由于化學(xué)仿制藥注射劑過(guò)量灌裝沒(méi)有明確的指導(dǎo)原則，近年來(lái)針對(duì)化學(xué)仿制藥注射劑過(guò)量灌裝的發(fā)補(bǔ)通知逐年增多，審評(píng)老師大體會(huì)問(wèn)（1）過(guò)量灌裝的合理性，（2）過(guò)量灌裝的量制定的合理性，（3）并結(jié)合臨床用法及本品和參比制劑復(fù)溶后抽取情況予以說(shuō)明，審評(píng)老師的靈魂三問(wèn)直擊化學(xué)仿制藥注射劑過(guò)量灌裝的本質(zhì)，令對(duì)化學(xué)仿制藥注射劑過(guò)量灌裝缺乏科學(xué)性、合理性研究的藥企手足無(wú)措?；瘜W(xué)仿制藥注射劑過(guò)量灌裝指導(dǎo)原則的缺乏、有指導(dǎo)原則缺無(wú)實(shí)例解析讓藥企有種“停杯投箸不能食，拔劍四顧心茫然”之感。
本文依據(jù)（1）2020年5月CDE發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》中關(guān)于過(guò)量灌裝的闡述“如參比制劑存在過(guò)量灌裝，仿制藥的過(guò)量灌裝宜與參比制劑保持一致，如不一致需提供合理性論證。”、（2）2023年9月CDE發(fā)布的《化學(xué)仿制藥注射劑過(guò)量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》及本人在實(shí)際工作中的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)并結(jié)合實(shí)例對(duì)化學(xué)仿制藥注射劑過(guò)量灌裝進(jìn)行較為系統(tǒng)的思考，不當(dāng)之處還請(qǐng)業(yè)內(nèi)同行予以探討補(bǔ)充。
1、化學(xué)仿制藥注射劑過(guò)量灌裝解析
在對(duì)化學(xué)仿制藥注射劑過(guò)量灌裝系統(tǒng)思考之前首先需要明確（1）何為過(guò)量灌裝？（2）影響過(guò)量灌裝的因素，（3）不科學(xué)合理過(guò)量灌裝的危害，（4）過(guò)量灌裝的目的，（5）過(guò)量灌裝制定的依據(jù)。
（1）何為過(guò)量灌裝？
《化學(xué)仿制藥注射劑過(guò)量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》給出了詳細(xì)的闡述：注射劑的過(guò)量灌裝是指每個(gè)容器中藥品的灌裝量較標(biāo)示量適當(dāng)增加的體積或重量，以確保實(shí)際給藥劑量滿足說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的用量。
（2）影響過(guò)量灌裝的因素
由于在臨床使用過(guò)程中需將注射劑轉(zhuǎn)移出來(lái)輸注至患者體內(nèi)，實(shí)際給藥劑量不可避免的受到包材黏附、藥液粘度及輸注系統(tǒng)黏附的影響。
（3）不科學(xué)合理過(guò)量灌裝的危害
增加的灌裝量使可轉(zhuǎn)移劑量低于標(biāo)示量：導(dǎo)致患者用藥不足，療效降低。
增加的灌裝量使可轉(zhuǎn)移劑量高于標(biāo)示量：可能會(huì)由于明顯的藥物過(guò)量而引起安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)，以及給藥后藥瓶中殘留藥品過(guò)多可能用于第二劑而造成的藥品污染、錯(cuò)用等風(fēng)險(xiǎn)。
（4）過(guò)量灌裝的目的
保證患者實(shí)際給藥劑量達(dá)到說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的用量。
（5）過(guò)量灌裝制定的依據(jù)
①《中國(guó)藥典》（2020年版四部0102注射劑）注射劑的灌裝標(biāo)示裝量不大于50ml時(shí)，可參考中國(guó)藥典推薦的易流動(dòng)液和粘稠液過(guò)量灌裝量，適當(dāng)增加裝量。
②注射液應(yīng)照《中國(guó)藥典》（2020年版四部0102注射劑）項(xiàng)下裝量方法進(jìn)行檢查，每支（瓶）的裝量均不得少于其標(biāo)示裝量。
