原料藥工藝相關(guān)問題
問題1:想問一個關(guān)于起始物料的問題，這個藥是一個化學(xué)藥，正在做I期臨床，它的起始物料是一個全合成的多肽?？紤]到這個生產(chǎn)成本，想在三期臨床前把起始物料改成發(fā)酵工藝。按照ICH Q11的指南及雜質(zhì)研究的原則，我們還需要考慮哪些問題？
答：如果是全合成改為基因工程的工藝，那可能就是要歸入生物制品管理。因為我們知道，像基因工程做的藥物，改成合成的藥物，這是兩類藥物，可能要報不同的審評部門。
現(xiàn)在很多的肽還是化學(xué)部在管，因為是化學(xué)合成得到。您要這么改的話，可能就屬于生物制品部管理。因為工藝是完全不一樣的。因為工藝的不同，其實導(dǎo)致這個雜質(zhì)譜完全不一樣。所以公司要從整體去討論決策一下。
問題補充：老師，剛剛可能沒說清楚，我說的是起始物料，起始物料準(zhǔn)備在三期由全合成改變發(fā)酵工藝。
答：對于起始物料是全合成工藝，通常會要求它前面的合成步驟也納入到GMP步驟的管理。我們認(rèn)為如果前面步驟不納入監(jiān)管是有風(fēng)險的。除非這個起始物料的肽是一個已經(jīng)上市的原料藥的肽，可以作為起始原料。其他情況下，我們會要求步驟前移，就是從保護(hù)氨基酸開始，把這個肽的全合成步驟納入工藝中。
如果這個階段要變更起始物料工藝的話，那么發(fā)酵也要納入這一段的工藝。因為發(fā)酵和全合成的雜質(zhì)譜是不一樣的。所以它的研究要做清楚，才能往下走。同時因為雜質(zhì)譜的變化比較大，建議在三期開始前完成這個變更。
問題2: 三期臨床期間后，原料藥晶型發(fā)生重大變更。研究者應(yīng)該開展哪些工作，能否通過對比實驗來橋接三期臨床的結(jié)果？
答：首先我不建議在這個階段有這么大的變更，這個是我們最不希望看到的事情。最近半年，已經(jīng)有兩個案例，兩個都是提交NDA。當(dāng)時我們在批臨床批件，就發(fā)現(xiàn)做加速一個月就往下掉。我們擔(dān)心是不是有晶型的變化，就已經(jīng)在擔(dān)心這個事情。另一個案例是化合物晶型是一個混晶，在臨床試驗過程中，隨著穩(wěn)定性進(jìn)展，混晶這個比例有變化，我覺得這個問題反映的是臨床實驗的早期，或者在臨床實驗的過程中，沒有對原料藥的晶型做一個比較好的研究，至少要選擇一個穩(wěn)定的晶型。用這個穩(wěn)定的晶型去做制劑，同時考察這個穩(wěn)定性研究中有沒有轉(zhuǎn)變。這是一個正常的規(guī)律，應(yīng)該這么去做。因為個過程沒有很好的研究，最后發(fā)現(xiàn)晶型有很大變化的時候，這個時候工作會非常多，因為晶型會影響到原料藥的穩(wěn)定性，晶型可能跟原料藥雜質(zhì)水平有關(guān)，晶型會直接的影響到制劑生物利用度。所以它不只是一個簡單的變更，這個問題牽涉的事非常多。如果到了這個階段，出現(xiàn)這個問題，可能會讓審評團(tuán)隊非常頭痛。這還不是一個簡單的做BE的事情，它會影響方方面面，所以我們最不希望看到這個問題，所以這也是為什么我們在那個二進(jìn)三溝通的時候，我們特別把原料藥晶型寫到二進(jìn)三溝通指南中，要特別注意這個問題。
補充一個反例，就是我們碰到一個這樣的產(chǎn)品，它在2進(jìn)3的時候，發(fā)生了晶型的轉(zhuǎn)變。發(fā)現(xiàn)最初選的晶型不穩(wěn)定，在后面會持續(xù)的生成另外一種晶型。然后這個生成過程中，同時通過前期非臨床研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)變后的晶型暴露量比之前的晶型要低。這個時候還怎么采用商業(yè)化去重現(xiàn)，以及持續(xù)的重現(xiàn)關(guān)鍵臨床療效。即便想做這兩個晶型之間的生物等效性，怎么可能做到呢。