1 、流行病學(xué)
近視是可避免的視力喪失的主要原因，尤其是兒童。據(jù)估計，到 2050 年，近視將影響世界人口的 52%（49.49 億）（見圖 1）。據(jù)估計，與非洲人 (5.5%) 相比，東亞人 15 歲兒童近視患病率最高 (69%)。在過去 30 年中，美國的近視患病率增加了 8 倍。圖2顯示了部分國家 的兒童近視患病率。事實上，較年輕的眼睛近視發(fā)展速度更快，導(dǎo)致高度近視程度比報告的情況更高。到 2050 年，預(yù)計世界上大約 10% 的人口患有高度近視（<-5 D），從而帶來威脅視力的并發(fā)癥。根據(jù)最近的估計，近視的屈光度 (D) 每增加一個D，近視性黃斑病變、開角型青光眼和視網(wǎng)膜脫離的發(fā)病率分別增加 58%、20% 和 30%。
2 、現(xiàn)有治療方案
目前對于近視的主要分為行為控制、環(huán)境改造和醫(yī)學(xué)矯正三大類。
2.1 行為控制---更多戶外活動
2.2環(huán)境改造---照明環(huán)境設(shè)施
2.3 醫(yī)學(xué)矯正
光學(xué)矯正（如普通單焦框架眼鏡、隱形眼鏡、離焦軟鏡、離焦框架鏡、OK鏡、鞏膜鏡等）。
藥理學(xué)控制（如低濃度阿托品滴眼液等），目前以局部療法為主。
近視手術(shù)矯正（適用于成人）等。
以上簡單羅列，還有一些其他近視防控技術(shù)等不在此處贅述。然而迄今為止，沒有任何一種方法能夠治愈或者逆轉(zhuǎn)近視。
但是如果說未來或許還有口服療法選擇，期待嗎？其實近視防控的口服療法并不是一個橫空出世、新穎的理念。來自丹麥的一位眼科醫(yī)生（中后期聯(lián)合中國中山大學(xué)眼科中心眼科研究團隊）已經(jīng)在這個研究領(lǐng)域上花了近20年的時間去做轉(zhuǎn)化。目前正逐漸走向臨床。
由于近視控制需要持續(xù)多年，理想的分子必須具有非常低的毒性、高功效并且相對低成本。
3 、口服療法
3.1 創(chuàng)始人、公司及產(chǎn)品管線
該項技術(shù)源于一位眼科醫(yī)生的技術(shù)成果轉(zhuǎn)化，丹麥眼科專家Klaus Trier，1957年出生，1983年獲得哥本哈根大學(xué)醫(yī)學(xué)博士。他和另一位1963年出生的有化工和金融從業(yè)背景的產(chǎn)業(yè)創(chuàng)業(yè)者Sundeep Aurora在2000年一起聯(lián)合創(chuàng)設(shè)了Theialife。Sundeep Aurora目前也同時運營一家CRO和CDMO公司。
Theialife 作為一家創(chuàng)新型生物技術(shù)公司，重點是發(fā)現(xiàn)和開發(fā)具有眼科應(yīng)用的一流藥物，通過一系列針對眼部疾病的突破性療法徹底改變眼科行業(yè)，來解決未滿足的醫(yī)療需求。Theialife管線藥物涉及眼科多個適應(yīng)癥，包括翼狀胬肉、干眼癥、角膜盲、圓錐角膜、高度近視、白內(nèi)障、AMD等。
3.2 近視口服療法候選資產(chǎn)
3.2.1 當(dāng)前進展
其中處于開發(fā)階段較為后期的候選資產(chǎn)便是今天我們要討論的主角：7-MX，一種新型的首創(chuàng)口服藥物，針對近視適應(yīng)癥。 經(jīng)過Klaus Trier20多年的研究表明，近視是可以預(yù)防的，并且通過在早期進行適當(dāng)?shù)母深A(yù)可以減緩其發(fā)展。
