隨著臨床評價改革的縱深化推進(jìn)，各類產(chǎn)品的臨床評價推薦路徑清晰明確。需要開展臨床試驗的產(chǎn)品與國際趨同，集中于高風(fēng)險產(chǎn)品和新產(chǎn)品。為助推醫(yī)療器械創(chuàng)新發(fā)展和高質(zhì)量發(fā)展，提高臨床試驗科學(xué)性，器審中心總結(jié)相關(guān)審評經(jīng)驗，系統(tǒng)性對臨床試驗的常見問題進(jìn)行分析并提出建議。
問：是否可以采用單組目標(biāo)值設(shè)計？
答：隨機(jī)、設(shè)盲、平行對照的臨床試驗設(shè)計可使臨床試驗影響因素在試驗組和對照組間的分布趨于均衡，保證研究者、評價者和受試者不知曉分組信息，避免了選擇偏倚和評價偏倚，被認(rèn)為可提供高等級的科學(xué)證據(jù)，應(yīng)當(dāng)被優(yōu)先考慮。
單組目標(biāo)值設(shè)計的實質(zhì)是將主要評價指標(biāo)的試驗結(jié)果與事先指定的有臨床意義的目標(biāo)值進(jìn)行比較，確證試驗器械的有效性/安全性達(dá)到專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的最低標(biāo)準(zhǔn)。與平行對照試驗相比，單組試驗的固有偏倚是非同期對照偏倚，由于時間上的不同步，可能引起選擇偏倚、混雜偏倚、測量偏倚和評價偏倚等，應(yīng)審慎選擇。
綜合分析申報產(chǎn)品適用范圍、設(shè)計特征、臨床試驗需要解決的問題、同類產(chǎn)品上市情況和現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療方法等因素后，確需考慮單組目標(biāo)值設(shè)計時，需充分考慮以下問題：
一是申報產(chǎn)品是否符合單組目標(biāo)值的適用情形，包括試驗器械是否技術(shù)成熟且對其適用疾病已有深刻了解，以及設(shè)置對照是否在客觀上不可行。對于試驗器械技術(shù)成熟且對其適用疾病已有深刻了解的，通常已有多個產(chǎn)品注冊上市和/或該類產(chǎn)品有充分的臨床證據(jù)，一般來說，需有公開發(fā)布的指導(dǎo)原則、審評要點、共性問題解答以及公開報告等公開信息予以支持。設(shè)置對照客觀不可行的情形較為少見，例如已有充分的臨床證據(jù)表明試驗器械與現(xiàn)有治療方法的風(fēng)險受益過于懸殊，設(shè)置對照在倫理上不可行。
二是試驗器械的適用人群、主要評價指標(biāo)（如觀察方法、隨訪時間、判定標(biāo)準(zhǔn)等）是否可被充分定義且相對穩(wěn)定。
三是是否可獲得公認(rèn)的目標(biāo)值或者科學(xué)構(gòu)建目標(biāo)值。目標(biāo)值包括客觀性能標(biāo)準(zhǔn)（Objective performance criteria，OPC）和性能目標(biāo)（Performance goal，PG）兩種。OPC通常來源于醫(yī)療器械審評機(jī)構(gòu)、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)化組織、權(quán)威醫(yī)學(xué)組織發(fā)布的文件。
若沒有公開發(fā)表的OPC，構(gòu)建PG作為目標(biāo)值時，單組設(shè)計的臨床證據(jù)水平更低。PG的構(gòu)建通常需要全面收集具有一定質(zhì)量水平及相當(dāng)數(shù)量病例的臨床研究數(shù)據(jù)，并進(jìn)行科學(xué)分析（如Meta分析），考慮因素包括但不限于是否可獲取充分的臨床數(shù)據(jù)用于PG構(gòu)建，是否可識別影響臨床試驗結(jié)果的重要混雜因素，構(gòu)建PG所用臨床數(shù)據(jù)的混雜因素與臨床試驗是否具有一致性，構(gòu)建PG所用病例基線水平與試驗人群是否具有一致性，構(gòu)建PG所用臨床數(shù)據(jù)的評價指標(biāo)、檢測方法和隨訪時間與臨床試驗是否具有一致性，構(gòu)建PG所用臨床研究是否采取了統(tǒng)一且標(biāo)準(zhǔn)化的與臨床試驗具有可比性的干預(yù)，構(gòu)建PG所用臨床研究是否為近期開展、能否代表當(dāng)前的臨床水平等。
問：單組目標(biāo)值設(shè)計常見問題及相關(guān)建議？
答：現(xiàn)將技術(shù)審評過程中發(fā)現(xiàn)的不恰當(dāng)?shù)牟捎脝谓M目標(biāo)值設(shè)計情形總結(jié)分析如下，并提出相關(guān)建議：
一、創(chuàng)新產(chǎn)品和同品種首個產(chǎn)品不是選擇單組目標(biāo)值設(shè)計的合理理由。對于創(chuàng)新和同品種首個產(chǎn)品，申請人將單組目標(biāo)值設(shè)計簡單歸因于設(shè)置對照在客觀上不可行。實際上，申請人需將申報產(chǎn)品與相同適用范圍下盡可能相似的產(chǎn)品或者標(biāo)準(zhǔn)治療方法進(jìn)行對照，以支持申報產(chǎn)品的風(fēng)險收益分析。
