圖1： PLA/PLGA的給藥系統(tǒng)進(jìn)展示意
FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)長效注射劑是基于PLA/PLGA遞送系統(tǒng)的醋酸亮丙瑞林（商品：LUPRON），目前已經(jīng)可提供 6 個(gè)月的API的duration。實(shí)際上，第一款基于該聚合物體系的上市產(chǎn)品是1986年歐盟批準(zhǔn)的的醋酸曲普瑞林（商品：DECAPETYL）。
在美國市場(chǎng)推出的首款醋酸亮丙瑞林的duration是1個(gè)月（目前有1/3/4/6月產(chǎn)品），盡管其專利覆蓋范圍已經(jīng)到期，但是LUPRON上市后30多年后的今天，F(xiàn)DA尚未有批準(zhǔn)醋酸亮丙瑞林的仿制產(chǎn)品上市。LUPRON作為現(xiàn)在長效釋放產(chǎn)品老大哥的地位不容撼動(dòng)，從側(cè)面反映出基于PLGA聚合物產(chǎn)品的復(fù)雜性。
表1: LUPRON--- FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)長效注射劑
長效控釋制劑具有調(diào)節(jié)藥物釋放、保護(hù)API避免提前失活、無需重復(fù)給藥和提高患者依從性等優(yōu)點(diǎn)?？蒯屚緩剑诜?、注射、透皮、植入）制劑形式有微/納米球、凝膠、薄膜和丸劑?？勺⑸涞奈⑶蚴沁@些形式中最受歡迎的制劑形式。大多數(shù)上市的長效注射劑配方由聚合材料組成，其中PLGA占有該類產(chǎn)品的半壁江山。
那么PLGA是何方神圣呢？
圖2：PLGA合成示意圖
PLGA（poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA）（聚乳酸-羥基乙酸共聚物）是PLA（Poly(lactic acid)）（聚乳酸）家族成員，PLA/PLGA目前是經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于藥物載體研究的明星聚合物。PLGA體內(nèi)分解單體乳酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)，而乙醇酸由腎臟排泄或由三羧酸循環(huán)代謝而消除。
圖3：PLA/PLGA臨床使用產(chǎn)品
開發(fā)基于PLGA的長效產(chǎn)品有哪些困難呢？
長效產(chǎn)品首先應(yīng)滿足緩釋效果，不能出現(xiàn)爆發(fā)釋放或者延遲不釋放的問題。延遲不釋放藥物達(dá)不到功效，爆發(fā)釋放會(huì)造成一系列問題。比如，嘔吐等不良反應(yīng)隨著艾塞那肽（商品名：BYDUREON）爆發(fā)釋放率的增加而增加。零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)是理想的目標(biāo)，即藥物釋放速率與其在釋放介質(zhì)中的溶解濃度無關(guān)，并且隨著時(shí)間的推移以恒定的速率輸送。而且，體外實(shí)驗(yàn)很難模擬體內(nèi)實(shí)際的釋放效果（仿制藥生物等效性證明困難）。
仿制藥制造商要想在ANDA獲批，則其必須證明（基于PLGA的長效仿制藥）產(chǎn)品在藥學(xué)、治療學(xué)和生物學(xué)上與達(dá)到參考上市藥物（RLD）等效（這個(gè)過程一般需要2,000-5,000劑量的RLD，由于RLD供應(yīng)和制藥商的商業(yè)化策略而往往受限，這又成為仿制藥成功的一大障礙）。仿制藥產(chǎn)品應(yīng)具有與RLD相同的原料藥、劑型、強(qiáng)度、給藥途徑、原料藥吸收率、安全性和療效。
