則是不得將不合格批次與其他批次混合【ICH Q7，第8.41章節(jié)】?！綢CHQ7，第8.40章節(jié)】對混合進(jìn)行了定義。在單批中間體和/或原料藥混合前，應(yīng)證明其符合注冊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在中間體和/或原料藥不需要提交注冊資料的情況下，則應(yīng)證明符合放行標(biāo)準(zhǔn)。

9.原料藥和中間體的包裝和貼簽

沒有問答

10.貯存和發(fā)運(yùn)

章節(jié)

批準(zhǔn)日期

問

答

10.1

2015年6月

“在企業(yè)控制下，待驗(yàn)中的原料藥和中間體可移交給本企業(yè)的其他部門，……”是何含義？是否適用于受托生產(chǎn)商？

“僅當(dāng)質(zhì)量管理部門放行后，原料藥和中間體方可發(fā)運(yùn)給第三方。待驗(yàn)中的原料藥和中間體經(jīng)質(zhì)量控制部門授權(quán)，或者進(jìn)行必要的控制措施并記錄后，可移交給同一企業(yè)的另一部門。”【ICHQ7，第10.20章節(jié)】第二句描述的情形不屬于發(fā)運(yùn)行為。在這種情況下，可以將待檢物料轉(zhuǎn)移（并不放行）給另一部門。該部門可在同一場地、不同場地（同一企業(yè)）或者受托生產(chǎn)商場地（見下文最后一段）。

待驗(yàn)中進(jìn)行轉(zhuǎn)移的目的是讓檢測和運(yùn)輸同時進(jìn)行。根據(jù)【ICH Q7，第2.22章節(jié)】要求完成所有檢測、質(zhì)量審核，并由質(zhì)量管理部門放行之前，待驗(yàn)中轉(zhuǎn)移的物料不能用于進(jìn)一步加工。

ICHQ7中待驗(yàn)物料轉(zhuǎn)移的條款，適用于企業(yè)需要快速將原料藥或中間體從一個部門轉(zhuǎn)移至另一部門，并且其物料管理體系可以防止物料在放行前被使用的情形。需要待驗(yàn)中轉(zhuǎn)移的情況包括特殊的供應(yīng)鏈要求（例如，貨架期很短）、物料檢測需要很長時間（例如，微生物檢測等）。

按照【ICHQ10，第2.7章節(jié)】的要求進(jìn)行監(jiān)督，包括【ICHQ7，第16.12章節(jié)】所述的書面協(xié)議，以及適當(dāng)?shù)某掷m(xù)控制時，受托生產(chǎn)商可視為“企業(yè)控制下的部門”。雙方均有責(zé)任來清楚地論述和記錄未放行的中間體或原料藥需轉(zhuǎn)移，采取適當(dāng)?shù)目刂埔悦庠谌娣判星拔锪媳皇褂谩D(zhuǎn)移尚未放行的中間體或原料藥進(jìn)行論述和記錄，并采取適當(dāng)控制措施以避免物料在放行前被使用是雙方共同的責(zé)任。

11.實(shí)驗(yàn)室管理

章節(jié)

批準(zhǔn)日期

問

答

11.1

2015年6月

從植物或動物組織提取的原料藥，其雜質(zhì)有哪些要求【ICHQ7，第11.2章節(jié)】？

如果原料藥是從植物或動物組織中提取的，則該提取物的所有組分（共存組分）都可視為原料藥的一部分。因此，一般不需要提交與生產(chǎn)工藝有關(guān)的雜質(zhì)檔案（但是工藝中使用的溶劑等除外）。

對所有源自植物或動物的原料藥，均應(yīng)針對可能引入污染物的來源（例如，殺蟲劑、霉菌毒素、病毒、除草劑、元素雜質(zhì)和有問題的生物物種），基于風(fēng)險評估來建立檢驗(yàn)方法和限度。

對于植物或動物來源的物料經(jīng)進(jìn)一步加工制成化學(xué)定義下的原料藥，除原料藥以外的所有組分均應(yīng)視為雜質(zhì)。在這種情形下，原料藥生產(chǎn)商需要建立雜質(zhì)檔案，同時原料藥放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需要包括雜質(zhì)限度。