所以在進(jìn)入三期之前，一些非常核心關(guān)鍵問題，要盡早解決，比如原料藥的鹽型，原料藥的晶型，制劑的基本原理。如果解決不好，到后面發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題，一定要改的時候，他的暴露量必然會發(fā)生變化。這個時候你早期進(jìn)行的臨床實驗，這個數(shù)據(jù)支持3期的開展。到時候更多的情況下，企業(yè)不得不改時，早期的臨床數(shù)據(jù)就白做了。所以我們建議盡量避免混晶，如果說不得不混晶，比如要證明10比90和90比10的情況下，是生物等效，那么將來質(zhì)控就可以控制在這個范圍里。這些工作都是要做的，這里面的風(fēng)險依然是有的，需要申請人注意。
問題3:一類新藥用的API，能否起始物料到中間體A這一段在一家廠商中生產(chǎn)，中間體A到API在另外一家生產(chǎn)。如果上面兩家生產(chǎn)都可以，那么中間體A和API在NDA前是否都需要完成原輔包登記平臺的登記，是否可以與制劑一并申報？
答：這個問題核心就是一個原料藥分段生產(chǎn)的問題。大家看《藥品管理法實施條例的征求意見稿》，是可以鼓勵。我們也確實看到一些創(chuàng)新藥確實有這些訴求。目前我們的處理辦法，如果碰到這類情況，省局可能因為分段生產(chǎn)，按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》，就是從起始物料到A，以及A到原料藥，兩個廠都是要有要生產(chǎn)許可證。 只不過一個拿的是原料藥的生產(chǎn)許可證，一個拿的是原料藥中間體的許可證。這也要看所在省局的監(jiān)管怎么考慮。因為有部分省局可能基于風(fēng)險，可能會有一些問題的時候如果碰到了，可能會跟國家局去溝通請示。單從審評來說，我們是接受這種分段生產(chǎn)。但是從實際申報的一些證明性文件方面，可能要跟所在省局去協(xié)調(diào)。登記或者申報的時候，是按一個原料藥來報，不是分成兩段來報。
問題4: 我們有個一類眼科創(chuàng)新藥，關(guān)于分段生產(chǎn)和起始物料的指認(rèn)。該品種起始物料來源于羊毛脂。第一次申報IND時，起始物料的描述是經(jīng)過分離，純化，然后精制得到?，F(xiàn)在根據(jù)ICHQ11，起始物料會前延到羊毛脂，我們查到在原輔料的登記平臺上有一個輔料藥用級別A狀態(tài)的羊毛脂。我們以它為工藝起點，經(jīng)過皂化提取，得到羊毛甾醇粗品。這個粗品后面的純化會在我們企業(yè)車間可以順利生產(chǎn)。但這個羊毛脂的處理涉及到很多環(huán)保方面，會有大量的水洗。所以我們計劃把羊毛脂至羊毛甾醇粗品這一步放到另外一個企業(yè)，也是一個GMP車間去生產(chǎn)。這些計劃是基于我們企業(yè)自已的一個注冊判斷，同時也結(jié)合老師提到的分段生產(chǎn)，想問問是否可行？這個羊毛脂，它是動物種屬，我們跟輔料廠家有溝通，他們采購的工業(yè)級羊毛脂是進(jìn)口所得的，有這個海關(guān)的進(jìn)口證明，還有動物檢疫的證明，但是廠家也沒辦法去追溯這個輔料的動物種屬。鑒于我們的工藝，會分離純化得到單體，后續(xù)會結(jié)合質(zhì)量控制和病毒檢測，我們也會做相應(yīng)的研究。動物種屬溯源的工作，是不是僅提供這些證明文件就可以？