③凍干粉針應(yīng)照說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的使用方法進(jìn)行抽提試驗(yàn)并測(cè)定復(fù)溶后溶液濃度，保證自制制劑實(shí)際可抽取劑量與參比制劑保持一致且不低于標(biāo)示量。
④《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》：為確保仿制藥用法用量與參比制劑的一致性，化學(xué)仿制藥注射劑的過(guò)量灌裝宜與參比制劑保持一致，如不一致需提供合理性論證，應(yīng)確保每支（瓶）產(chǎn)品的給藥劑量均不低于標(biāo)示量。
綜上所述，化學(xué)仿制藥注射劑的過(guò)量灌裝宜與參比制劑保持一致，確保每支（瓶）產(chǎn)品的給藥劑量均不低于標(biāo)示量，并符合《中國(guó)藥典》（2020年版四部0102注射劑）中關(guān)于增加裝量及裝量檢測(cè)的要求。
2、參比制劑研究
研發(fā)人員應(yīng)充分調(diào)研參比制劑信息，并對(duì)多批參比制劑的裝量進(jìn)行詳細(xì)研究，綜合分析參比制劑的過(guò)量灌裝情況。
（1）注射液
如規(guī)格為10ml：50mg的參比制劑，按照《中國(guó)藥典》（2020年版四部0102注射劑）項(xiàng)下裝量方法進(jìn)行檢查，確定參比制劑裝量為10.1ml，絕對(duì)裝量為10.5ml，裝量不少于其標(biāo)示裝量10ml，參比制劑的含量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
自制制劑在制定灌裝量時(shí)需依據(jù)中國(guó)藥典增加裝量，保證自制制劑過(guò)量灌裝與參比制劑保持一致，確保每支（瓶）產(chǎn)品的給藥劑量均不低于標(biāo)示量。
（2）注射用無(wú)菌粉末
如規(guī)格為0.2g的參比制劑，按照說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的使用方法進(jìn)行抽提試驗(yàn)并測(cè)定復(fù)溶后溶液濃度，確定可抽取體積、總體積，計(jì)算出可抽取劑量、總劑量，保證自制制劑實(shí)際可抽取劑量與參比制劑保持一致且不低于標(biāo)示量。
3、仿制藥過(guò)量灌裝的研究
3.1注射液
以仿制的參比制劑規(guī)格為10ml：50mg為例，按照“2、參比制劑（1）注射劑”對(duì)參比制劑的裝量進(jìn)行了研究。
（1）理論灌裝量上下限
理論灌裝量下限=標(biāo)示裝量+過(guò)量體積（ml）
理論灌裝量上限=標(biāo)示裝量×合理論證的系數(shù)+過(guò)量體積（ml）
過(guò)量體積：根據(jù)藥典建議過(guò)量灌裝體積為0.5ml
合理論證系數(shù)：①合理論證系數(shù)考慮灌裝精度的話，灌裝精度為±1%，合理論證系數(shù)的中間值為1.01，下限1.00，上限1.02，合理論證系數(shù)取上限1.02，②合理論證系數(shù)考慮含量的話，含量范圍是95%-105%，則合理論證系數(shù)上限就為1.05，經(jīng)過(guò)分析論證后取系數(shù)較大者經(jīng)計(jì)算作為灌裝上限。
理論灌裝量下限=10ml（標(biāo)示裝量）+0.50ml（過(guò)量體積）=10ml +0.50ml =10.50ml
理論灌裝量上限=10ml（標(biāo)示裝量）×1.05（合理論證系數(shù)）+0.50ml（過(guò)量體積） =10.50ml+0.50ml=11.00ml
如果真的以理論灌裝量上下限的中間值去進(jìn)行生產(chǎn)的話，該品種的含量均值會(huì)在102.5%附近，還可以接受，但如果以接近灌裝量上限灌裝的話，再考慮檢測(cè)誤差，含量結(jié)果很大可能會(huì)超過(guò)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)105%的規(guī)定。
在實(shí)際生產(chǎn)中根據(jù)灌裝精度控制灌裝量上限更具有科學(xué)性及實(shí)用性，所以選擇灌裝精度上限作為合理論證系數(shù)。
（2）內(nèi)控灌裝量上下限
