為助力粵港澳大灣區(qū)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，解決企業(yè)“急難愁盼”問題，提高申請人注冊申報(bào)效率，器械大灣區(qū)分中心按照國家藥監(jiān)局2023年重點(diǎn)工作要求，結(jié)合區(qū)域醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)特色，針對申請人咨詢頻率高且具有普遍代表意義的問題，形成48項(xiàng)共性問題咨詢指南，在器械大灣區(qū)分中心官網(wǎng)共性問題專欄發(fā)布。
本次發(fā)布共性問題咨詢指南包括有源醫(yī)療器械、無源醫(yī)療器械、體外診斷產(chǎn)品、醫(yī)療器械臨床評價和體外診斷試劑臨床評價五個方面。咨詢指南問題素材來自器械大灣區(qū)分中心事前溝通指導(dǎo)服務(wù)收集技術(shù)問題10000余項(xiàng)。器械大灣區(qū)分中心工作人員將收集問題構(gòu)建成庫，按問題類型和技術(shù)特性進(jìn)行梳理、篩選和提煉，經(jīng)過集體研討形成初稿，并征求器審中心意見，最終形成更加符合區(qū)域產(chǎn)業(yè)特點(diǎn)的解答。
下一步，在國家藥監(jiān)局和器審中心的統(tǒng)一部署和指導(dǎo)下，器械大灣區(qū)分中心將進(jìn)一步拓展問題來源渠道，加快構(gòu)建共性問題咨詢指南形成的制度體系，優(yōu)化共性問題專欄檢索方式，為申請人提供“覆蓋面廣、針對性強(qiáng)、檢索便捷”的共性問題咨詢指南庫。
根據(jù)《人工智能醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則》，人工智能醫(yī)療器械的臨床評價基本原則詳見醫(yī)療器械軟件指導(dǎo)原則，基于核心功能或核心算法，結(jié)合預(yù)期用途和成熟度予以綜合考慮：非輔助決策類功能基于核心功能開展同品種醫(yī)療器械比對，全新的功能、算法和用途原則上均需開展臨床評價；輔助決策類功能基于核心算法開展同品種醫(yī)療器械比對，所選同品種醫(yī)療器械的臨床證據(jù)原則上需基于臨床試驗(yàn)（含回顧性研究，下同），全新的功能、算法和用途原則上均需開展臨床試驗(yàn)。具體要求詳見醫(yī)療器械臨床評價等通用指導(dǎo)原則，以及人工智能醫(yī)療器械臨床評價等專用指導(dǎo)原則。
2、擬申報(bào)產(chǎn)品在境外開展的臨床試驗(yàn)是否能用于中國注冊申報(bào)？
可以參考《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》、《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交要求注冊審查指導(dǎo)原則》相關(guān)要求提交境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為臨床評價資料。
3、在開展的多中心臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中若因特殊情況（如受新冠疫情影響），某家機(jī)構(gòu)不能入組陰性樣本，是否可被接受？
不可以，每家機(jī)構(gòu)均應(yīng)有陽性及陰性樣本，以滿足臨床試驗(yàn)中盲法的要求，避免產(chǎn)生偏倚。
4、試驗(yàn)體外診斷試劑與對比試劑需同步采集相同樣本類型的樣本時，如何避免臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生的偏倚？
臨床試驗(yàn)需要采集多個樣本時，樣本采集順序應(yīng)滿足隨機(jī)原則，不應(yīng)固定考核試劑與對比試劑的采樣順序，以免不同樣本采樣順序帶來偏倚。
5、關(guān)于病原體根據(jù)樣本類型如何選擇對比試劑：如呼吸道合胞病毒抗原檢測試劑，樣本類型為口咽拭子，目前已獲批的同類抗原檢測產(chǎn)品樣本類型均為鼻咽拭子。1）臨床試驗(yàn)中是否可以用與考核試劑樣本類型（口咽拭子）一致的該病原體的核酸檢測試劑盒作為比對產(chǎn)品？2）是否可以用樣本類型為鼻咽拭子的抗原試劑盒作比對試劑？
如沒有相同樣本類型的已上市同類產(chǎn)品，則應(yīng)選擇臨床參考方法做為對比方法，可采用核酸檢測、培養(yǎng)鑒定等以確認(rèn)入組病例的病原體的感染狀態(tài)，但因抗原和核酸的檢測性能之間存在差異，對于不一致的樣本可采用其他樣本類型的抗原檢測等方法進(jìn)行綜合分析。對于不同樣本類型的抗原檢測試劑，應(yīng)結(jié)合因采樣部位不同可能導(dǎo)致病原體載量不同帶來的影響綜合考慮兩者的可比性。
6、體外診斷試劑產(chǎn)品在注冊證有效期內(nèi)，中檢院發(fā)布了新的國家標(biāo)準(zhǔn)品/參考品，請問在延續(xù)注冊時，是否需要先進(jìn)行變更注冊？
依據(jù)《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2021年第122號）要求，如醫(yī)療器械注冊證有效期內(nèi)有新的國家標(biāo)準(zhǔn)品/參考品發(fā)布實(shí)施，已注冊產(chǎn)品為符合新的國家標(biāo)準(zhǔn)品/參考品所做的變化屬于應(yīng)當(dāng)辦理變更注冊的，注冊人應(yīng)當(dāng)提交申請延續(xù)注冊前已獲得原審批部門批準(zhǔn)的變更注冊（備案）文件及其附件；已注冊產(chǎn)品為符合新的國家標(biāo)準(zhǔn)品/參考品所做的變化屬于無需辦理變更注冊手續(xù)或者無需變化即可符合國家標(biāo)準(zhǔn)品/參考品的，注冊人應(yīng)當(dāng)提供情況說明和相關(guān)證明資料。
7、產(chǎn)品注冊申報(bào)時提交了委托檢驗(yàn)報(bào)告，提交補(bǔ)正資料時對于檢驗(yàn)報(bào)告有何要求？