以擬用于高危PCI輔助支持治療的介入式左心室輔助裝置臨床試驗設(shè)計為例，目前各類經(jīng)皮機(jī)械循環(huán)輔助裝置用于高危PCI輔助支持治療中，缺乏關(guān)鍵證據(jù)證明某類產(chǎn)品的絕對優(yōu)勢，指南對各類經(jīng)皮機(jī)械循環(huán)輔助裝置的推薦更傾向同一推薦級別。故用于高危PCI輔助支持治療的介入式左心室輔助裝置不符合“當(dāng)設(shè)置對照在客觀上不可行時”單組試驗的適用條件，應(yīng)進(jìn)行隨機(jī)對照設(shè)計，證明此類產(chǎn)品臨床收益大于風(fēng)險。
又如申報產(chǎn)品在相同適用范圍下存在相似的醫(yī)療器械，以對照產(chǎn)品價格較高或者臨床試驗機(jī)構(gòu)沒有采購等理由，認(rèn)為現(xiàn)有治療方法因客觀條件限制不具有可行性，從而選擇單組目標(biāo)值設(shè)計。實際上，此種情形不屬于“設(shè)置對照在客觀上不可行”，不能作為選擇單組目標(biāo)值設(shè)計的合理理由。
二、應(yīng)深刻理解單組目標(biāo)值設(shè)計相較于隨機(jī)對照臨床試驗存在的固有偏倚以及其可提供的臨床證據(jù)的有限性。注冊申請人需綜合考慮申報產(chǎn)品安全和性能基本原則符合性、風(fēng)險收益分析、臨床試驗需要解決的問題，確保選擇的設(shè)計類型及臨床試驗結(jié)果可以證明產(chǎn)品臨床受益大于風(fēng)險。
以部分可降解卵圓孔未閉封堵器為例，在臨床大多數(shù)情況下，卵圓孔未閉并不需要治療，僅在某些情況如對發(fā)生過不明原因腦卒中的卵圓孔未閉患者使用此類產(chǎn)品對卵圓孔進(jìn)行封堵，有可能降低腦卒中的發(fā)生比例。此種預(yù)防方式臨床尚未得到公認(rèn)，已有支持文獻(xiàn)證據(jù)水平較低，如采用單組目標(biāo)值設(shè)計，則不能證明卵圓孔未閉人群使用該產(chǎn)品后可降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，不能證明受益。同時產(chǎn)品植入后可能帶來血栓形成、器械栓塞、肺栓塞、心律失常（房顫、房撲）、心包積液、心臟壓塞、出血、殘余分流等風(fēng)險，綜合考量后臨床試驗結(jié)果無法推論出此類產(chǎn)品臨床受益大于風(fēng)險。
以藥物洗脫球囊擴(kuò)張導(dǎo)管為例，由于單組目標(biāo)值試驗的固有缺陷,不能證明申報產(chǎn)品優(yōu)效于不含藥物的球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，或者非劣效于同類藥物球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，無法判定產(chǎn)品臨床受益大于風(fēng)險。
三、與目標(biāo)值比較的單組設(shè)計需事先指定主要評價指標(biāo)有臨床意義的目標(biāo)值。在選擇單組目標(biāo)值設(shè)計時，需要首先確認(rèn)是否可獲得公開發(fā)表的公認(rèn)的目標(biāo)值，或者是否有具有一定質(zhì)量水平及相當(dāng)數(shù)量病例的臨床研究數(shù)據(jù)支持科學(xué)構(gòu)建目標(biāo)值。
技術(shù)審評過程中，部分產(chǎn)品為了能夠采用單組目標(biāo)值設(shè)計，通過限制適用范圍的方式以在形式上滿足“設(shè)置對照在客觀上不可行”的條件。限制后的適用范圍常常存在與臨床實際需求不符合，且部分限制條件在臨床上沒有明確界定等問題，因此通常存在用于構(gòu)建目標(biāo)值的臨床研究病例與試驗人群、不一致的情形。
四、采用單組目標(biāo)值設(shè)計，建議通過溝通交流途徑，與器審中心進(jìn)行事先確認(rèn)。按照《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》和本文所述條件，申報產(chǎn)品確需選擇單組目標(biāo)值設(shè)計時，若無公開發(fā)布的指導(dǎo)原則、審評要點、共性問題解答、公開報告以及審評論壇等公開信息支持時，注冊申請人應(yīng)充分利用創(chuàng)新醫(yī)療器械溝通交流、受理前溝通交流、審評前置溝通交流、用于罕見病防治的醫(yī)療器械受理前咨詢等多種溝通交流機(jī)制，準(zhǔn)備充分的支持性資料（包括產(chǎn)品適用范圍、設(shè)計特征、臨床前證據(jù)、臨床試驗需要解決的問題、單組目標(biāo)值設(shè)計的選擇理由、單組目標(biāo)值的設(shè)定依據(jù)等），經(jīng)與器審中心研究、討論并確認(rèn)后再開展臨床試驗，避免后續(xù)因臨床試驗設(shè)計缺陷，導(dǎo)致延誤產(chǎn)品上市進(jìn)程。
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