7 -MX 自 2009 年以來僅在丹麥權(quán)威藥房進行臨床使用，且當(dāng)?shù)刂挥袃杉宜幍戢@得丹麥監(jiān)管機構(gòu)許可可以為近視兒童配發(fā)7-MX。該項用于控制近視進展候選產(chǎn)品已在丹麥超過 1171 名兒童使用，人體使用已有超過12年的歷史。
該近視口服療法候選資產(chǎn)已完成臨床前開發(fā)，在丹麥完成了 2 期臨床試驗，正在啟動全球 3 期臨床研究。
3.2.2 最早的研究---如何發(fā)現(xiàn)
在1999年之前，Trier一直對糖胺聚糖和鞏膜的研究興趣較大，直到1999年他做了一項關(guān)于兔鞏膜的生物化學(xué)和超微結(jié)構(gòu)的研究，用了四種不同的物質(zhì)成分讓兔子口服，其中一種成分便是7-MX 。而最后的研究結(jié)果出來之后，也開啟了他對7-MX長達20余年的研發(fā)之旅。以下這篇發(fā)表在「Br J Ophthalmol」的文章也是Trier 所有文獻中最早提及7-MX的研究成果。
當(dāng)時的研究發(fā)現(xiàn)7-MX 這種咖啡因的代謝產(chǎn)物，可增加后鞏膜中膠原蛋白的濃度和膠原纖維的直徑，可能有助于治療或預(yù)防與鞏膜膠原蛋白水平低和/或質(zhì)量差相關(guān)的疾病，例如軸性近視、慢性開角型青光眼以及可能的新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性。而其中一種物質(zhì)乙酰唑胺長期治療引起的膠原蛋白明顯損失被視為潛在的有害副作用。
另外，筆者注意到在這個兔實驗中的7-mx的血清峰濃度約為70μmol/l，半衰期約為1小時，藥效時間比較短。
3.2.3 最關(guān)鍵的研究---廣泛應(yīng)用
之后在2003年，為了測試 7-mx 是否有助于防止兒童近視眼軸延長和近視加深。Klaus Trier創(chuàng)立的Trier研究實驗室發(fā)起了一項臨床研究。77 名 8-13 歲、最低基線近視為 -0.75 D 的近視兒童被隨機分配到每天一次 400 毫克 7-MX 組或安慰劑組，為期 12 個月。在接下來的 12 個月內(nèi)，所有 68 名剩余參與者均接受了 7-MX，而在為期 36 個月的研究的最后 12 個月內(nèi)，所有 61 名剩余兒童均未接受治療。
研究成果在2008年發(fā)表：在第一年中，與安慰劑治療的兒童相比，隨機接受 7-MX 治療的兒童的軸向伸長減少了 0.04 毫米；與前 12 個月接受安慰劑治療和隨后 12 個月接受 7-MX 治療的兒童相比，連續(xù)接受 7-MX 治療 24 個月的兒童的軸向生長顯著降低。在治療周期中，軸生長率顯著低于前一時期，但在停止治療后的第三年，軸向增長率與上年無差異。只要繼續(xù)7-MX治療，眼軸生長速度就會減慢，一旦停止治療，眼軸生長速度就會增加，但沒有反彈效應(yīng)（停止治療后近視進展加速）的跡象。結(jié)果表明，7-mx 可減少兒童近視的眼軸伸長和近視進展。該治療安全且無副作用，可以持續(xù)到 18-20 歲，此時近視進展通常會停止。
正是這項關(guān)鍵的試驗結(jié)束后，2009年丹麥藥品管理局 (DMA) 允許權(quán)威藥房配比使用 7-MX 來控制兒童和青少年的近視。最初，兒童的處方為每天一次 400 毫克（早上）；從 2011 年開始，劑量增加到每天兩次（早上一粒，晚上一粒）；從 2017 年開始增加到每天 3 次（一粒）。