答：涉及到生產(chǎn)，兩個產(chǎn)地都能做到GMP，這個是最好的。但是我覺得如果涉及到一些像膽酸的一些口服固體制劑，涉及到豬來源，還有病毒致敏，我們肯定是需要一些研究。像羊毛脂到羊毛甾醇。羊毛脂中的成分特別多，到這個成分相對單一的過程里面，我們其實不僅是控制一個羊毛甾醇的含量，比如到99%，雜質(zhì)是多少就可以了。這個生產(chǎn)過程中為什么要在GMP條件下要求，就是要把保證這個生產(chǎn)條件是在確定的純化步驟中，能夠有效的去除每一步中的雜質(zhì)，一步步它的純度越來越高，這個需要通過研究來證明，每一步純化去除了什么雜質(zhì)，每一步的中控過程是什么？這是要一步步研究下來的，而不是說只給我們一個報告書，說最后純度可以99%就可以了，這個是不行的。所以現(xiàn)在審評更多的是關(guān)注這個過程純化，逐步的研究和最后的控制，而不是只關(guān)注最后一步檢驗報告。然后，即使是進(jìn)口的原料，將來如果我們需要追溯動物種屬，這個很大概率是需要的，包括病毒的滅活。
問題5:一類新藥是個氘代化合物，苯環(huán)上有四個位置的氘代，這個化合物的完全氘代非常困難，對于這種情況，是不是可以像抗生素或者是順反異構(gòu)體，它的氘代原理就是說通過氘代來延長藥物半衰期，從而改善體內(nèi)的有效期?；衔锏碾市枰刂频绞裁闯潭缺容^合適？
答：關(guān)于氘代化合物，這個氘代的最終來源是什么？
補充：是氘代水。
答：那氘代位置是在什么地方？
補充：這個化合物有4個氘代，我們認(rèn)為第一和第二的氘代是非常完全的，第三和第四的氘代不完全，可能有一些不完全氘代的殘留。
答：氘代率，如果不存在一些氘代不完全的情況，必須得通過一個相關(guān)研究證明這個氘代不完全的位置在哪，然后氘代率如果是下降的，下降到什么程度。通常來說，如果是使用氘代水進(jìn)行氘代，氘代率是可以達(dá)到比較高水平的。當(dāng)然，氘代物化合物和非氘代化合物相比，非氘代的產(chǎn)品也是一個上市產(chǎn)品，安全性方面的擔(dān)憂倒不是特別大。但從這個氘代產(chǎn)品普遍質(zhì)量控制來看，氘代率還是要達(dá)到一個行業(yè)的平均水平，通常根據(jù)我們經(jīng)驗，99%以上。這個數(shù)字不是說作為制定限度的依據(jù)，是要根據(jù)你的工藝實際水平，盡可能提高這個氘代率。
另外老師補充：現(xiàn)在氘代藥物越來越多，第一、氘代率不能太低；第二、氘代步驟，盡量要在GMP步驟中進(jìn)行控制的，委托外邊去做氘代，可能不是特別可靠。第三、就是關(guān)鍵，這個氘代化合物的雜質(zhì)，我們要在標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制。第四、剛剛提到的氘代的位置還不確認(rèn)，就沒有辦法回答了。因為大家知道化學(xué)一類藥的結(jié)構(gòu)都是明確的。氘代藥物是按新藥來批的，雖然是和那個已經(jīng)上市的新藥結(jié)構(gòu)一樣，但是因為有氘代所以就是一個新藥。而且我們看到就是因為這一個改變，不管是半衰期或者是分布就會有比較大的變化。所以從這個角度來講，氘代的位置是要明確的，不能說不能確定哪個位置被氘代。那這個藥物在做臨床藥理和臨床試驗中，結(jié)果是會不同的。這個是不對的，氘代位置必須確認(rèn)。
企業(yè)補充：我剛才沒表達(dá)的清楚，化合物的苯環(huán)上，氘代的4個位置是很清楚的?，F(xiàn)在想問的是如果氘代率做不到99%的情況下，但是我們有充分的研究，也有用LCMS和核磁分別對結(jié)構(gòu)進(jìn)行確認(rèn)研究，假如第一氘代位置，通過工藝控制，可以做到殘留1%，第二氘代位置做到2%的殘留，第三和第四的氘代位置可以做到5%的殘留。我們能把它控制在一定范圍，質(zhì)量控制好，安全性也沒有問題。
答：剛剛說的比較明確，對于一類創(chuàng)新藥，首先是結(jié)構(gòu)和療效，技術(shù)上的要求非常明確。首先氘水，它的成本大概十萬美元一公斤，這是一個非常貴的物料，氘代率是否完全其實是一個成本問題。然后氘代化合物在體內(nèi)代謝，氘代地方的鍵能增大，使它更難斷裂，這種情況一方面可以延長藥物的作用時間，另一方面可以減少鍵斷裂之后生成的一些有毒性的代謝產(chǎn)物。氘代工藝是要看氘代目的，是要氘代一三位還是一二位。第三個位置的氘代可能很困難，最終目的就是達(dá)到一個什么樣效果。如果每批做出來的氘代地方都不一樣，或者氘代率都不一樣，那你怎么證明體內(nèi)的氘代產(chǎn)物的毒性是一樣的。還有一個，同位素藥物，與非同位素藥物，在結(jié)構(gòu)上只是同位素不同，但在液相上是分不開的，怎么能單獨控制質(zhì)量。所以氘代率考量，第一個是起點的控制，然后是一個工藝終點的控制。
