本篇精選了新藥研究中變更中常見(jiàn)問(wèn)題與難點(diǎn)，以饗讀者。變更中常見(jiàn)關(guān)鍵詞有生產(chǎn)廠地、關(guān)鍵臨床、處方工藝和規(guī)格等。
變更相關(guān)問(wèn)題
問(wèn)題1: 附條件批準(zhǔn)上市藥品在二期溝通時(shí)，提出在上市申請(qǐng)審評(píng)期間做生產(chǎn)廠地的變更，請(qǐng)問(wèn)是否可行？
答：首先我們不建議在上市審評(píng)期間做生產(chǎn)廠地變更。不管是一類藥、二類藥、三類藥還是四類藥，確實(shí)在審評(píng)期間有一個(gè)提交變更的通道，但根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》，審評(píng)期間發(fā)生重大變更時(shí)，上市申請(qǐng)是要撤回的。
在審評(píng)期間我們?cè)试S申請(qǐng)人提交申請(qǐng)人名稱的變更，還有一些非重大變更確實(shí)有這樣一個(gè)申請(qǐng)通道，但建議這類變更盡可能的在第一輪審評(píng)結(jié)束前提出來(lái)。
可有的申請(qǐng)人在我們第一輪審評(píng)的發(fā)補(bǔ)都出來(lái)，甚至在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝信息都復(fù)核結(jié)束了。這個(gè)時(shí)候遞交一個(gè)變更申請(qǐng)，涉及到一些重大和非重大的變更。那站在CDE的角度，審評(píng)員應(yīng)該怎么來(lái)處理這些變更呢？真的很難。我們跟申請(qǐng)人溝通，如果一定要進(jìn)行重大變更，建議在上市后再遞交，在上市審評(píng)期間只受理一些微小的變更。
如果說(shuō)非要進(jìn)行一些微小變更，建議在提交上市申請(qǐng)后要盡早提出。在第一輪審評(píng)期間，CDE會(huì)對(duì)遞交的變更情況，同時(shí)綜合第一輪審評(píng)意見(jiàn)，有針對(duì)性對(duì)不足的地方提出發(fā)補(bǔ)意見(jiàn)。
回到廠地變更，我們不建議去做。不管你是附條件批準(zhǔn)，還是正常的申請(qǐng)，為什么？因?yàn)榇蠹蚁胍幌?，廠地變更涉及到很多的技術(shù)問(wèn)題。新廠地樣品的制備，重新做工藝驗(yàn)證，重新做一些必要的驗(yàn)證樣品穩(wěn)定性考察等等，涉及到比較多的工作，甚至還涉及到注冊(cè)核查重啟。
所以如果出現(xiàn)廠地變更等這類重大變更，我們建議重新進(jìn)行上市申請(qǐng)申報(bào)。我想提這個(gè)問(wèn)題的企業(yè)可能是有外資企業(yè)的背景，因?yàn)樗幬镉锌赡芤言趪?guó)外批準(zhǔn)，在國(guó)內(nèi)申報(bào)時(shí)，國(guó)外上市后再發(fā)生變更。這種情況下，在申報(bào)前要協(xié)商好申報(bào)策略，在中國(guó)需要用哪個(gè)產(chǎn)地來(lái)申報(bào)。
問(wèn)題2:在新藥的Ib和二期，原料藥和制劑增加生產(chǎn)場(chǎng)地，是否可以經(jīng)評(píng)估后認(rèn)為質(zhì)量可以對(duì)比就直接用于臨床？還是說(shuō)報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，申請(qǐng)獲批之后才能用于臨床？
答：個(gè)人建議增加生產(chǎn)廠地的變更，還是報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。監(jiān)管單位是從風(fēng)險(xiǎn)來(lái)考慮這個(gè)問(wèn)題。很多人會(huì)說(shuō)交補(bǔ)充申請(qǐng)，會(huì)延遲臨床試驗(yàn)的進(jìn)程。從法規(guī)來(lái)說(shuō)，我們并沒(méi)有說(shuō)補(bǔ)充申請(qǐng)必須批準(zhǔn)之后才能去做臨床。大家知道，現(xiàn)在補(bǔ)充申請(qǐng)?jiān)瓌t上也是60天批準(zhǔn)，我們部門(mén)應(yīng)該是百分之百會(huì)完成。所以大家對(duì)這個(gè)批準(zhǔn)時(shí)間是有預(yù)期的。第二，有一些研究，如果現(xiàn)在沒(méi)有法規(guī)去明確規(guī)定的時(shí)候，你往前推定的時(shí)候，申請(qǐng)人自己要評(píng)估一下風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)樵黾右粋€(gè)生產(chǎn)廠地，比如像注射劑，或涉及到一些特殊制劑的話，其實(shí)也不是一件小的事情。所以建議還是建議要申報(bào)一下。
問(wèn)題3:一般是在關(guān)鍵臨床之前進(jìn)行溝通交流，如有重大變更的話，在關(guān)鍵臨床實(shí)驗(yàn)之前是否一定要完成？比如有時(shí)可能在關(guān)鍵臨床之前，可能有一些重大變更是做不完，那么在關(guān)鍵臨床期間，有一些數(shù)據(jù)是在發(fā)生一些重大變更之后產(chǎn)生的，這些數(shù)據(jù)也會(huì)用于支持關(guān)鍵臨床。對(duì)于這些臨床數(shù)據(jù)，老師是怎么來(lái)看待？