按照國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于實(shí)施《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》有關(guān)事項(xiàng)的通告（2021年第76號）中第二條 關(guān)于補(bǔ)正材料涉及的檢驗(yàn)報(bào)告：《辦法》實(shí)施前已受理但尚未作出審批決定的注冊申請項(xiàng)目，如補(bǔ)正材料涉及檢驗(yàn)報(bào)告，注冊申請人應(yīng)當(dāng)委托具有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具補(bǔ)充檢驗(yàn)報(bào)告；如注冊申請人的體系核查涵蓋了檢驗(yàn)?zāi)芰?，也可以按照《辦法》及相關(guān)要求提交補(bǔ)充自檢報(bào)告。
8、體外診斷試劑樣本穩(wěn)定性研究用樣本應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)考慮的因素是什么？
應(yīng)重點(diǎn)考慮樣本濃度的選擇，至少包含陰性樣本、弱陽性樣本和中/強(qiáng)陽性樣本，以考察不同濃度樣本的穩(wěn)定性及對檢測是否產(chǎn)生影響。
9、可配合不同型號的超聲診斷主機(jī)使用超聲探頭，是否需在產(chǎn)品技術(shù)要求中明確各可配超聲診斷主機(jī)的產(chǎn)品型號？注冊檢驗(yàn)報(bào)告是否需要體現(xiàn)各可配超聲診斷主機(jī)的型號？
單獨(dú)申報(bào)的超聲探頭，如果可配合多個主機(jī)，需要在適用范圍中分別明確各個主機(jī)的型號和軟件版本號。需要分別和各型號主機(jī)配合進(jìn)行檢驗(yàn)和相關(guān)驗(yàn)證。
10、已注冊的血流儲備分?jǐn)?shù)測量設(shè)備的產(chǎn)品技術(shù)要求中，未明確描述產(chǎn)品功能，在軟件上新增支持DICOM網(wǎng)絡(luò)傳輸功能，是否需要變更注冊？
增加軟件功能，根據(jù)軟件版本命名規(guī)則更新軟件應(yīng)申請變更產(chǎn)品技術(shù)要求，提交軟件、網(wǎng)絡(luò)研究資料。
11、“持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)”產(chǎn)品的技術(shù)要求中需包含與人體接觸的材料信息嗎？
需要，建議以附表的形式放入產(chǎn)品技術(shù)要求第一部分或附錄，內(nèi)容包括與人體接觸的部件名稱、材料的化學(xué)名稱、規(guī)格、組織接觸類型及接觸時間、材料來源（如葡萄糖氧化酶來源于黑曲霉）、高分子材料注明CAS號、金屬材料注明牌號、材料符合的標(biāo)準(zhǔn)。
12、術(shù)中超聲探頭應(yīng)滿足怎樣的消毒滅菌要求？腔內(nèi)超聲探頭應(yīng)滿足怎樣的消毒滅菌要求？
術(shù)中探頭應(yīng)當(dāng)滅菌使用。腔內(nèi)探頭如僅能接觸完整黏膜，使用前至少高水平消毒；如可能接觸破損黏膜，使用前須滅菌；是否使用無菌護(hù)套或保護(hù)鞘，不改變腔內(nèi)探頭的消毒滅菌水平要求。
13、有源器械有效期驗(yàn)證中，加速壽命試驗(yàn)參考GB/T 34986-2017《產(chǎn)品加速試驗(yàn)方法》進(jìn)行測試時，請問合作的第三方檢測機(jī)構(gòu)是否需要有檢測資質(zhì)？
請按照《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》開展有效期驗(yàn)證，目前無資質(zhì)要求。
14、在軟件研究資料中，GB/T25000.51測試報(bào)告是否可以企業(yè)內(nèi)部出具自測報(bào)告，還是必須委托第三方有資質(zhì)的檢測機(jī)構(gòu)？
根據(jù)《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導(dǎo)原則（2022年修訂版）》，GB/T 25000.51測試報(bào)告可以是自測報(bào)告。
15、軟件發(fā)生輕微變更，是否需要申請變更注冊？
如產(chǎn)品僅軟件發(fā)生輕微變更，無其他變更，不需要申請變更注冊。待下次變更注冊時，一并提交資料。
16、血漿分離器產(chǎn)品檢驗(yàn)的典型性型號如何選擇？
可參考《一次性使用血液分離器具注冊審查指導(dǎo)原則》（2023年修訂版），依據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的特點(diǎn)，從產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)工藝、性能指標(biāo)等方面選擇注冊單元內(nèi)能夠代表其他型號的典型性型號進(jìn)行全項(xiàng)目檢測，其余進(jìn)行物理性能和使用性能的差異性檢測。細(xì)菌內(nèi)毒素建議選擇膜面積最大的型號進(jìn)行檢測。
17、如何確定某心血管介入器械是否免于臨床評價？
按照《列入免于臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術(shù)指導(dǎo)原則》，產(chǎn)品與《免于進(jìn)行臨床評價醫(yī)療器械目錄》所述內(nèi)容、《目錄》中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊醫(yī)療器械進(jìn)行對比，重點(diǎn)關(guān)注制造材料、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、作用機(jī)理、適用范圍，若未超出《目錄》范圍且與已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊產(chǎn)品具有基本等同性，可免于臨床評價。
18、含有多個組件的無源醫(yī)療器械是否可合并進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)？
對于含有多個組件的無源醫(yī)療器械，如含有導(dǎo)絲、導(dǎo)管等，若組件與人體接觸性質(zhì)和接觸時間方面不存在明顯不同，該類產(chǎn)品可合并進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。
19、心血管介入器械如何確定通用名稱？
根據(jù)《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》，通用名稱由一個核心詞和一般不超過三個的特征詞組成。按照《神經(jīng)和心血管手術(shù)器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》選擇適合的核心詞和特征詞。適用于單一血管部位的產(chǎn)品建議在產(chǎn)品名稱中增加血管部位作為特征詞，例如冠狀動脈球囊擴(kuò)張導(dǎo)管（冠脈球囊擴(kuò)張導(dǎo)管）、神經(jīng)血管導(dǎo)絲、外周血管微導(dǎo)管等。