問題6:創(chuàng)新藥原料藥申報，是否需要進(jìn)行一個單獨的登記和通用名核準(zhǔn)？我們沒有找到相關(guān)的一個明確法規(guī)規(guī)定。所以API申報是否可以和制劑資料一起申報？單獨申報和一起申報有什么不同？
問題7：創(chuàng)新藥的API分子中含有鹽離子，對于鹽離子的含量標(biāo)準(zhǔn)是否一定是定在理論值的正負(fù)5%以內(nèi)？因為鹽離子的分量量相對于API分子是較小的。含量定在正負(fù)5%，有時比較難以達(dá)到，是否可以根據(jù)多批次的數(shù)據(jù)，在NDA時定在一個較合理的含量范圍？
答：問題6:新的注冊管理辦法實施以后，原料藥也是需要發(fā)生產(chǎn)工藝信息表和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還有標(biāo)簽的附件。不建議原料藥中放到制劑資料中一起申報，建議分開申報，同時注意原料藥和制劑的前后同步申報。
問題7: 首先對您這個思路稍微修正一下，如果說嚴(yán)的控制出現(xiàn)了一些波動的情況，更可能是化合物本身性質(zhì)和一些研究的參數(shù)不全面，根據(jù)我們的經(jīng)驗，如果鹽比例波動比較大，很可能是有一些其他方面原因，比如成鹽本身，酸和API之間的結(jié)合方式，我們遇到過一鹽酸鹽和二鹽酸鹽，成鹽的比例并不是很固定，這是化合物本身的性質(zhì)。還有其它的結(jié)合方式，并不是一個很強的相互作用力，比如形成共晶。如果遇到了這些，還是需要從研發(fā)角度進(jìn)一步確認(rèn)和理解API和酸的結(jié)合方式，加強成鹽相關(guān)工藝參數(shù)的控制。如果研究確定了相關(guān)的參數(shù)，可以很好的知道成鹽的比例，在保證安全的前提下，鹽的含量范圍控到到正負(fù)10%也是可以。
另外還有一種極端的情形：在原料藥中包含了兩種形式，即一種是游離堿，一種是成鹽的形式，兩者的比例可能符合當(dāng)下的標(biāo)準(zhǔn)，但兩者的溶解度差異可能會非常大。這種情況也會影響到后面藥品的療效，這種情況也需要特別關(guān)注。我們提倡的是過程控制，而不是測試控制。成鹽的步驟是否可以持續(xù)穩(wěn)定的得到這種比例的鹽，而不是僅僅靠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的測試時得到比例鹽。
問題8: 關(guān)于起始原料的供應(yīng)商，不同供應(yīng)商的起始物料合成路線是相同的。我們想在工藝驗證時進(jìn)行多個供應(yīng)商的工藝驗證，這樣可以省去在上市后新增起始物料供應(yīng)商變更，請問是否可以？
問題9: 關(guān)于制劑的溶出方法，我們在用漿法，50轉(zhuǎn)時發(fā)現(xiàn)有堆積現(xiàn)象，于是提到了轉(zhuǎn)速，研究了60轉(zhuǎn)和75轉(zhuǎn)的速度，當(dāng)這兩個轉(zhuǎn)速都可行的話，我們是選擇非常規(guī)的60轉(zhuǎn)，還是常規(guī)的75轉(zhuǎn)進(jìn)行后續(xù)的溶出方法開發(fā)？
答：第8個問題：原料藥的起始物料可以選擇兩個供應(yīng)商，起始物料的兩個供應(yīng)商進(jìn)行工藝驗證，根據(jù)研究的結(jié)果，建議進(jìn)行3+1的工藝驗證進(jìn)行兩個供應(yīng)商的驗證。