所有情況下，原料藥生產(chǎn)商都有責(zé)任建立原料藥批放行標(biāo)準(zhǔn)，以確保原料藥的安全和質(zhì)量，且符合適用的法規(guī)、藥典和地區(qū)要求【ICHQ7，第11.21章節(jié)和ICH Q9、ICHQ11】。

11.2

2015年6月

如果原料藥的檢驗(yàn)方法變更，進(jìn)行中的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)使用哪個方法？

企業(yè)應(yīng)論證并決定使用哪個方法。所有用于穩(wěn)定性研究的檢驗(yàn)方法【ICH Q1A】均應(yīng)在使用前驗(yàn)證，并能夠顯示質(zhì)量變化趨勢【ICHQ7，第11.51章節(jié)】。

應(yīng)記錄所有穩(wěn)定性檢驗(yàn)方法的變更。穩(wěn)定性試驗(yàn)進(jìn)行中出現(xiàn)的變更應(yīng)進(jìn)行評估，并根據(jù)當(dāng)?shù)貙τ谂鷾?zhǔn)后變更的要求確定是否需要申報(bào)【ICH Q7，第13.11章節(jié)】。

11.3

2015年6月

什么情況下原料藥生產(chǎn)商可以延長原料藥的復(fù)驗(yàn)期【ICH Q7，第11.6章節(jié)】？

復(fù)驗(yàn)期的目的是保證原料藥仍適于其用途。原料藥生產(chǎn)商可以基于科學(xué)和長期穩(wěn)定性結(jié)果，以及標(biāo)示條件下貯存的特定批次的檢驗(yàn)結(jié)果，延長該批次的復(fù)驗(yàn)期。在某些地區(qū)，延長該批次的復(fù)驗(yàn)期可能需要獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。如果原料藥生產(chǎn)商計(jì)劃變更（即延長）某個原料藥后續(xù)批次的復(fù)驗(yàn)期，應(yīng)進(jìn)行充分的穩(wěn)定性試驗(yàn)來支持該變更，并根據(jù)當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)要求在變更申報(bào)中提交新的復(fù)驗(yàn)期和支持性數(shù)據(jù)。

11.4

2015年6月

在【ICHQ7，第11.71章節(jié)】中的每一批原料藥的留樣應(yīng)留存至該批全部發(fā)運(yùn)完后三年的“全部發(fā)運(yùn)完后”是什么意思？

“全部發(fā)運(yùn)完后”是指該批所有原料藥由原料藥生產(chǎn)商全部發(fā)運(yùn)給供應(yīng)鏈的下一客戶。應(yīng)注意，上述要求也適用于所有進(jìn)行原料藥物理加工或重新包裝的各方【ICHQ7，第20章節(jié)—參見“生產(chǎn)”的定義】。

ICHQ7的目的是在原料藥在可能的市場流通期間保留樣品，以便對任何問題和/或產(chǎn)品投訴進(jìn)行調(diào)查。根據(jù)ICHQ7編寫時行業(yè)認(rèn)可的實(shí)踐，未預(yù)期到生產(chǎn)商會設(shè)定長于3年的復(fù)驗(yàn)期。GMP的基本原則是要在物料可能的市場流通期間保存留樣。例如，如果一個企業(yè)設(shè)定5年復(fù)驗(yàn)期，而原料藥在生產(chǎn)后立刻全部發(fā)運(yùn)完，這里并不是說5年復(fù)驗(yàn)期未滿就可以銷毀留樣。

11.5

2015年6月

為什么ICHQ7允許對留樣使用“比上市包裝保護(hù)性更好的”包裝系統(tǒng)【ICHQ7，11.72章節(jié)】？

與穩(wěn)定性樣品不同，留樣的目的不是為了代表市場流通批質(zhì)量，而是為了將來對原料藥批初始質(zhì)量進(jìn)行評估（例如，評估假藥的可能性等）。因此，留樣可以使用更好保持原料藥原始狀態(tài)的包裝（和條件）。