自 2009 年 DMA 批準(zhǔn)使用 7-MX 片劑控制近視以來，共有 1171 名兒童和青少年接受了治療，并且沒有副作用報告（2022 年 7 月個人通訊，DMA）。
3.2.4 近期的研究---真實世界證據(jù)
最近的一項真實世界研究目的是評估服用 7-MX 的兒童近視進展率的研究，研究使用線性混合模型分析 711 名丹麥近視兒童接受不同劑量口服 7-MX（0-1200 mg/天）治療后的縱向散瞳驗光和眼軸長度數(shù)據(jù)。這項研究我國暨南大學(xué)附屬深圳眼科醫(yī)院的崔冬梅教授也參與了研究。相關(guān)研究報告于2023年10月發(fā)布在「Br J Ophthalmol」。
結(jié)果基線時中位年齡為 11.1 歲（7.0 –15.0 歲），兒童的平均隨訪時間為 3.6 年（0.9-9.1 年），平均近視進展為 1.34 屈光度 (D)（ -6.50 至 +0.75 D）。模型顯示，平均而言，每天服用 1000 毫克 7-MX 的 11 歲兒童在未來 6 年內(nèi)近視度數(shù)將達到 -1.43 D，而如果不治療，近視度數(shù)將達到 -2.27 D。當(dāng)每天服用 1000 毫克 7-MX 劑量時，該兒童的眼軸長度將在 6 年內(nèi)增加 0.84 毫米，而如果不治療則增加 1.01 毫米。沒有報告 7-MX 治療的不良反應(yīng)。該研究的結(jié)論為在丹麥近視兒童樣本中，口服 7-MX 與近視進展減緩和眼軸伸長降低相關(guān)。
3.2.5 安全性
7-MX 是多種甲基黃嘌呤（可可堿、茶堿和咖啡因）的代謝產(chǎn)物，它天然存在于可可果實中。它是人體組織和體液中常見的嘌呤堿成分。屬于甲基黃嘌呤類，每天在茶、咖啡、巧克力和飲料等飲食中消耗?？Х纫虼x主要由 CYP1A2 和黃嘌呤氧化酶催化，導(dǎo)致形成 14 種不同的代謝物，包括 7-MX。
7-MX 應(yīng)用于近視防控是為 6-8 歲年齡段至 16-18 歲年齡段的近視長期治療而開發(fā)的。根據(jù)新分子的法規(guī)指南，對于長期給藥開發(fā)的藥物，必須進行亞慢性和慢性毒性研究。
在前述2003年發(fā)起并在2008年發(fā)文的這項關(guān)鍵性研究后，Klaus Trier教授與原/現(xiàn)中山大學(xué)眼科中心的諸位教授，其中包括有葛堅、楊曉、曾駿文、胡建民、陳翔、崔冬梅等等專家共同做了大量的臨床前研究。
急性和亞急性毒性研究進行了評估最大耐受劑量（MTD）和 LD50，這對于與臨床上使用的其他黃嘌呤（即咖啡因和可可堿）相比，對嚙齒動物進行毒性評估是必要的。在急性毒性研究中，7-甲基黃嘌呤以單劑量給藥。這項研究是在兩種不同的物種上進行的，Wistar 小鼠和大鼠。在這項急性毒性研究中，兩種嚙齒類動物在服用 7-MX 后均未表現(xiàn)出任何形式的發(fā)病或死亡，而咖啡因組和可可堿組的死亡率分別為 66.6%（小鼠）和 33.3%（大鼠） 。施用7-MX后體重和采食量沒有顯著變化，這與咖啡因和可可堿處理相似。在亞急性研究中，每天口服 7-MX，持續(xù) 28 天，劑量分別為 250、500 和 1000 mg/kg。第28天進行的組織病理學(xué)研究未發(fā)現(xiàn)任何處死動物出現(xiàn)任何病理變化，并且在任何劑量的 7-MX 給藥下，動物均未表現(xiàn)出任何毒性癥狀和死亡。在另一項亞慢性（90 天重復(fù)劑量毒性）和慢性毒性（180 天重復(fù)劑量毒性）評估研究中，發(fā)現(xiàn) 7-MX 與咖啡因和可可堿相比是無毒的。