第9個問題， 根據(jù)你的問題我現(xiàn)在很難給到一個明確的回復(fù)，制劑的研究較為復(fù)雜，不同制劑的溶出方法和區(qū)分力會有很大的不同，主要還是要根據(jù)研究的知識和經(jīng)驗來判斷，這是一個研發(fā)策略問題。
溝通交流相關(guān)問題
問題10: 最近發(fā)布的關(guān)于加快創(chuàng)新藥上市許可申請工作的規(guī)范，對于治療罕見病創(chuàng)新藥，在各階段發(fā)起溝通需求，可以采用1類會議這樣的一個形式，但其實指南上是有適用階段的。請問老師對于這個適用階段的解讀？
答：對于罕見病用藥，因為它比較特殊。涉及到批次問題，和批量的大小問題。我們知道一些罕見病用藥，包括國外上市的，可能一年生產(chǎn)的批次是有限的。這里面涉及到很多的問題，所以在NDA之前這個溝通是肯定有必要的。然后建議在關(guān)鍵臨床前也要進(jìn)行一次溝通。在那個階段，可以開始討論將來的批量大小。因為罕見病藥物就是滿足未被滿足的臨床用藥，可能說這個患者人群不大，但是它的社會意義是非常大的，所以加速推進(jìn)這一類藥物的研究、注冊和上市是有巨大的社會意義，我們會去努力做這事情。
補充問題：在IND前的階段這類藥物是否一定需要交流？
答：IND之前的溝通不是取決于藥物是否用于罕見病。我們強調(diào)IND前的溝通不是必須的，我們要把有限的資源和精力，放到特別重要的事情。比如有一些特別性質(zhì)的原料藥，或者特別的劑型，出于不確定性，可以提出溝通交流。IND前的溝通不取決于是否用于罕見病。
問題11：二期進(jìn)三期的溝通交流和PNDA溝通交流有什么顯著區(qū)別？
答：按照藥物研發(fā)規(guī)律，一般先是PIND溝通，然后是二期進(jìn)三期的溝通，最后是PNDA溝通。大家注意到，CDE發(fā)的PNDA溝通指南和二期進(jìn)三期溝通指南，是哪個在前，哪個在后。PNDA的溝通交流指南大概在2021。2022年CDE發(fā)表的是二進(jìn)三的溝通交流指南意見，為什么？其實是基于國內(nèi)新藥研發(fā)溝通交流的一個現(xiàn)狀。
當(dāng)時我們面臨的具體問題就是二期進(jìn)三期時，申請人不來與CDE溝通，都是到NDA時來溝通，或者NDA都不溝通，直接就來報NDA，上市時這個問題特別突出。當(dāng)時我們是基于這個需求，先撰寫了PNDA的溝通交流指南，然后第二年我們又寫了二期進(jìn)三期溝通指南。第二，大家可能在聽二期進(jìn)三期的溝通指南介紹和PNDA的溝通指南介紹時，可能感覺到兩個指南內(nèi)容很相似，比如都有講到起始原料，雜質(zhì)譜研究，溶出度方法，穩(wěn)定性方案等，但是二期進(jìn)三期溝通交流指南和PNDA溝通交流指南有什么區(qū)分點嗎？
還是有的，總結(jié)了一下，有大概兩個方面的區(qū)分點。第一個方面：研究者和審評團(tuán)隊都應(yīng)該認(rèn)識到，二進(jìn)三和NDA的研究階段是不一樣的，溝通交流的目的和研究的目的也不一樣，因為二進(jìn)三是做完了這些研究后，要進(jìn)入關(guān)鍵確證性臨床階段。這個階段周期長，患者受試者多，像有些新藥可能會做到幾百例上千例或者更多，所以對這部分人群風(fēng)險的控制就要比申報IND階段要多。二進(jìn)三溝通的時候，一個方面會更加關(guān)注這部分人群多實驗周期更長的受試者風(fēng)險控制。因為只有做完了關(guān)鍵臨床，而且從申請人角度認(rèn)為臨床是有效的，安全是可控的，然后風(fēng)險也就可控。
IND階段和申報上市階段是不一樣。NDA時審評更關(guān)注的針對上市申請，獲批上市以后，每一個批次生產(chǎn)出來的質(zhì)量都要和關(guān)鍵臨床批次一致，看提供的這些證據(jù)夠不夠，標(biāo)準(zhǔn)怎么設(shè)立合理來保證將來上市以后的質(zhì)量控制。大家看一下這兩個點其實是不一樣的，所以溝通交流時，審評團(tuán)隊對于不同階段的溝通交流考量是不一樣的。