12. 驗(yàn)證

章節(jié)

批準(zhǔn)日期

問

答

12.1

2015年6月

生命周期方法是否適用于ICHQ7管理原料藥的工藝驗(yàn)證？

是的。ICHQ7并不排斥生命周期方法【ICH Q7，第12.10章節(jié)和ICH Q10、ICH Q11】。

12.2

  2015年6月

是否可以僅根據(jù)一個工藝偏差放寬工藝參數(shù)的范圍？

不可以。但是工藝偏差調(diào)查中所獲得的信息可以用于支持工藝參數(shù)范圍的放寬。一般還需要額外的工作和研究來充分證明在放寬的工藝參數(shù)范圍內(nèi)能持續(xù)生產(chǎn)出滿足必要質(zhì)量要求的原料藥【ICH Q7，第2.16、12.11和13.13章節(jié)】。

12.3

2015年6月

變更原料藥起始物料的來源是否需要額外的工藝驗(yàn)證研究來支持？

任何原料藥起始物料的變更均應(yīng)評估其對原料藥生產(chǎn)工藝和原料藥質(zhì)量結(jié)果的影響【ICH Q7，第7.14章節(jié)】。如果原料藥起始物料的變更被確定為重大變更，則有可能需要對原料藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行更多的驗(yàn)證研究。在大多數(shù)情形下，不同來源的起始物料需要進(jìn)行驗(yàn)證，除非有合理理由【ICHQ7，第12.1和13.13章節(jié)】。

12.4

2015年6月

回顧性驗(yàn)證是否仍可接受？

自ICHQ7發(fā)布之日后引入的工藝，一般要求進(jìn)行前驗(yàn)證。

作為例外，對于在ICHQ7實(shí)施之前既有成熟產(chǎn)品，回顧性驗(yàn)證可以接受【ICHQ7，第12.44章節(jié)】。

如與監(jiān)管機(jī)構(gòu)交流中將之前被定義為非關(guān)鍵步驟重新確定為關(guān)鍵步驟，可制訂一份方案，對數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，并承諾進(jìn)行同步驗(yàn)證或前驗(yàn)證。

不管是哪種驗(yàn)證類型，質(zhì)量體系應(yīng)確認(rèn)工藝的持續(xù)穩(wěn)健性（例如，產(chǎn)品質(zhì)量回顧）。

13.變更控制

章節(jié)

批準(zhǔn)日期

問

答

13.1

2015年6月

原料藥生產(chǎn)相關(guān)的變更，應(yīng)該由誰負(fù)責(zé)通知制劑生產(chǎn)商？

供應(yīng)鏈中的各方均有責(zé)任將相關(guān)質(zhì)量或法規(guī)變更的信息傳遞給供應(yīng)鏈中的下一客戶。其目的是讓信息及時沿供應(yīng)鏈傳遞至制劑生產(chǎn)商【ICH Q7，第13.17和17.60章節(jié)】。

14.物料的拒絕放行和再使用

章節(jié)

批準(zhǔn)日期

問

答

14.1

2015年6月

不合格物料應(yīng)該采用物理和安全隔離的方式貯存嗎？

ICH Q7并未明確要求采用物理和安全隔離。【ICH Q7，第4.14和10.11章節(jié)】均包括了使用可替代的控制系統(tǒng)來貯存不合格物料的條款。

不管使用何種控制系統(tǒng)，其目的都是防止無意和未經(jīng)授權(quán)地使用不合格物料【ICHQ7，第7.44、10.11和14.1章節(jié)】。

14.2

2015年6月

在ICH Q7中有效期的定義是否不允許對過效期的原料藥進(jìn)行重新加工或返工？

根據(jù)定義，超過有效期的物料不能再使用。ICHQ7里這個定義的原意是超過效期的原料藥不應(yīng)該用于制劑的生產(chǎn)。

如果原料藥生產(chǎn)商具有所有相關(guān)GMP歷史文件，以及返工或再加工后的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，對超過效期的原料藥進(jìn)行返工【ICHQ7，第14.2章節(jié)】或重新加工【ICHQ7，第14.3章節(jié)】有可能被接受。除了考慮GMP因素外，可能還要考慮超出ICH Q7范疇的注冊/申報(bào)問題。