針對(duì)藥物釋放，一般而言，基于PLGA的藥物表現(xiàn)出三種釋放模式：突釋、緩釋和二次突釋。
一份研究有顯示醋酸亮丙瑞林RLD初始釋放百分比在40%左右（推測(cè)原因可能是：藥物附于載體表面/孔道中），然后發(fā)揮出持續(xù)釋放效果（見下文）（推測(cè)原因可能是：PLGA降解和微粒形態(tài)變化，表皮變得致密）。藥物長效釋放過程真的是這么簡(jiǎn)單嗎？
經(jīng)典釋放曲線第一階段為突釋（表面上的未包封藥物顆?；蚩拷砻娴乃幬锓肿右子谕ㄟ^水合作用進(jìn)入）。爆發(fā)釋放的其他原因也可能是裂縫的形成和顆粒的分解。第二階段通常是緩慢釋放階段，藥物緩慢擴(kuò)散，同時(shí)聚合物降解和水合進(jìn)行。第三階段（第二次爆發(fā)）通常是快速釋放期（侵蝕的開始）。
圖4：不同釋放曲線示例
我們來著重看下PLGA長效藥物涉及到的釋放機(jī)制。
圖5：藥品釋放機(jī)制圖示
首先，我們看下基于PLGA的藥物傳輸系統(tǒng)中發(fā)生的具體物理化學(xué)過程。
聚合物進(jìn)入人體后，水會(huì)首先被吸收進(jìn)空隙中并隨之產(chǎn)生了允許藥物釋放的網(wǎng)絡(luò)。聚合物遇水則會(huì)發(fā)生酯鍵的水解斷裂，伴隨著分子量的降低和酸性水解產(chǎn)物出現(xiàn)。分子量的降低會(huì)導(dǎo)致疏水性的降低而進(jìn)一步促進(jìn)水的吸收（低聚物分子量在1100Da時(shí)候會(huì)變成水溶性），酸性產(chǎn)物則會(huì)導(dǎo)致自催化水解現(xiàn)象的發(fā)生（PLGA降解產(chǎn)物引起的炎癥會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)其降解）。以上現(xiàn)象造就了后面侵蝕現(xiàn)象發(fā)生，藥物開始更加快速地釋放（二次爆發(fā)）?？偨Y(jié)一下：即疏水性、高分子量和緩慢降解的PLGA最終將變成更親水性、低分子量和快速降解的PLGA。
圖6：基于PLGA的藥物傳輸系統(tǒng)中藥物釋放的物理化學(xué)過程
那么，有哪些因素影響PLGA物理化學(xué)行為呢？
一般來說,大量藥品從微球中不受控制的爆發(fā)釋放可能導(dǎo)致不良的副作用和毒性。既然是人工合成的聚合物，那么單體乳酸和羥基乙酸的隨機(jī)聚合必然會(huì)影響終產(chǎn)物PLGA的性質(zhì)。Ochi M et al., 發(fā)表的一份《PLGA分子量分布對(duì)亮丙瑞林微球釋放的影響》的研究表明，亮丙瑞林的釋放不僅依賴于PLGA的分子量，還依賴于PLGA的重量分布。
圖7：不同PLGA對(duì)亮丙瑞林微球釋放的影響
理論上，分子量較高的PLGA需要更多時(shí)間水解為低聚物（其中，粒徑小微粒擴(kuò)散直徑短吸水速率高，很明顯，具有較高孔隙率的制劑利于水進(jìn)入加速聚合物降解而釋放藥物分子），因此應(yīng)該具有較慢的降解速率和釋放動(dòng)力學(xué)，但由于藥物分布不均與而具有更高的爆發(fā)釋放。單體比例為50：50的PLGA具有最快的生物降解速率（50-60天）。單體羥基乙酸親水，比例高的PLGA具有較高的水合率；比例低則藥物釋放速率較慢。
實(shí)際上，除此之外，包括釋放環(huán)境如酸堿度在內(nèi)的多種因素會(huì)影響微球藥物的釋放。
圖8：影響藥物從PLGA基質(zhì)中釋放的因素
微球的穩(wěn)定性與聚合物鏈的玻璃轉(zhuǎn)化溫度（Tg）有關(guān)。微球在在低于Tg溫度時(shí)候聚合物鏈的流動(dòng)性較低利于其保存。載藥PLGA微球的Tg范圍為30~60℃（體液進(jìn)入微球會(huì)進(jìn)一步降低Tg值），PLGA微球在體內(nèi)藥物釋放環(huán)境中可以發(fā)生玻璃化轉(zhuǎn)變。玻璃轉(zhuǎn)化溫度較低的配方可以增加PLGA鏈的柔韌性而增加水滲透而增加藥物釋放。微球物理化學(xué)性質(zhì)的變化會(huì)影響藥物釋放速率。