第二個方面：二進(jìn)三時，因為它還處于新藥臨床研究中，它還沒有結(jié)束。記得一個國外的排名前十大公司做的一個合成多肽的藥物，就是在三期的時候失敗了。失敗的原因是什么？不良反應(yīng)非常嚴(yán)重，當(dāng)時在國內(nèi)做實驗，臨床專家反應(yīng)，大量的病例退出可能有百分之幾十吧，不能耐受。這個實驗失敗，說明新藥進(jìn)入三期也不是百分之百成功，也會失敗，比例也挺高。所以一個研究會逐步去完善，二進(jìn)三藥學(xué)溝通時，一方面要保證受試者的安全性風(fēng)險控制。另一方面，很多研究是先做計劃，所以我們更多的是給一些建設(shè)性和方向性意見，這個時候更多討論的是一個方案的合理性和方向性，很多具體的工作可能還沒有做。到了NDA階段，因為已經(jīng)做完了關(guān)鍵臨床實驗，這個時候我們討論的就是一些具體的，扎扎實實的重要問題，像關(guān)鍵起始原料的指定，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法，標(biāo)準(zhǔn)控制的限度，討論的是這些針對上市的一些實際問題。在二進(jìn)三的申請人溝通交流的時候，提交的支持性資料，和到NDA的階段是不太一樣的。
當(dāng)然國內(nèi)跟國外情況還是有一些差異。通常國外的創(chuàng)新藥研究，有一個通常的規(guī)律，就是原料藥走在制劑的前面。我們在二進(jìn)三溝通交流時，原料藥的工作基本上都做完了，而國內(nèi)可能這個規(guī)律可能不太適用。通常是原料藥和制劑平行在做，所以我們在指定二進(jìn)三的藥學(xué)溝通和PNDA溝通的時候，關(guān)于起始原料的指定，是不是能夠參考國外通行原則，當(dāng)時會議討論的時候，行業(yè)代表是比較強烈的，表示不太容易，要按照我們國內(nèi)的研發(fā)實際情況出發(fā)?？傊M(jìn)三的溝通和PNDA的溝通都是兩個比較重要的溝通，基于研發(fā)階段的不同，主要的研究目的不同。一個是為了做確證性的臨床實驗，一個是為了商業(yè)化上市，研究者和審評團(tuán)隊在溝通的時候，都會有一些側(cè)重點。盡管兩個技術(shù)指南要求討論的項目是挺相似的，但是實際方向它是有差異的。
問題12：藥學(xué)PNDA的溝通交流在什么時機比較合適？可不可以把要藥學(xué)PNDA和臨床PNDA區(qū)分來遞交？
答：這是一個非常好的問題，沒有明確的說哪個時間點是最好的。我覺得可以把藥學(xué)和臨床分開去溝通，但藥學(xué)團(tuán)隊和臨床團(tuán)隊之間交流是非常必要的。至于PNDA提出的時間點，可能確實不一定非等到三期結(jié)束。申請人內(nèi)部專家團(tuán)隊要評估自已的臨床結(jié)果，如覺得有信心，或者是一個很正向的，沒有大問題的時候，就可以開始著手來提出藥學(xué)的PNDA溝通交流。因為藥學(xué)溝通的幾個大問題，在PNDA溝通時已經(jīng)是最后一道關(guān)，當(dāng)然如果這些大的問題在二進(jìn)三就解決了是最好的。