20、開展平行對照臨床試驗(yàn)時，如因合理理由不能采用已上市同類產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品，是否可選擇相似產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品？
開展平行對照臨床試驗(yàn)時，如因合理理由不能采用已上市同類產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品，可綜合考慮產(chǎn)品設(shè)計(jì)特征、臨床試驗(yàn)前研究結(jié)果、風(fēng)險(xiǎn)受益分析、臨床試驗(yàn)?zāi)康?、臨床試驗(yàn)評價指標(biāo)和隨訪時間等因素，考慮選擇療效和安全性已得到公認(rèn)、適用范圍與試驗(yàn)器械相同、臨床試驗(yàn)設(shè)定的評價指標(biāo)與試驗(yàn)器械具有可比性的已上市相似產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品。
21、臨床試驗(yàn)采用平行對照設(shè)計(jì)時，對照器械如何選擇
對于治療類產(chǎn)品，選擇陽性對照時，優(yōu)先采用療效和安全性已得到臨床公認(rèn)的已上市同類產(chǎn)品。如因合理理由不能采用已上市同類產(chǎn)品，可選用盡可能相似的產(chǎn)品作為陽性對照，其次可考慮標(biāo)準(zhǔn)治療方法。標(biāo)準(zhǔn)治療方法包括多種情形，其中包括藥物治療等。在試驗(yàn)器械尚無相同或相似的已上市產(chǎn)品或相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法時，若試驗(yàn)器械的療效存在安慰效應(yīng)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)需考慮安慰對照，此時，尚需綜合考慮倫理學(xué)因素。若已上市產(chǎn)品的療效尚未得到臨床公認(rèn)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)可根據(jù)具體情形，考慮標(biāo)準(zhǔn)治療方法對照或安慰對照，申請人需充分論證對照的選取理由。
22、臨床試驗(yàn)是否需使用申報(bào)產(chǎn)品的所有型號規(guī)格
建議基于申報(bào)產(chǎn)品適用范圍、臨床試驗(yàn)?zāi)康?、評價指標(biāo)等，分析申報(bào)產(chǎn)品各型號間差異，同時結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品型號規(guī)格的結(jié)果，綜合評估臨床試驗(yàn)使用型號規(guī)格是否可代表所有申報(bào)產(chǎn)品的型號規(guī)格。
23、境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)如何接受
境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是指，全部或同期在境外具備臨床試驗(yàn)開展所在國要求條件的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中，對擬在中國申請注冊的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全有效性進(jìn)行確認(rèn)的過程中所產(chǎn)生的研究數(shù)據(jù)。根據(jù)《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》，境外臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循倫理、依法、科學(xué)原則，接受境外臨床試驗(yàn)資料時應(yīng)重點(diǎn)分析評價技術(shù)審評要求差異、受試人群差異、臨床試驗(yàn)條件差異等因素對臨床試驗(yàn)結(jié)果的影響，當(dāng)境外試驗(yàn)數(shù)據(jù)符合我國注冊相關(guān)要求，數(shù)據(jù)科學(xué)、完整、充分時，可予以接受。
24、按照同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評價時，如檢索不到同品種醫(yī)療器械的臨床文獻(xiàn)怎么辦
同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)的收集、分析與評價，根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特點(diǎn)、關(guān)鍵技術(shù)、適用范圍和風(fēng)險(xiǎn)程度的不同，具有不同作用，包括確認(rèn)同品種醫(yī)療器械的安全有效性是否已得到臨床公認(rèn)，風(fēng)險(xiǎn)受益是否在可接受范圍內(nèi)；充分識別同品種醫(yī)療器械的臨床使用風(fēng)險(xiǎn)，為申報(bào)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)受益分析提供信息；通過臨床數(shù)據(jù)確認(rèn)非臨床研究的剩余風(fēng)險(xiǎn)；為部分非臨床研究（如臺架試驗(yàn)）測試結(jié)果的評價提供臨床數(shù)據(jù)等。
同品種產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)除了臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，還包括臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)包括已完成的臨床研究數(shù)據(jù)集、不良事件數(shù)據(jù)集和與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施數(shù)據(jù)集，其中不良事件數(shù)據(jù)集可以通過監(jiān)管機(jī)構(gòu)上市后的投訴、不良事件公開獲取。