藥物本身和添加的輔料可能會(huì)影響上面列出的許多過程。
一份研究研究顯示了氨基酸的穩(wěn)定作用（水溶液穩(wěn)定性），包括脯氨酸、賴氨酸和苯丙氨酸，顯著提高了艾塞那肽的水穩(wěn)定性（氨基酸可能通過優(yōu)先相互作用來穩(wěn)定肽。脯氨酸可以形成兩親性超分子組裝體，防止蛋白質(zhì)聚集。疏水性芳香族氨基酸苯丙氨酸往往存在于疏水性內(nèi)部或肽的跨膜片段中。在這樣的位置上，它可以在肽穩(wěn)定中發(fā)揮多種作用）。這些氨基酸的效果相對(duì)不如非離子表面活性劑泊洛沙姆188和蔗糖。水溶性添加劑中泊洛沙姆188的效果最好（可以降低表面張力，誘導(dǎo)肽在空氣/水界面的吸附減少，從而減少二級(jí)結(jié)構(gòu)的變化和肽的不穩(wěn)定）。糖類中蔗糖和海藻糖是蛋白類產(chǎn)品（單抗、多抗和ADC）中常見的穩(wěn)定劑，它通過水替代和玻璃化作用產(chǎn)生保護(hù)作用。本實(shí)驗(yàn)中蔗糖是在凍融和凍干的實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)最好且具有提高包封率效果。
表2：各種添加劑對(duì)艾塞那肽（商品名：BYDUREON）穩(wěn)定性的影響。
N-甲基吡咯烷酮(NMP)為兩性溶劑（同時(shí)溶解親水性的生物大分子藥物和親油性的高分子材料）。根據(jù)美國藥典NMP的最大日暴露量為376mg，最大劑量濃度為0.63mg/mg/每單位劑量。當(dāng)然，該劑量非定值會(huì)隨時(shí)更新。
表3：美國藥典登記NMP最大劑量
由于酸性PLGA降解產(chǎn)物的存在，蛋白質(zhì)降解可以通過調(diào)整PLGA聚合物的特性來延遲降解，或者通過在配方中摻入堿性鹽來中和酸性環(huán)境。
開發(fā)基于PLGA的長效配方技術(shù)壁壘較高，無菌制備工藝在內(nèi)諸多要點(diǎn)需要控制。
圖9：PLGA微粒的制造流程圖（乳化法）以及影響配方性能的參數(shù)
PLGA在藥物遞送中具有廣闊前景，并廣泛用于蛋白類產(chǎn)品的給藥。Nutropin Depot 是唯一被批準(zhǔn)用于遞送蛋白質(zhì)生長激素的PLGA產(chǎn)品，但由于技術(shù)原因已經(jīng)停產(chǎn)。除了包含利培酮（RISPERDAL CONSTA）、納曲酮（VIVITROL）、鹽酸米諾環(huán)素（ARESTIN）幾款產(chǎn)品外，大都為多肽或蛋白類藥物。
表4：FDA批準(zhǔn)上市的基于PLA/PLGA產(chǎn)品
PLGA水解的酸性環(huán)境實(shí)際上不利于蛋白類產(chǎn)品的穩(wěn)定，上面提到配方中的酸堿調(diào)節(jié)輔料體系在一定程度上具有緩沖作用。
目前，PLGA被廣泛用于包括在小分子、核酸和蛋白在內(nèi)的藥物遞送系統(tǒng)。盡管首款基于PLGA的產(chǎn)品已經(jīng)上市三十年有余，目前基于該聚合物體系的產(chǎn)品僅有二十多款成功上市。學(xué)術(shù)界、工業(yè)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)尚有很大空間來開展研究和制定規(guī)則，以解決眾多懸而未決的問題。
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京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