生產(chǎn)時(shí)需考慮生產(chǎn)設(shè)備的灌裝精度的影響，以保證實(shí)際給藥劑量不低于標(biāo)示量，如產(chǎn)品所用生產(chǎn)設(shè)備的灌裝精度在灌裝量10ml時(shí)為±1%（生產(chǎn)設(shè)備的灌裝精度在不同的灌裝量是不一樣的），即±0.10ml。
內(nèi)控灌裝量下限=10ml（標(biāo)示裝量）+0.50ml（過(guò)量體積）+0.00ml（灌裝精度下限）=10ml +0.50ml +0.00ml=10.50ml
內(nèi)控灌裝量中間值=10ml（標(biāo)示裝量）+0.50ml（過(guò)量體積）+0.10ml（灌裝精度中間值）=10ml +0.50ml +0.10ml=10.60ml
在實(shí)際生產(chǎn)中根據(jù)灌裝精度控制灌裝量上限更具有科學(xué)性及實(shí)用性，即選擇灌裝精度上限作為合理論證系數(shù)。
內(nèi)控灌裝量上限=10ml（標(biāo)示裝量）×1.02（合理論證系數(shù)）+0.50ml（過(guò)量體積）=10.20ml+0.5ml=10.70ml
（3）小結(jié)
該品種灌裝量可以設(shè)定為理論灌裝量范圍：10.50ml~11.00ml，內(nèi)控灌裝量范圍：10.50ml~10.70ml。
3.2、參比制劑說(shuō)明書(shū)中明確復(fù)溶后濃度的情形
以仿制的參比制劑規(guī)格為0.2g為例，按照“2、參比制劑（2）注射用無(wú)菌粉末”對(duì)參比制劑的裝量進(jìn)行了研究。
（1）理論灌裝量上下限
總藥量下限=復(fù)溶后標(biāo)示濃度（mg/ml）×復(fù)溶后總體積
總藥量上限=復(fù)溶后標(biāo)示濃度（mg/ml）×合理論證的系數(shù)×復(fù)溶后總體積
復(fù)溶后標(biāo)示濃度：40mg/ml
復(fù)溶后總體積：5.4ml
檢測(cè)藥液實(shí)際濃度：39.5mg/ml
合理論證系數(shù)：①合理論證系數(shù)考慮灌裝精度的話，灌裝精度為±1%，合理論證系數(shù)的中間值為1.01，下限1.00，上限1.02，合理論證系數(shù)取上限1.02，②合理論證系數(shù)考慮含量的話，含量范圍是95%-105%，則合理論證系數(shù)上限就為1.05，經(jīng)過(guò)分析論證后取系數(shù)較大者經(jīng)計(jì)算作為灌裝上限。
理論總藥量下限=復(fù)溶后標(biāo)示濃度（mg/ml）×復(fù)溶后總體積=40mg/ml×5.4ml=216mg
總藥量上限=復(fù)溶后標(biāo)示濃度（mg/ml）×合理論證的系數(shù)×復(fù)溶后總體積=40mg/ml×1.05×5.4ml=226.8mg
理論灌裝量下限=理論總藥量下限/產(chǎn)品濃度=216 mg /39.5 mg/ml =5.47ml
理論灌裝量上限=理論總藥量上限/產(chǎn)品濃度=226.8 mg /39.5mg/ml =5.74ml
這樣會(huì)與注射液出現(xiàn)同樣的問(wèn)題，如果真的以理論灌裝量上下限的中間值去進(jìn)行生產(chǎn)的話，該品種的含量均值會(huì)在102.5%附近，還可以接受，但如果以接近灌裝量上限灌裝的話，再考慮檢測(cè)誤差，含量結(jié)果很大可能會(huì)超過(guò)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)105%的規(guī)定。
在實(shí)際生產(chǎn)中根據(jù)灌裝精度控制灌裝量上限更具有科學(xué)性及實(shí)用性，選擇灌裝精度上限作為合理論證系數(shù)。
（2）內(nèi)控灌裝量上下限
該品種的灌裝精度（注意：一般而言，灌裝量越低，按百分?jǐn)?shù)計(jì)算灌裝精度也越低）為灌裝體積的±1%，合理論證系數(shù)中間值為1.01，下限為1.00，上限為1.02，為確保每支（瓶）產(chǎn)品的實(shí)際給藥劑量均不低于標(biāo)示量，則以灌裝精度為合理論證系數(shù)，取上限1.02。
內(nèi)控總藥量下限=復(fù)溶后標(biāo)示濃度（mg/ml）×復(fù)溶總體積=40 mg/ml×5.4ml=216mg
內(nèi)控總藥量上限=復(fù)溶后標(biāo)示濃度（mg/ml）×合理論證系數(shù)×復(fù)溶總體積=40mg/ml×1.02×5.4ml=220.32mg
內(nèi)控灌裝量下限=總藥量下限/產(chǎn)品濃度×灌裝精度下限=216 mg /39.5 mg/ml *1.00=5.47ml