此外，申請人還需確認(rèn)選取的同品種產(chǎn)品是否為同類產(chǎn)品中臨床關(guān)注度較高的、安全有效性已得到公認(rèn)的產(chǎn)品，以及文獻(xiàn)檢索策略是否恰當(dāng)，能否保證檢索的全面性。
25、如何選擇醫(yī)療器械臨床評價路徑
《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》規(guī)定，開展醫(yī)療器械臨床評價，可以根據(jù)產(chǎn)品特征、臨床風(fēng)險(xiǎn)、已有臨床數(shù)據(jù)等情形，通過開展臨床試驗(yàn)，或者通過對同品種醫(yī)療器械臨床文獻(xiàn)資料、臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價，證明醫(yī)療器械的安全性、有效性。注冊申請人可參照《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》判定是否需要開展臨床試驗(yàn)，并結(jié)合近期我中心發(fā)布的“《醫(yī)療器械分類目錄》子目錄相關(guān)產(chǎn)品臨床評價推薦路徑”的通告，選擇適宜的臨床評價路徑。
26、列入試驗(yàn)審批目錄的產(chǎn)品是否必須在境內(nèi)開展臨床試驗(yàn)
根據(jù)《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》，列入《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄》的醫(yī)療器械，可以根據(jù)本指導(dǎo)原則提交境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)如符合我國注冊相關(guān)技術(shù)要求，數(shù)據(jù)科學(xué)、完整、充分，可不在境內(nèi)開展臨床試驗(yàn)。
27、是否可以通過變更形式在試劑注冊單元中增加校準(zhǔn)品、質(zhì)控品
申請人如要在原不包含校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的體外診斷試劑注冊單元中增加校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，在以下情況下可以通過許可事項(xiàng)變更方式申請：應(yīng)能夠提供證據(jù)，證明申請?jiān)黾拥男?zhǔn)品和/或質(zhì)控品確為該試劑注冊申報(bào)時配套使用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，增加的校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品在原產(chǎn)品反應(yīng)體系和檢驗(yàn)過程中與原注冊產(chǎn)品匹配使用，注冊單元內(nèi)增加校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品不改變原產(chǎn)品的溯源和質(zhì)量控制方式，產(chǎn)品注冊時質(zhì)量體系應(yīng)能覆蓋擬增加校準(zhǔn)品與質(zhì)控品。
證明性資料可包括但不限于：試劑產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)時使用擬增加校準(zhǔn)品與質(zhì)控品的證明、質(zhì)量體系覆蓋證明、原注冊資料中能夠證明上述內(nèi)容的資料等。
否則不能通過許可事項(xiàng)變更形式在原注冊單元中增加校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品。
28、腫瘤標(biāo)志物相關(guān)試劑的管理類別進(jìn)行了哪些調(diào)整
國家藥監(jiān)局于2020年10月發(fā)布了關(guān)于調(diào)整《6840體外診斷試劑分類子目錄（2013版）》部分內(nèi)容的公告（2020年 第112號），對部分用于治療監(jiān)測的腫瘤標(biāo)志物相關(guān)試劑管理類別調(diào)整為第Ⅱ類，《6840體外診斷試劑分類子目錄（2013版）》中用于輔助診斷用途的腫瘤標(biāo)志物相關(guān)試劑，未進(jìn)行類別調(diào)整，繼續(xù)按照第Ⅲ類管理。
29、國家參考品發(fā)布和更新后，不同注冊階段的試劑檢驗(yàn)相關(guān)執(zhí)行問題
《體外診斷試劑注冊管理辦法》（5號令）第二十五條規(guī)定“有國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品進(jìn)行注冊檢驗(yàn)。” 《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2014年第44號）附件4《體外診斷試劑延續(xù)注冊申報(bào)資料要求及說明》要求：“如有國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品發(fā)布或者更新的，應(yīng)提供產(chǎn)品能夠符合國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品要求的產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告。產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告可以是自檢報(bào)告、委托檢驗(yàn)報(bào)告或符合相應(yīng)通知規(guī)定的檢驗(yàn)報(bào)告。”