答：在創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)期間的藥學(xué)變更指南中，明確提到在創(chuàng)新藥的研究過(guò)程中，尤其是后期發(fā)生的重大變更，可能對(duì)于制劑的質(zhì)量，以及它的體內(nèi)行為影響可能會(huì)比較大。所以說(shuō)，建議申請(qǐng)者在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)之前就把變更研究做的比較透徹。但并沒(méi)有規(guī)定在關(guān)鍵臨床之前，所有變更一定要完成。
指導(dǎo)原則的要求實(shí)際對(duì)于申請(qǐng)人，是盡量避免減少以后的這個(gè)不必要的橋接研究。當(dāng)然，這也是跟品種有關(guān)。一些特殊的品種，我們建議關(guān)鍵臨床樣品要與商業(yè)化是保持一致的。
可以分享一個(gè)例子，大概在半年前，我們溝通交流遇到了一個(gè)特殊的案例。在三期臨床期間，一個(gè)緩釋注射制劑，它的批量只放大了0.5倍，比如說(shuō)從4000瓶放大到6000瓶，只是在同一個(gè)工廠換了一個(gè)車(chē)間，設(shè)備略有差異，批量放大了0.5倍。
在溝通交流時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)放大后樣品的體外釋放有一些差異。當(dāng)時(shí)我們就不放心，雖然我們是藥學(xué)部分，但是我們強(qiáng)烈建議做一個(gè)BE比對(duì)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果做下來(lái)生物不等效。
所以，這個(gè)重大變更，到底是在三期前做完，還是說(shuō)三期做的同時(shí)去變，并沒(méi)有說(shuō)強(qiáng)制不行，但是作為研究的主體，自己要評(píng)價(jià)一下這個(gè)變更是不是會(huì)對(duì)三期臨床樣品造成一些特別大的影響，尤其影響到體內(nèi)療效的行為。如果單純只是雜質(zhì)譜的不同，倒好橋接。
我們最擔(dān)心的是一些可能引起一些體內(nèi)暴露的不同，因?yàn)樗鼉蓚€(gè)三期同時(shí)在做，臨床使用包括了兩種樣品，其中一種就是批量放大那批樣品。我想風(fēng)險(xiǎn)是自己的，所以我們并沒(méi)有禁止，所以這個(gè)中間到底怎么去推進(jìn)，申請(qǐng)人根據(jù)自己品種的特點(diǎn)，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估最后來(lái)做決定。
問(wèn)題4:非臨床批次制劑和臨床批次制劑對(duì)比，它們的生產(chǎn)工藝和劑型都有變更，可否通過(guò)它們的體外藥學(xué)研究對(duì)比，用非臨床批次的相關(guān)研究數(shù)據(jù)來(lái)支持藥物的IND申請(qǐng)？ API的產(chǎn)地、供應(yīng)商，還有制劑的關(guān)鍵輔料，以及生產(chǎn)工藝和劑型都有變更。
答：如果您覺(jué)得這個(gè)安全性風(fēng)險(xiǎn)可控，就可以往前走。但是如果這其中的變化這么大，是不是安評(píng)試驗(yàn)暴露充分？然后是否能支持給定的臨床批次，不會(huì)帶來(lái)這個(gè)臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，那你可以往前走。
如果這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)很大，那你們可能也不能放心。就是重點(diǎn)評(píng)估一下安全性批次和臨床批次之間的暴露和安全性風(fēng)險(xiǎn)，抓住這個(gè)核心點(diǎn)去評(píng)估。
問(wèn)題5:早期臨床階段已批準(zhǔn)小規(guī)格的制劑，然后申請(qǐng)人通過(guò)補(bǔ)充申請(qǐng)?jiān)黾右?guī)格。增加的規(guī)格與已批準(zhǔn)的規(guī)格相比，是等比處方，工藝一致，體外溶出一致。而且那個(gè)大規(guī)格用樣沒(méi)有超出安全劑量，請(qǐng)問(wèn)能否直接開(kāi)展后續(xù)臨床實(shí)驗(yàn)，不用開(kāi)展PK橋接對(duì)比？
答：參考變更指南，早期階段新增規(guī)格，風(fēng)險(xiǎn)較小。從技術(shù)上來(lái)說(shuō)，等比例處方，工藝也一樣，溶出也一致。另外我們臨床的專家也提供了一些意見(jiàn)，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)開(kāi)展臨床，在沒(méi)開(kāi)展臨床試驗(yàn)前，要經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)評(píng)估，新規(guī)格必須要拿到批準(zhǔn)通知書(shū)，倫理委員會(huì)的評(píng)估才能通過(guò)。盡管從技術(shù)的角度評(píng)估新增規(guī)格的風(fēng)險(xiǎn)較小。這個(gè)補(bǔ)充申請(qǐng)還是要遞交，否則你拿不到這個(gè)通知書(shū)，倫理委員會(huì)不會(huì)批準(zhǔn)，也就沒(méi)法開(kāi)展后繼臨床。