14.3

2015年6月

從母液中回收物料是否需要進(jìn)行驗(yàn)證？

看情況。從母液中回收物料是一個工藝過程，其驗(yàn)證需求應(yīng)像其它工藝步驟一樣【ICH Q7，第14.40章節(jié)】進(jìn)行評估。從任何工藝步驟的母液中回收物料，都必須控制在預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)以保證原料藥符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如果該回收步驟被定義為關(guān)鍵步驟，則應(yīng)該進(jìn)行驗(yàn)證。例如，從母液中回收原料藥就會被認(rèn)為是一個關(guān)鍵工藝步驟，需要進(jìn)行驗(yàn)證【ICHQ7，第12.11、12.12、14.41、14.43和20章節(jié)—參見術(shù)語中對“關(guān)鍵”、“物料”、“母液”和“驗(yàn)證”的定義】。

15.投訴和召回

章節(jié)

批準(zhǔn)日期

問

答

15.1

2015年6月

如果原料藥放行后，屬于同一企業(yè)的另一個實(shí)體發(fā)現(xiàn)其有質(zhì)量缺陷，是不是可以不用原料藥生產(chǎn)商投訴程序操作處理？

可以。當(dāng)原料藥放行用于后續(xù)使用后，發(fā)現(xiàn)的任何質(zhì)量缺陷均應(yīng)根據(jù)原料藥生產(chǎn)商的客戶投訴系統(tǒng)或其他相當(dāng)?shù)南到y(tǒng)（即，不符合、偏差等）進(jìn)行調(diào)查和處理【ICHQ7，第15.10到15.12章節(jié)】。如果使用相當(dāng)?shù)南到y(tǒng)，缺陷分類應(yīng)明確缺陷是在原料藥被生產(chǎn)場地放行后發(fā)現(xiàn)的。

15.2

2015年6月

因質(zhì)量原因，原料藥生產(chǎn)場地要求從同企業(yè)另一個場地退回貨物是否必須記錄為“召回”？

如果整批物料都處于企業(yè)的直接控制下，未對外銷售或使用，可以不用記錄為“召回”。在原料藥生產(chǎn)場地的質(zhì)量體系中，必須明確該退貨是由原料藥生產(chǎn)場地發(fā)起的，并在質(zhì)量體系趨勢報(bào)告和產(chǎn)品質(zhì)量回顧里明確【ICHQ7，第2.50、15.13和15.14章節(jié)】。

16.受托生產(chǎn)商（包括實(shí)驗(yàn)室）

章節(jié)

批準(zhǔn)日期

問

答

16.1

2015年6月

ICH Q7是否限制受托生產(chǎn)商的獨(dú)立質(zhì)量管理部門履行【ICHQ7，第2.22章節(jié)】中描述的主要職責(zé)？

不。第2.2章節(jié)的原意是明確獨(dú)立于企業(yè)其他部門的質(zhì)量管理部門的主要職責(zé)（例如批記錄審核、對不符合情形進(jìn)行回顧和調(diào)查、取樣、檢測、中間體或原料藥的放行或拒絕放行等）。

受托生產(chǎn)商應(yīng)設(shè)立獨(dú)立的質(zhì)量管理部門，履行【ICHQ7，第2.2章節(jié)】中定義的職責(zé)。

鑒于委托生產(chǎn)的復(fù)雜性，雙方的GMP責(zé)任應(yīng)在書面協(xié)議中詳細(xì)規(guī)定【ICH Q7，第16.12章節(jié)】。但是，原料藥質(zhì)量的總體職責(zé)不能轉(zhuǎn)授。

16.2

2015年6月

ICH Q7適用于哪些委托活動？

在ICH Q7中，委托生產(chǎn)是一種外包活動。“外包活動”一詞在【ICHQ10，第2.7章節(jié)，術(shù)語】中有定義和描述，與【ICHQ7，第16章節(jié)】中 “受托生產(chǎn)商”的描述一致。