基于以上要求，體外診斷試劑產(chǎn)品注冊申報(bào)和延續(xù)注冊時，如有適用的國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品發(fā)布或者更新的（以國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品公開的說明書為依據(jù)，判斷其對產(chǎn)品的適用性），均應(yīng)符合國家參考品要求。其中，產(chǎn)品注冊申報(bào)時，如檢驗(yàn)收樣日期前國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品已發(fā)布或更新，應(yīng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品進(jìn)行注冊檢驗(yàn)或委托檢驗(yàn)并符合其要求；延續(xù)注冊時，如延續(xù)申請受理日期前國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品已發(fā)布或更新，應(yīng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品進(jìn)行自檢或委托檢驗(yàn)并符合其要求。如產(chǎn)品已獲得醫(yī)療器械注冊證，亦可通過許可事項(xiàng)變更申請形式，修訂產(chǎn)品技術(shù)要求中對新發(fā)布的國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品的符合性要求，提交產(chǎn)品符合國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品的自檢報(bào)告或委托檢驗(yàn)報(bào)告。
30、體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)中是否必須納入“穩(wěn)定性”指標(biāo)
依據(jù)《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國家藥監(jiān)局2022年第8號通告）“四、性能指標(biāo)要求”中的舉例，“醫(yī)療器械貨架有效期”屬于“不建議在技術(shù)要求性能指標(biāo)中規(guī)定的研究性及評價性內(nèi)容”。此建議也適用于體外診斷試劑的產(chǎn)品技術(shù)要求，“穩(wěn)定性”可不納入體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)中。
31、制備企業(yè)參考品是否需要使用臨床樣本
企業(yè)參考品是產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)和質(zhì)量控制的重要工具之一。建議制備企業(yè)參考品時優(yōu)先使用臨床樣本，對于非常罕見的樣本可以考慮使用替代樣本，如病原體培養(yǎng)物或細(xì)胞系等，具體應(yīng)符合相關(guān)產(chǎn)品的指導(dǎo)原則。
32、主要原材料的生產(chǎn)商變化，什么時候不可按注冊變更進(jìn)行申報(bào)
2019年7月的“中國器審”微信公眾號《體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中主要原材料的供應(yīng)商該如何填寫？》強(qiáng)調(diào)了供應(yīng)商應(yīng)為原材料的生產(chǎn)商，而不是經(jīng)銷商或代理商，相應(yīng)的注冊變更情形中主要原材料的供應(yīng)商的變更是指原材料的生產(chǎn)商發(fā)生變化的情形。需要指出的是，并非所有主要原材料生產(chǎn)商的變化都可以按注冊變更進(jìn)行申報(bào)，比如生產(chǎn)商變化導(dǎo)致抗原抗體發(fā)生實(shí)質(zhì)變化、引物探針序列變化等，屬于產(chǎn)品設(shè)計(jì)發(fā)生重大改變，以上變化應(yīng)按首次注冊進(jìn)行申報(bào)。
33、PCR檢測設(shè)備的臨床項(xiàng)目分析性能研究中，評價用的試劑是否必須為已上市試劑
PCR檢測設(shè)備的臨床項(xiàng)目分析性能研究，其目的是為了評價設(shè)備和試劑整個檢測系統(tǒng)在代表性臨床項(xiàng)目上的分析性能，評價用的配套試劑應(yīng)為成熟可靠的試劑。一般應(yīng)當(dāng)采用已上市試劑進(jìn)行研究。如確無已上市試劑，可以采用未上市但已定型的試劑進(jìn)行研究。
34、定性檢測試劑的干擾試驗(yàn)結(jié)果是否可僅采用陰陽性表示
干擾試驗(yàn)一般采用配對比對的方式，比較含有高濃度干擾物質(zhì)的樣本與不含或含正常濃度干擾物質(zhì)樣本（對照）檢測結(jié)果的差異。對于可給出量值數(shù)據(jù)（如OD值、Ct值等）或計(jì)數(shù)結(jié)果的定性檢測試劑，建議對數(shù)值進(jìn)行差異分析，不可僅采用陰陽性表示干擾試驗(yàn)的結(jié)果。
35、體外診斷試劑各項(xiàng)分析性能評估過程中是否可對樣本進(jìn)行多次重復(fù)使用
體外診斷試劑分析性能包括準(zhǔn)確度、精密度、檢出限和特異性等多項(xiàng)內(nèi)容，需根據(jù)各項(xiàng)性能的具體要求，納入不同來源、型別、濃度及其他特征的樣本，以充分評價產(chǎn)品的各項(xiàng)性能，所以各項(xiàng)分析性能的評估過程中應(yīng)盡量避免樣本的重復(fù)使用。
36、體外診斷試劑在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時，如采用測序方法作為對比方法，針對測序方法應(yīng)提供哪些臨床資料
1. 信息性內(nèi)容：采用測序方法時，臨床試驗(yàn)資料中應(yīng)提供測序方法的相關(guān)信息。
1.1 應(yīng)提供測序方法原理、測序儀型號、測序試劑及消耗品的相關(guān)信息；
1.2 應(yīng)提供測序方法所用引物相關(guān)信息，如基因區(qū)段選擇，分子量、純度、功能性實(shí)驗(yàn)等資料。引物設(shè)計(jì)應(yīng)合理涵蓋考核試劑擴(kuò)增的靶核酸區(qū)段、位點(diǎn)、及所有突變類型。
2. 方法學(xué)驗(yàn)證信息
2.1 對所選測序方法的分析性能進(jìn)行合理驗(yàn)證，尤其是最低檢測限的確認(rèn)，建議將所選測序方法與申報(bào)試劑的相關(guān)性能進(jìn)行適當(dāng)比對分析。
2.2 測序方法應(yīng)建立合理的陽性質(zhì)控品和陰性質(zhì)控品對臨床樣本的檢測結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量控制。
3.測序結(jié)果信息
除結(jié)果數(shù)據(jù)表中的測序結(jié)果外，應(yīng)提交有代表性的樣本測序圖譜及結(jié)果分析資料。