問題13：近些年出臺了一系列鼓勵創(chuàng)新藥的政策，包括從串聯(lián)到并聯(lián)的工作，中檢院、核查中心和CDE都是同步開展工作。在這里我們也遇到一些問題，比如說中檢院可以進(jìn)行前置注冊檢驗，檢驗完成的時候，這邊的審評工作可能還沒有到發(fā)補階段。這個時候出具一個比如說單項復(fù)核的檢驗報告，那我們只能等到發(fā)補之后一次性的去解決這些問題。這個時候其實還是一個串聯(lián)，并沒有完整意義上同步去進(jìn)行。我們理解，中檢院是對于企業(yè)制定的方法進(jìn)行一個重現(xiàn)或者能否檢測出來。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制定哪些項目，主要還是要從技術(shù)角度去進(jìn)行考慮，那這些方面能否在前端進(jìn)行考慮規(guī)避？然后在審評過程中藥學(xué)的意見，是否可以一邊提出給申請人，申請人可以一邊滾動遞交，最終在沒有讓監(jiān)管官有一個認(rèn)可的意見回復(fù)時，再給到一次性的發(fā)補意見，只有這樣才能夠真正的推動我們審評工作的進(jìn)程。
答：我想說的是，企業(yè)進(jìn)行前置檢驗，我們是很歡迎的。但是我不覺得說審評員要滾動的去給申請人提意見，為什么？發(fā)補要經(jīng)過參審，主審，還要經(jīng)過專業(yè)評審委員會，集體決定綜合處理意見，然后再給一個正式的知書。如果只是因為給到一些個人的意見，如果不是特別正確的話，會影響企業(yè)研發(fā)的方向，可能會導(dǎo)致企業(yè)的一些研發(fā)經(jīng)費浪費。
第二，我能理解這個問題的潛臺詞。就是企業(yè)對問題的回復(fù)，審評人員告訴我行不行，不行的話我再進(jìn)行修改，我覺得這是不現(xiàn)實的。每個審評員身上都有比較多的任務(wù)，有NDA，IND，還有一致性評價，要看具體資料，還有溝通交流的任務(wù)。所以我想只有在看全完整資料后，才能給到審評意見。
中檢院的注冊檢驗，是給到什么做什么，看方法是否可行，方法的描述是否夠詳細(xì)。審評員是從技術(shù)審評角度看標(biāo)準(zhǔn)的問題，看有沒有辦法去分開或者控制該有的雜質(zhì)，雜質(zhì)限度適不適合你采用的這個定量的方法，外標(biāo)或者內(nèi)標(biāo)，或者校正因子是不是有問題，這些都要給到依據(jù)。審評員要扎扎實實地看完這些資料，才能給到準(zhǔn)確的結(jié)論。
問題14：如何在溝通交流會當(dāng)中提出有效問題？基于整個創(chuàng)新藥也就是在最近5年中開發(fā)發(fā)展，很多企業(yè)只有一到二個品種在研，經(jīng)驗有限，我們也發(fā)現(xiàn)溝通交流會當(dāng)中問的問題不太清楚，該問的問題沒有問。當(dāng)后面開展研究的時候，才發(fā)現(xiàn)只問了自己關(guān)注的問題，然后等到下一個階段的時候，又發(fā)現(xiàn)還有其他的問題沒有問。這種溝通交流會的機制本身也是最近幾年才開始推廣的。不知道到CDE會不會有這樣一種措施，比如說指導(dǎo)企業(yè)如何去提問，還有就是發(fā)布一些，比如說二進(jìn)三或者是PNDA/PIND的一個問題清單。
答：如何有效的溝通交流，其實問題清單就是我們的指導(dǎo)原則，只是沒有具體進(jìn)行區(qū)分?？紤]國內(nèi)創(chuàng)新藥起步時間不長，經(jīng)驗有限，我們就刻意的把它按不同階段做了三個指導(dǎo)原則。我覺得如果能做到有效溝通，一個方面是審評的力量有限，企業(yè)需要按照自已的資源進(jìn)行分配，好比做一個調(diào)研，派一個剛剛?cè)肼毜漠厴I(yè)生去做，還是讓一位有經(jīng)驗的人員去，結(jié)果是不同的。說實話，在很短的時間里，審評員要能抓準(zhǔn)問題，而且要給到一個合理的建議，這是對我們的要求。反過來說，申請人是不是也要培養(yǎng)自己的能力。新藥的主人是申請人，你肯定是對自已的藥最清楚的，而不是CDE， 如果連你也不清楚這其中的問題，好像這個不太好的。所以申請人要整合團(tuán)隊各方面的力量，對照我們的技術(shù)要求，去梳理一下溝通交流會中需要交流的問題，我想一場有效溝通會是雙方共同努力的結(jié)果。
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