ICHQ7將“生產(chǎn)”定義為“原料藥的物料接收、生產(chǎn)過程、包裝、重新包裝、貼簽、重新貼簽、質(zhì)量控制、放行、貯存、發(fā)運(yùn)在內(nèi)的所有操作及相關(guān)控制”。

“相關(guān)控制”包括所有支持生產(chǎn)所必須的活動和服務(wù)（例如維護(hù)、校準(zhǔn)等）。ICH Q7適用于原生產(chǎn)商的所有活動，或代表原生產(chǎn)商的企業(yè)的所有活動。

16.3

2015年6月

【ICHQ7，第16.14章節(jié)】中的“允許分包”是什么意思？

【ICHQ7，第16.14章節(jié)】中的分包是指受托方將特定的活動再次外包給另一方（第三方）。只有在經(jīng)批準(zhǔn)的書面合同【ICHQ7，第16.12章節(jié)】中有明確規(guī)定時才允許分包。如【ICHQ7，第16.14章節(jié)】描述，即使允許分包，也必須在分包活動發(fā)生前得到初始委托方的批準(zhǔn)。

17.代理商、中間商、貿(mào)易商、經(jīng)銷商、分包裝商和重新貼簽方

章節(jié)

批準(zhǔn)日期

問

答

17.1

2015年6月

ICHQ7中的“代理商、中間商、貿(mào)易商、經(jīng)銷商、分包裝商和重新貼簽方”是什么意思？

無論這些名詞在不同地區(qū)指的是什么，ICHQ7適用于從原料藥/中間體原生產(chǎn)企業(yè)到制劑生產(chǎn)商供應(yīng)鏈中的各方，以保持供應(yīng)鏈的完整性、可追溯性和透明性【ICHQ7，第17.1章節(jié)】。

17.2

2015年6月

原料藥經(jīng)銷商是否可以外包生產(chǎn)步驟？

不可以。如果經(jīng)銷商【ICHQ7，第17.1章節(jié)】將原料藥的生產(chǎn)步驟分包出去（例如干燥、微粉化、粉碎或過篩），那么經(jīng)銷商就變成了生產(chǎn)商，需要全面遵循ICHQ7的要求。

包括但不限于，按【ICHQ7，第16.12章節(jié)】要求，合同雙方之間應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的書面合同或正式協(xié)議，詳細(xì)規(guī)定各方的責(zé)任。此外，這些外包的生產(chǎn)步驟必須在注冊文件、申報(bào)文件或當(dāng)?shù)匾蟮南嚓P(guān)文件中進(jìn)行闡述。

17.3

2015年6月

替換含原生產(chǎn)商信息的原始標(biāo)簽是否可以接受？

根據(jù)【ICHQ7，第20章節(jié)】中的定義，任何重新貼簽的操作均被認(rèn)為是生產(chǎn)操作，且應(yīng)在適當(dāng)?shù)腉MP控制下進(jìn)行【ICHQ7，第17.40章節(jié)】。經(jīng)合理論證，生產(chǎn)商包括分包裝商和重新貼簽方可以替換原始標(biāo)簽。新的標(biāo)簽應(yīng)包括【ICHQ7，第9.42和9.43章節(jié)】中要求的信息。但是，經(jīng)銷商不可以去除原始標(biāo)簽，只能增加標(biāo)簽。原生產(chǎn)企業(yè)的相關(guān)信息必須提供給消費(fèi)者【ICHQ7，第17.61章節(jié)】?？傊?，需確保供應(yīng)鏈的可追溯性【ICH Q7，第17.2章節(jié)】。

17.4

2015年6月

原料藥檢驗(yàn)報(bào)告（CoA）上的原生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該寫誰？

檢驗(yàn)報(bào)告（CoA）上應(yīng)該寫明原生產(chǎn)企業(yè)，以支持整個供應(yīng)鏈的可追溯性【ICH Q7，第11.4和17.6章節(jié)】。