37、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中對產(chǎn)品說明書的關(guān)注點(diǎn)有哪些
體外診斷試劑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和執(zhí)行過程中，應(yīng)特別關(guān)注臨床試驗(yàn)過程中的操作細(xì)節(jié)與相關(guān)產(chǎn)品說明書的一致性，無論是試驗(yàn)體外診斷試劑還是對比試劑、復(fù)核試劑，臨床試驗(yàn)中應(yīng)特別關(guān)注的說明書內(nèi)容包括預(yù)期用途、適用樣本類型、樣本抗凝劑、樣本保存及處理要求、樣本處理用配套試劑（如核酸提取試劑）及其他配套試劑、適用機(jī)型、試驗(yàn)方法、結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)、局限性等。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中應(yīng)根據(jù)相關(guān)說明書規(guī)定，制定詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，確保臨床試驗(yàn)執(zhí)行過程中嚴(yán)格按照說明書要求操作，臨床試驗(yàn)檢測過程及結(jié)果應(yīng)能支持?jǐn)M申報(bào)產(chǎn)品說明書的聲稱內(nèi)容。
38、臨床檢驗(yàn)器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中計(jì)算樣本量時，是否可以參照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》
可以，《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》適用范圍明確本指導(dǎo)原則適用于產(chǎn)品組成、設(shè)計(jì)和性能已定型的醫(yī)療器械，包括治療類產(chǎn)品、診斷類產(chǎn)品，不包括體外診斷試劑。因此，臨床檢驗(yàn)器械在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)計(jì)算樣本量時可以參照該指導(dǎo)原則相關(guān)要求。
39、關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)入組病例樣本的常見問題
1.關(guān)于入組病例要求
臨床試驗(yàn)中的臨床樣本是指按照臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行入組的病例,所有入組病例應(yīng)唯一且可溯源,病例入組應(yīng)涵蓋產(chǎn)品預(yù)期用途及干擾因素,充分考慮產(chǎn)品臨床使用過程中聲稱的適應(yīng)癥及可能存在的干擾因素。臨床樣本應(yīng)盡可能使用前瞻性樣本，如有必要可使用部分回顧性樣本，但同樣應(yīng)能夠?qū)Σ±M(jìn)行溯源，并建議在臨床試驗(yàn)方案中說明使用回顧性樣本的理由。
2.關(guān)于總體樣本例數(shù)要求
臨床樣本的總體例數(shù)應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的基本要求。其中陽性樣本、陰性樣本及干擾樣本的分布應(yīng)能夠滿足各臨床機(jī)構(gòu)分別統(tǒng)計(jì)及總體統(tǒng)計(jì)的要求，能夠充分驗(yàn)證產(chǎn)品的臨床性能，產(chǎn)品的預(yù)期用途應(yīng)得到有效驗(yàn)證。
3.關(guān)于聯(lián)檢產(chǎn)品樣本例數(shù)要求
對于多項(xiàng)聯(lián)檢產(chǎn)品，如多項(xiàng)毒品檢測試劑，其臨床樣本應(yīng)能夠滿足每項(xiàng)待測物的總樣本數(shù)均符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，且樣本分布合理，能夠?qū)υ擁?xiàng)檢測進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并驗(yàn)證其臨床性能。
4. 關(guān)于多位點(diǎn)基因突變檢測產(chǎn)品樣本例數(shù)要求
對于多位點(diǎn)基因突變檢測的產(chǎn)品，其臨床總樣本例數(shù)應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，其中每個型別陽性樣本、陰性樣本例數(shù)均應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，應(yīng)能充分驗(yàn)證各型別檢測的臨床性能。對于其中臨床罕見型別，其臨床樣本中陽性樣本可酌情減少，但應(yīng)確保一定例數(shù)進(jìn)行較充分的臨床性能驗(yàn)證。
5.關(guān)于用于罕見病檢測的體外診斷試劑的臨床減免
用于罕見病檢測的體外診斷試劑產(chǎn)品，臨床陽性樣本可酌情減免，臨床總陽性樣本數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
6.關(guān)于臨床樣本類型的要求
樣本類型應(yīng)與說明書聲稱一致,對于涵蓋不同樣本類型的情況，如果產(chǎn)品聲稱的不同樣本類型具有可比性，如血清、血漿，應(yīng)以一種樣本類型為主，樣本量滿足《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)，同時增加其他類型樣本與上述樣本比對的臨床試驗(yàn)，比對樣本例數(shù)應(yīng)滿足第三類產(chǎn)品至少為200例、第二類產(chǎn)品至少為100例的要求,并在至少2家(含2家)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)；如不同的樣本類型不具有可比性，一種樣本類型樣本量滿足《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，其余樣本類型與對比試劑同樣進(jìn)行樣本比對，每種樣本類型與上述情況相比酌情增加。