問(wèn)題6:創(chuàng)新藥上市后變更，素片片劑增加包衣，按照上市后變更的指導(dǎo)原則開(kāi)展相應(yīng)的要求研究。如需要做BE，我們也會(huì)做，請(qǐng)問(wèn)進(jìn)行類似的上市后變更，是否可以？
答：關(guān)于上市后變更，這是新藥生命周期的一部分，是可以，也是鼓勵(lì)的。
問(wèn)題7:一個(gè)中美申報(bào)的品種，計(jì)劃進(jìn)行單臂臨床實(shí)驗(yàn)，在關(guān)鍵臨床二期后申請(qǐng)上市。想確認(rèn)一下，在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)之前，就要轉(zhuǎn)換商業(yè)化的生產(chǎn)場(chǎng)地，進(jìn)行生產(chǎn)場(chǎng)地的變更嗎？如果在關(guān)鍵臨床的時(shí)候，使用了變更前后兩種場(chǎng)地生產(chǎn)的產(chǎn)品，這樣對(duì)我的關(guān)鍵臨床申報(bào)有什么影響？可不可以被允許？
答：從技術(shù)審評(píng)角度來(lái)看，沒(méi)有說(shuō)不允許，建議關(guān)鍵臨床研究方案可以與臨床部門(mén)溝通討論，因?yàn)檫@涉及到品種的上市策略，二期臨床方案得到同意后才能往后走。藥學(xué)方面，沒(méi)有要求在二期之前一定要確定商業(yè)化的地點(diǎn)。我們會(huì)結(jié)合品種工藝，來(lái)看這些風(fēng)險(xiǎn)，然后建議將來(lái)要做什么樣的研究，關(guān)鍵臨床研究前也可以與我們來(lái)進(jìn)行溝通。
問(wèn)題8: 我們有一個(gè)產(chǎn)品已經(jīng)上市，現(xiàn)在想要做一個(gè)上市后新增原料藥的生產(chǎn)場(chǎng)地。想問(wèn)一下，對(duì)于新增原料生產(chǎn)場(chǎng)地有兩種路徑：一種是先進(jìn)行原料藥登記，然后制劑跟它進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評(píng)，作為一個(gè)重大變更，原料藥和制劑全部報(bào) CDE。另外一種，原料藥先進(jìn)行單獨(dú)審評(píng)，然后原料藥審評(píng)通過(guò)后再報(bào)省局，走一個(gè)中等變更。想問(wèn)一下，從監(jiān)管角度看，有沒(méi)有一個(gè)傾向，希望企業(yè)通過(guò)哪個(gè)路徑來(lái)做原料藥新增生產(chǎn)場(chǎng)地的變更？
答：這個(gè)問(wèn)題是一個(gè)上市后變更的問(wèn)題，是需要通過(guò)審評(píng)二部進(jìn)行回復(fù)，可以通過(guò)交流或者其它渠道來(lái)進(jìn)行。
問(wèn)題9:臨床實(shí)驗(yàn)期間的變更，根據(jù)創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)期間變更指導(dǎo)原則，作為研究主體，就是申請(qǐng)人判斷，比如說(shuō)不影響安全性和科學(xué)性，按照那個(gè)指導(dǎo)原則。比如說(shuō)原料藥的滅菌工藝，我們可能要改進(jìn)，這個(gè)變更肯定屬于重大變更，我們自己判斷覺(jué)得對(duì)安全性沒(méi)有影響，是否必須要去報(bào)這個(gè)補(bǔ)充申請(qǐng)。如果不報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，后續(xù)的合規(guī)性上面是否會(huì)有風(fēng)險(xiǎn)？
答：臨床試驗(yàn)期間的變更指南是一個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則，指南的第二章節(jié)和第三章有明確提到，是要根據(jù)這個(gè)變更的評(píng)估來(lái)分類變更的種類，然后根據(jù)指南的要求，去開(kāi)展變更相關(guān)研究工作，如果可能影響到受試者的安全性。應(yīng)該要報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。并不是說(shuō)重大變更就一定要報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，還是基于它的安全性影響評(píng)估，按照指南去做相對(duì)詳細(xì)的研究，不影響安全性的話，研究放到年報(bào)中。
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