原生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該是從事原料藥/中間體最終精制的企業(yè)。從事原料藥后續(xù)物理加工（例如干燥、微粉化、粉碎、過篩）的企業(yè)不能作為原生產(chǎn)企業(yè)。應(yīng)當(dāng)有所有真實(shí)可信的檢驗(yàn)報(bào)告，包括原生產(chǎn)企業(yè)提供的報(bào)告【ICHQ7，第17.20章節(jié)】。

18.細(xì)胞培養(yǎng)/發(fā)酵生產(chǎn)原料藥專用指南

章節(jié)

批準(zhǔn)日期

問

答

18.1

2015年6月

ICHQ7是否要求對生物/生物技術(shù)產(chǎn)品的病毒去除/病毒滅活步驟進(jìn)行驗(yàn)證？

是的。根據(jù)【ICHQ7，第18.51章節(jié)】，病毒滅活/去除步驟在某些工藝中屬于關(guān)鍵步驟（例如，來源于人和動物的細(xì)胞系）【ICHQ5A，第1章節(jié)】。應(yīng)根據(jù)【ICHQ5A、Q5D和Q6B】建立驗(yàn)證參數(shù)。

鑒于污染的可能性【ICH Q5A，第2.B章節(jié)】，病毒滅活研究應(yīng)在獨(dú)立且特定的小規(guī)模實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行【ICHQ11，第7.2章節(jié)】，而不應(yīng)在用于臨床或商業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)施里進(jìn)行。

18.2

2015年6月

【ICHQ7，第18.14和18.2章節(jié)】是否適用于傳統(tǒng)發(fā)酵和生物技術(shù)？

對于“傳統(tǒng)發(fā)酵”，【ICHQ7，第18.14章節(jié)】中“……本指南涵蓋了從細(xì)胞庫中取得生產(chǎn)用細(xì)胞開始的細(xì)胞培養(yǎng)/發(fā)酵過程”是指“傳統(tǒng)發(fā)酵”，而不是“生物技術(shù)發(fā)酵/細(xì)胞培養(yǎng)”。雖然整個ICHQ7指南并不適用于傳統(tǒng)發(fā)酵工藝引入細(xì)胞之前的步驟，如【ICH Q7，第1.3章節(jié)】表1所示，但應(yīng)對細(xì)胞庫建立適當(dāng)?shù)腉MP控制。

對于“生物技術(shù)發(fā)酵/細(xì)胞培養(yǎng)”，因?yàn)镮CH Q7始于工作細(xì)胞庫的維護(hù)【ICH Q7，第1.3章節(jié)】的表1，所以【ICH Q7，第18.2章節(jié)】的“細(xì)胞庫維護(hù)和記錄保存”適用于生物技術(shù)發(fā)酵/細(xì)胞培養(yǎng)。雖然對生物技術(shù)產(chǎn)品來說，整個ICHQ7指南并不適用于工作細(xì)胞庫維護(hù)之前的部分，但應(yīng)對細(xì)胞庫建立適當(dāng)?shù)腉MP控制。同時參見【ICH Q5B和ICHQ5D】。

19.臨床試驗(yàn)用原料藥

章節(jié)

批準(zhǔn)日期

問

答

19.1

2015年6月

臨床前和臨床試驗(yàn)用原料藥可以用相同的設(shè)備生產(chǎn)嗎？

可以。只要在ICHQ7規(guī)定的GMP條件下操作即可，包括建立有效的清潔方法、安全的殘留限度和適當(dāng)?shù)奈廴究刂拼胧綢CHQ7，第19.3章節(jié)】。

20.術(shù)語

章節(jié)

批準(zhǔn)日期

問

答

20.1

2015年6月

“偏差”和“不符合”是同義詞嗎？

不是。但是他們具有相關(guān)性。ICH Q7中的“偏差”指的是“與已批準(zhǔn)的指令或既定標(biāo)準(zhǔn)的偏離”，可能會也可能不會對物料質(zhì)量產(chǎn)生影響。“不符合”是指物料的檢測結(jié)果不符合那些對物料質(zhì)量會產(chǎn)生影響的規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)【ICHQ7，第2.50、14.30和20章節(jié)】。