近年來，利用鼻腔作為藥物吸收部位的制劑研究受到越來越多的關(guān)注。隨著相關(guān)產(chǎn)品不斷獲批并應(yīng)用于臨床，鼻腔給藥已成為一種很有前景的方法，用于遞送從化學(xué)小分子到生物大分子的各種藥物，包括可發(fā)揮局部作用治療過敏性及非過敏性鼻炎的皮質(zhì)類固醇、抗組胺藥、減充血?jiǎng)┑?，以及治療抑郁癥、癲癇、偏頭痛、精神分裂癥、帕金森病、阿爾茨海默病和腦腫瘤等各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物。
鼻腔為藥物遞送至大腦提供了一個(gè)新的便捷路徑。作為一種非侵入給藥方式，鼻腔給藥具有快速起效、使用方便、無首過效應(yīng)、副作用較小、黏膜免疫等優(yōu)點(diǎn)。盡管與胃腸道或皮膚等其他吸收路徑相比，鼻腔通道提供的身體表面積很小，但仍有可能以更快的速度吸收藥物。同時(shí)，鼻腔給藥不需要通過血腦屏障，潛在地避免了藥物被全身吸收時(shí)可能發(fā)生的不良反應(yīng)。此外，鼻用疫苗能在人體黏膜表面誘導(dǎo)產(chǎn)生黏膜免疫，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)肌注型疫苗在誘導(dǎo)黏膜免疫方面的不足，在應(yīng)對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件等方面具有很大應(yīng)用潛力。
鼻腔給藥市場(chǎng)前景廣闊，技術(shù)壁壘高，容易孵化高附加值產(chǎn)業(yè)，適合創(chuàng)新分子實(shí)體的制劑開發(fā)以提高競(jìng)爭(zhēng)門檻，或改良現(xiàn)有藥物的遞送方式以滿足新的臨床需求，或通過制劑和裝置的仿制來打破原有市場(chǎng)的壟斷。在這一過程中，許多監(jiān)管科學(xué)問題需要監(jiān)管部門與業(yè)界協(xié)同解決。
目前，關(guān)于鼻用制劑監(jiān)管科學(xué)研究的主要方向?yàn)樵u(píng)價(jià)潛在的生物等效性（BE）方法，作為比較臨床終點(diǎn)（CCEP）BE研究的替代方案。另外，還有關(guān)于計(jì)算機(jī)模型、鼻部吸收影響因素、鼻腦遞送等方面的研究。
體內(nèi)研究替代方法
由于鼻用制劑獨(dú)特的給藥途徑和劑型的復(fù)雜性難以依靠單獨(dú)的某項(xiàng)研究來充分證明此類產(chǎn)品的等效性，因此推薦采用一組證據(jù)來證明霧化局部作用鼻產(chǎn)品的生物等效性，包括設(shè)備和配方的相似性、體外等效性（Vitro BE）、藥代動(dòng)力學(xué)等效性（PK BE）、藥效動(dòng)力學(xué)等效性（PD BE）、CCEP BE等，這種方法被稱為“證據(jù)權(quán)重”法。CCEP BE需要花費(fèi)大量的研究時(shí)間與成本，且與其他生物等效性方法相比，變異性高、靈敏度低，監(jiān)管界與業(yè)界都在積極尋找更合適的CCEP BE替代方法。
目前，發(fā)展較快的CCEP BE替代方法為形態(tài)定向拉曼光譜（MDRS），用于混懸型鼻用噴霧劑的粒度分布（PSD）檢測(cè)。今年5月，美國食品藥品管理局（FDA）基于監(jiān)管科學(xué)研究結(jié)果，修訂了4個(gè)治療季節(jié)性花粉癥（過敏性鼻炎）的混懸型鼻用噴霧劑的個(gè)藥指導(dǎo)原則（鹽酸氮卓斯汀、丙酸氟替卡松，糠酸氟替卡松，丙酸氟替卡松，糠酸莫米松），為Q1（定性）和Q2（定量）與參比制劑相同的仿制藥提供了新的體外研究選項(xiàng)。通過增加PSD和溶出度的檢測(cè)，申請(qǐng)人可以僅使用體外研究（即無須進(jìn)行體內(nèi)PK BE研究和體內(nèi)CCEP BE研究）來證明藥物的生物等效性，這將極大地促進(jìn)這些產(chǎn)品的仿制藥開發(fā)。