內(nèi)控灌裝量上限=總藥量上限/產(chǎn)品濃度=220.32mg /39.5 mg/ml =5.58ml
（3）小結(jié)
該品種總藥量可以設(shè)定為理論總藥量范圍：216mg~226.8mg，內(nèi)控總藥量范圍：216mg~220.32mg。
該品種灌裝量可以設(shè)定為理論灌裝量范圍：5.47ml~5.74ml，內(nèi)控灌裝量范圍：5.47ml~5.58ml。
3.3 參比制劑說(shuō)明書(shū)中未明確復(fù)溶后濃度的情形
（1）解析參比制劑
某凍干制劑規(guī)格為0.4g，含量為標(biāo)示量的95%~105%，根據(jù)參比制劑說(shuō)明書(shū)的用法，加20ml注射用水將參比制劑進(jìn)行復(fù)溶。
根據(jù)參比制劑凍干塊狀物體積的測(cè)定，復(fù)溶前藥液體積約為5ml。根據(jù)參比制劑以上信息確定自制制劑的總藥量和灌裝量。
（2）自制制劑
配制自制制劑藥液濃度80mg/ml，精確灌裝5ml，凍干，加入20ml注射用水將自制制劑進(jìn)行復(fù)溶。
檢測(cè)結(jié)果雖然符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的標(biāo)示量的95%~105%，但自制制劑的可轉(zhuǎn)移劑量明顯低于參比制劑，因此需要調(diào)整灌裝量以保證自制制劑的過(guò)量灌裝與參比制劑保持一致，確保每支（瓶）產(chǎn)品的給藥劑量均不低于標(biāo)示量。
如果檢測(cè)多批參比制劑可轉(zhuǎn)移劑量均值為408.03mg，絕對(duì)劑量均值為422.24mg，自制制劑與參比制劑包材中藥液殘留一致，可采用
參比制劑可轉(zhuǎn)移劑量均值=自制制劑可轉(zhuǎn)移劑量=408.03mg
參比制劑絕對(duì)劑量均值=自制制劑絕對(duì)劑量=422.24mg
自制制劑灌裝體積=自制制劑絕對(duì)劑量/自制制劑藥液濃度=422.24mg/ 80mg/ml，灌裝體積為5.28ml
在實(shí)際生產(chǎn)中根據(jù)灌裝精度控制灌裝量上限更具有科學(xué)性及實(shí)用性，例如，該品種的灌裝精度為灌裝體積的±1%，合理論證系數(shù)中間值為1.01，下限為1.00，上限為1.02，為確保每支（瓶）產(chǎn)品的實(shí)際給藥劑量均不低于標(biāo)示量且可轉(zhuǎn)移劑量與參比制劑一致，則以灌裝精度為合理論證系數(shù)，取下限1.00和上限1.02。
內(nèi)控灌裝量下限=自制制劑灌裝體積*灌裝精度下限=5.28ml *1.00=5.28ml
內(nèi)控灌裝量上限=自制制劑灌裝體積*灌裝精度上限=5.28ml *1.02=5.39ml
因此，該品種絕對(duì)灌裝劑量為422.24mg，該品種內(nèi)控灌裝量范圍：5.28ml~5.39ml
4、總結(jié)：長(zhǎng)風(fēng)破浪會(huì)有時(shí)，直掛云帆濟(jì)滄海
通過(guò)對(duì)《化學(xué)仿制藥注射劑過(guò)量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》深度思考，結(jié)合工作中的實(shí)際案例分析包材黏附、制劑本身性質(zhì)、說(shuō)明書(shū)規(guī)定及臨床操作，科學(xué)、合理的制定化學(xué)仿制藥注射劑過(guò)量灌裝及理論、內(nèi)控的灌裝量上下限，希望可以給到同行一些參考。
隨著《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》、《化學(xué)仿制藥注射劑過(guò)量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》相繼發(fā)布，關(guān)于化學(xué)仿制藥注射劑過(guò)量灌裝的研究方法和研究策略逐漸增多，科學(xué)、合理的制定化學(xué)仿制藥注射劑過(guò)量灌裝，在滿足說(shuō)明書(shū)中規(guī)定用量的同時(shí)減少使用過(guò)程中的安全性風(fēng)險(xiǎn)變得可實(shí)現(xiàn)。
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