40、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫的遞交應(yīng)注意哪些問題
按照申報(bào)資料要求，自2022年1月1日起，所有通過臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評價的體外診斷試劑均應(yīng)提交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫。申請人應(yīng)嚴(yán)格按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交注冊審查指導(dǎo)原則》的要求正確遞交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫應(yīng)包括原始數(shù)據(jù)庫、分析數(shù)據(jù)庫、說明性文件、程序代碼（如有）。
原始數(shù)據(jù)庫指臨床試驗(yàn)按照方案的要求入組的所有病例及樣本信息，分析數(shù)據(jù)庫指便于統(tǒng)計(jì)分析使用原始數(shù)據(jù)集形成的數(shù)據(jù)庫，應(yīng)包括用于統(tǒng)計(jì)分析的相應(yīng)的病例及樣本信息。說明性文件至少應(yīng)包括數(shù)據(jù)說明文件以及統(tǒng)計(jì)分析說明文件。如數(shù)據(jù)庫的管理或統(tǒng)計(jì)分析中使用程序代碼的，應(yīng)提供程序代碼。
41、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中是否可以進(jìn)行陽性判斷值/參考區(qū)間的調(diào)整
體外診斷試劑的陽性判斷值/參考區(qū)間應(yīng)在臨床試驗(yàn)前完成建立和驗(yàn)證工作，在臨床試驗(yàn)中應(yīng)根據(jù)已經(jīng)經(jīng)過充分驗(yàn)證的陽性判斷值/參考區(qū)間進(jìn)行檢測結(jié)果的判讀。如果臨床試驗(yàn)中依據(jù)臨床參考標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為試驗(yàn)體外診斷試劑的陽性判斷值/參考區(qū)間的設(shè)定不合理且需要調(diào)整，調(diào)整后數(shù)據(jù)無法作為確認(rèn)產(chǎn)品臨床性能的臨床研究數(shù)據(jù)，可作為陽性判斷值/參考區(qū)間研究數(shù)據(jù)，調(diào)整后應(yīng)重新入組臨床病例進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
42、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中受試者入組排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)如何制定
體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途中的適用人群和適應(yīng)證設(shè)定合理的受試者入組和排除標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)注意：臨床試驗(yàn)受試者應(yīng)來自產(chǎn)品預(yù)期用途所聲稱的適用人群（目標(biāo)人群）和適應(yīng)證，如具有某種癥狀、體征、生理、病理狀態(tài)或某種流行病學(xué)背景等情況的人。非目標(biāo)人群入組可能引入受試者選擇偏倚，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)結(jié)果不能反映產(chǎn)品的真實(shí)情況。
例如，用于某種疾病輔助診斷的體外診斷試劑，臨床試驗(yàn)中不應(yīng)隨意入組大量無癥狀健康受試者，不當(dāng)?shù)娜虢M標(biāo)準(zhǔn)可能導(dǎo)致產(chǎn)品臨床靈敏度與特異性評價偏離產(chǎn)品的真實(shí)性能。
43、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中能否使用凍存樣本
體外診斷試劑產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中需使用符合入組標(biāo)準(zhǔn)的病例樣本進(jìn)行試驗(yàn)，在具體樣本入組時除注意病例的選擇外（此部分內(nèi)容見共性問題“關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)入組病例樣本的常見問題”），還應(yīng)注意樣本的保存條件。原則上，臨床試驗(yàn)樣本的使用應(yīng)最大可能與試劑臨床使用過程中樣本的狀態(tài)一致，如臨床使用狀態(tài)為新鮮采集后檢測，則應(yīng)考慮使用新鮮采集的樣本進(jìn)行臨床試驗(yàn)。如臨床使用過程中可能存在樣本保存過程（如一定條件下凍存），且說明書中樣本保存條件明確了相應(yīng)的樣本保存條件及有效期，則臨床試驗(yàn)中亦可納入部分相應(yīng)保存條件下的樣本。無論使用新鮮采集樣本還是凍存樣本，均應(yīng)確保入組樣本的保存條件和期限符合相應(yīng)產(chǎn)品樣本保存的要求。
44、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中如采用核酸序列測定、GC-MS/MS等實(shí)驗(yàn)室檢測參考方法作為對比方法進(jìn)行比較研究,是否可以委托測試