計(jì)算機(jī)建模與仿真
計(jì)算機(jī)建模與仿真在提升藥物研發(fā)效能方面具有重要意義，以計(jì)算機(jī)建模與仿真引導(dǎo)藥品研發(fā)已成為一種全球共識(shí)的戰(zhàn)略選擇。鼻用制劑的遞送效率與裝置、藥物配方，以及患者相關(guān)因素如用藥方式、鼻腔結(jié)構(gòu)、鼻腔生理狀態(tài)等密切相關(guān)。鼻腔結(jié)構(gòu)復(fù)雜，個(gè)體差異大，使用真實(shí)鼻氣道幾何形狀的體外測(cè)試和可視化研究有助于了解影響藥物遞送到鼻腔氣道的不同因素。
研究人員通過開發(fā)合適的計(jì)算機(jī)模型，如計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)（CFD）模型、基于生理的藥代動(dòng)力學(xué)（PBPK）模型，將復(fù)雜的影響因素融入模型中，模擬藥物噴入鼻腔后的運(yùn)動(dòng)、沉積、溶解、吸收和黏液纖毛清除，然后用PBPK模型模擬藥物向器官和組織的遷移和積累，用于預(yù)測(cè)裝置和制劑處方對(duì)藥物遞送到作用部位的影響，評(píng)估仿制藥與原研藥的療效一致性，可提高試驗(yàn)準(zhǔn)確度和效率，降低試驗(yàn)成本。
鼻腦遞送
鼻腔給藥作為一種繞過血腦屏障（BBB）的無創(chuàng)藥物遞送方式，可避免肝臟首過效應(yīng)，且患者依從性較好。鼻腦遞送途徑為神經(jīng)系統(tǒng)疾病開辟了極具潛力的治療途徑。
但在開發(fā)過程中，鼻腦遞送途徑也被發(fā)現(xiàn)存在給藥體積相對(duì)較小、嗅覺上皮的表面積有限、藥物吸收停留時(shí)間短，以及存在鼻腔黏膜清除、酶降解、鼻黏膜對(duì)肽和蛋白質(zhì)等大型親水性藥物的滲透性較差等限制因素。為了攻克鼻腦遞送難題，全球科學(xué)家們開展了大量研究，其中較多集中在改善制劑處方和優(yōu)化給藥裝置方面，以提高遞送效率和腦靶向性。如美國Impel Pharmaceutical公司，開發(fā)了一種優(yōu)化的藥物遞送方法，即精準(zhǔn)嗅區(qū)遞送（PODR）系統(tǒng)，可將藥物遞送至上鼻腔，使藥物更多沉積在嗅區(qū)部位并通過嗅區(qū)入腦，以更好地發(fā)揮腦部疾病治療作用。FDA資助項(xiàng)目1U01FD007657，旨在將藥物釋放和滲透性與鼻腦軸PBPK模型相關(guān)系統(tǒng)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，并對(duì)該模型進(jìn)行臨床驗(yàn)證。
鼻用制劑具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，高質(zhì)量發(fā)展機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存。目前，我國鼻用創(chuàng)新制劑上市品種較少，作為既承載藥品包裝容器功能又承載藥物遞送功能的鼻用給藥裝置的發(fā)展無法滿足臨床需求，相關(guān)配套技術(shù)指導(dǎo)原則和評(píng)價(jià)監(jiān)管機(jī)制也有待進(jìn)一步完善。建議通過開展鼻用創(chuàng)新制劑監(jiān)管科學(xué)研究，將研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為有價(jià)值的支持藥品審評(píng)和監(jiān)管決策的新工具、新標(biāo)準(zhǔn)和新方法，助力鼻用創(chuàng)新制劑產(chǎn)業(yè)提質(zhì)增效，賦能藥品監(jiān)管現(xiàn)代化。
來源：12月28日中國醫(yī)藥報(bào)
作者：上海藥品審評(píng)核查中心 廖萍 葛淵源
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