藥物給藥分為多種途徑，其中透皮貼劑的給藥途徑通常為經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，藥物透過皮膚由毛細血管吸收進入血液循環(huán)達到疾病治療作用，如常見的有芬太尼貼劑、羅替戈汀透皮貼劑等。
透皮貼劑可以避免首過效應、維持恒定的血藥濃度、減少用藥次數(shù)、提高患者順應性等，近幾年透皮貼劑已逐漸成為研究的熱點。
2、貼劑中活性成分作用機制及重要性
經(jīng)皮給藥的最大屏障是皮膚，藥物活性成分需要滲透到皮膚中發(fā)揮作用。相比于其他給藥途徑，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)由于其生理環(huán)境，對于外用制劑中藥物活性成分存在形式要求更加嚴格，因為只有分子形態(tài)藥物才能夠透過角質層進行皮膚滲透。
國家藥監(jiān)局于2020年發(fā)布了《化學仿制藥透皮貼劑藥學研究技術指導原則（試行）》，其中提到透皮貼劑中藥物的含量通常高于使用過程中的遞送劑量以達到臨床有效給藥率。由于活性成分的濃度可能接近于其飽和極限，產(chǎn)品在貯存過程中存在藥物結晶的風險，并對產(chǎn)品的質量和療效產(chǎn)生潛在不良作用。
在透皮貼劑的研發(fā)和生產(chǎn)過程中，應對可能影響透皮貼劑性能及生產(chǎn)可行性的原料藥的理化及生物特性進行研究，特別是影響遞送速率的性質，如分子量、熔點、分配系數(shù)、pKa、溶解性能和pH值等。原料藥的其他特性，如粒度分布、晶型與晶型穩(wěn)定性等，根據(jù)產(chǎn)品性能進行評估和論證，并進行研究。同時，還應關注藥品生產(chǎn)及穩(wěn)定性批次中原料藥性質的變化，如轉晶、析晶等現(xiàn)象。
3、貼劑中活性成分穩(wěn)定性研究
透皮貼劑中的藥物存在形式及穩(wěn)定性是影響藥效的關鍵因素。在透皮貼劑開發(fā)階段，應關注制劑中原料藥的理化性能，需要對藥物在載體中是否析晶進行研究。此外，還需要確認原料藥的熱力學穩(wěn)定性，評估產(chǎn)品在生產(chǎn)制備和儲存過程中析晶、沉淀或成鹽的風險，以及對產(chǎn)品性能的影響。
如世界上首個治療帕金森疾病的羅替戈汀透皮貼劑上市后，由于市售貼劑為提高藥物活性采用的硅酮膠與藥物相容性不佳，曾出現(xiàn)過析晶召回事件。有研究人員用三種不同的壓敏膠制備羅替戈汀透皮貼劑進行研究分析，發(fā)現(xiàn)不同的基質中活性成分的狀態(tài)各不同，只有聚丙烯酸酯壓敏膠與藥物制備的貼劑無結晶析出，且放置一月以上仍狀態(tài)完好。
圖源參考文獻[2]
4、貼劑中活性成分存在形式研究（案例分析）
在進行貼劑中的析晶研究或活性成分存在形式研究時，通常會采用顯微鏡法、光譜法、差示掃描量熱法（DSC）、粉末X射線衍射法（PXRD）等分析手段。
這些方法相結合可以提供重要的固態(tài)信息，使用偏光顯微鏡可以直觀地觀測到樣品中的物質顆粒狀態(tài)，是否為全溶解等；DSC及PXRD分析可能會受到制劑中輔料信號干擾，測試難度較大；利用拉曼顯微光譜儀可以對貼劑中活性成分的存在形式進行研究，判斷制劑中活性成分是否析晶，此外，拉曼光譜技術還可以反向研究貼劑中未知顆粒成分。
以下為貼劑中活性成分研究的案例
貼劑中活性成分存在形式確證
某凝膠類貼劑，客戶希望通過拉曼光譜技術判斷自制制劑中活性成分存在形式，同時對比參比制劑與自制制劑中活性成分存在形式是否一致。通過拉曼光譜顯微鏡目視存在少量團聚物，但無明顯顆粒，技術人員通過應用拉曼成像結合單點信號采集，發(fā)現(xiàn)少量團聚物信號屬于輔料，其他團聚物均未檢測到活性成分信號，貼劑里面沒有活性成分析晶，與參比制劑一致。
5、結語
在透皮貼劑中，原料藥的固態(tài)形式會影響其穩(wěn)定性、溶解性及生物利用度，可能會改變皮膚對藥物的吸收。為了解決貼劑中活性成分析晶問題，我們十分有必要深入了解藥物結晶的因素及原理。
參考文獻：
[1] 《化學仿制藥透皮貼劑藥學研究技術指導原則（試行）》
[2] 曲鑫,方亮.羅替戈汀經(jīng)皮吸收貼劑的制備及質量評價[J].中國藥劑學雜志(網(wǎng)絡版),2019,(第6期).
[3] Sharma PK, Panda A, Pradhan A, Zhang J, Thakkar R, Whang CH, Repka MA, Murthy SN. Solid-State Stability Issues of Drugs in Transdermal Patch Formulations. AAPS PharmSciTech. 2018 Jan;19(1):27-35. doi: 10.1208/s12249-017-0865-3. Epub 2017 Sep 11. PMID: 28895101.
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