對于某些目前臨床上尚不存在明確的臨床診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，亦無可比的同類產(chǎn)品上市的體外診斷試劑，臨床試驗(yàn)研究者應(yīng)依據(jù)現(xiàn)有臨床實(shí)踐和理論基礎(chǔ)，建立合理的方法，進(jìn)行比較研究。對于部分體外診斷試劑，臨床試驗(yàn)中采用核酸序列測定、GC-MS/MS等實(shí)驗(yàn)室檢測參考方法作為對比方法進(jìn)行比較研究，這些方法非臨床常規(guī)檢測技術(shù)，需要專門的設(shè)備儀器和試驗(yàn)條件，且臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可能不具備相關(guān)檢測條件。對于此類情況，申請人應(yīng)盡可能選擇具備相應(yīng)條件的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)，確無檢測條件的部分臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可將此部分測試委托給專門的測序機(jī)構(gòu)、具備一定檢測資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測，并對檢測結(jié)果進(jìn)行認(rèn)可。應(yīng)提交臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與受委托機(jī)構(gòu)的委托證明文件，并評價對比方法的方法學(xué)研究和整體質(zhì)量。不得委托申請人的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行相關(guān)測試。
45、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中，能否采用境外已上市同類產(chǎn)品作為對比試劑
體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)一般采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)和/或已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究的方法，評價試驗(yàn)用體外診斷試劑的臨床性能，為該產(chǎn)品安全、有效性的確認(rèn)提供科學(xué)有效的臨床證據(jù)。其中，“已上市同類產(chǎn)品”指的是境內(nèi)批準(zhǔn)上市的同類產(chǎn)品。
對于目前臨床上沒有可參照的臨床參考標(biāo)準(zhǔn)或現(xiàn)有臨床參考標(biāo)準(zhǔn)不能全面評價產(chǎn)品臨床性能的情況，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時，在確認(rèn)被測物臨床檢測意義的前提下，還應(yīng)依據(jù)現(xiàn)有臨床實(shí)踐和理論基礎(chǔ)選擇適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室方法進(jìn)行檢測性能評價，例如：與臨床公認(rèn)的、標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)室參考方法進(jìn)行對比試驗(yàn)。如果有境外已批準(zhǔn)上市的同類產(chǎn)品，與試驗(yàn)用體外診斷試劑具有相同的預(yù)期用途，且該產(chǎn)品經(jīng)過了充分的性能驗(yàn)證和確認(rèn)，實(shí)驗(yàn)室檢測過程中可實(shí)現(xiàn)良好的質(zhì)量控制，并被臨床廣泛認(rèn)可能夠用于相關(guān)標(biāo)志物檢測，則該產(chǎn)品亦可作為實(shí)驗(yàn)室檢測方法用作對比方法。
46、當(dāng)利用已上市同類器械的生物學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行生物學(xué)評價時，哪些因素可能影響生物相容性風(fēng)險(xiǎn)
（1） 影響生物相容性風(fēng)險(xiǎn)的主要因素有：產(chǎn)品的材料化學(xué)組成（包括各組成材料比例）、產(chǎn)品物理結(jié)構(gòu)、表面特性、生產(chǎn)工藝、滅菌方法、原材料供應(yīng)商及技術(shù)規(guī)范、液體類產(chǎn)品/濕態(tài)保存類產(chǎn)品還需考慮內(nèi)包裝材料。
（2）若受試品與申報(bào)產(chǎn)品在以上所列可能影響生物相容性風(fēng)險(xiǎn)的因素中存在不一致的情況，則需提供充分的理由和證據(jù)支持所提交的試驗(yàn)報(bào)告適用于申報(bào)產(chǎn)品，必要時補(bǔ)充相應(yīng)的生物學(xué)評價資料，如可瀝濾物分析及毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評定資料、相關(guān)生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目的補(bǔ)充試驗(yàn)等。
47、如何評價循環(huán)血液接觸器械的微粒
可以采用YY/T 1556-2017中微粒污染指數(shù)法，也可以采用中國藥典中不溶性微粒檢查法。采用不溶性微粒檢查法時，建議增加不能出現(xiàn)的微粒粒徑上限要求，且應(yīng)證明微粒粒徑上限要求的合理性。在產(chǎn)品技術(shù)要求中需對微粒進(jìn)行要求。
48、動物源性醫(yī)療器械是否必須對病毒滅活工藝進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證以評價病毒滅活效果
根據(jù)《動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2017年修訂版），申請動物源性醫(yī)療器械的注冊申報(bào)，所提交的研究資料中需包含對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和/或傳染性因子工藝過程的描述及有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。即可以通過實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證獲取驗(yàn)證數(shù)據(jù)，或者從動物源材料供應(yīng)商處獲取驗(yàn)證數(shù)據(jù)，也可以通過文獻(xiàn)或歷史數(shù)據(jù)對病毒滅活效果進(jìn)行評價。若所提交的驗(yàn)證數(shù)據(jù)不是基于申報(bào)產(chǎn)品本身驗(yàn)證獲得的數(shù)據(jù)，則需要進(jìn)行適用性的分析論證。
來源：國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評檢查大灣區(qū)分中心
京公網(wǎng)安備11010802046783號