這些毒性研究的數(shù)據(jù)顯示，7-MX本質(zhì)上是無毒的，可在臨床上用于慢性近視的治療。
以上研究可以得出，7-MX 似乎比其前體咖啡因安全得多，而后者已被美國 FDA 歸類為 GRAS（普遍認為安全），因此可以不受限制地添加到膳食產(chǎn)品中。由于西方世界的大多數(shù)人每天攝入含有咖啡因或可可堿的飲食產(chǎn)品，因此大多數(shù)人不斷接觸低濃度的 7-MX。例如，一杯可可含有約 200 毫克可可堿，由代謝可可堿形成的 7-MX 穩(wěn)態(tài)血清濃度約為可可堿的 10%，相當(dāng)于攝入 20 毫克 7-MX產(chǎn)生的血清濃度。
3.2.6 作用機制
在過去的幾年中，已經(jīng)進行了大量的實驗來研究各種甲基黃嘌呤在各種人類疾病中的藥理作用，如呼吸、心臟、神經(jīng)、腎臟、男性生育力和肥胖癥等。7 - MX是黃嘌呤家族中第一個用于有效控制近視發(fā)展和眼軸長的分子。
甲基黃嘌呤已被證明可以通過充當(dāng)腺苷受體拮抗劑來調(diào)節(jié) GABA 受體、抑制磷酸二酯酶并動員細胞內(nèi)鈣。7 -MX 是一種非選擇性腺苷受體拮抗劑，由于以下原因可充當(dāng)腺苷受體的競爭性抑制劑：其結(jié)構(gòu)與其他甲基黃嘌呤（咖啡因、茶堿和可可堿）相似。人類的腺苷受體有四種亞型：A1、A2A、A2B 和 A3。這些腺苷受體已在豚鼠、大鼠和人眼的鞏膜、視網(wǎng)膜色素上皮、脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)。鞏膜是眼睛的主要部分，維持視覺器官和生化特性，可能導(dǎo)致眼睛過度伸長。膠原蛋白負責(zé)鞏膜組織的強度和硬度。膠原蛋白占鞏膜干重的 80%。眼軸長度與鞏膜重塑、鞏膜組織減少和膠原蛋白降解增加有關(guān)，導(dǎo)致鞏膜成分改變。
圖：7-MX 預(yù)防近視加深機制
腺苷受體直接參與眼睛的生長。腺苷受體還在形覺剝奪性近視中各種視網(wǎng)膜神經(jīng)遞質(zhì)的活性中發(fā)揮作用。乙酰膽堿和多巴胺通過作用于腺苷受體來協(xié)調(diào)下游事件，這可能是近視的原因。7-MX 競爭性阻斷毒蕈堿乙酰膽堿或多巴胺腺苷受體。這些受體直接參與調(diào)節(jié)在形式剝奪性近視或藥物引起的實驗性近視中觀察到的各種視網(wǎng)膜神經(jīng)遞質(zhì)，這會干擾神經(jīng)傳遞，如上圖。7-MX可抑制豚鼠和色素兔形覺剝奪性近視引起的近視和眼軸長度的進展，并增加后鞏膜中膠原纖維的直徑和濃度。
Trier教授和前述的幾位原/現(xiàn)中山大學(xué)眼科中心的眼科專家教授為此共同做了大量的機制探索研究，不在此處一一贅述，見下圖。
3.2.7 待解決問題
嚴謹出發(fā)，尚需要進行隨機對照試驗來確定7-MX在控制近視進展的確切療效。然而與其他近視控制方法進行比較很困難，其他方法還沒有使用類似方法的長期研究。而且目前所有研究的樣本人群均集中在丹麥的兒童，所以目前待開展的全球性臨床研究是非常必要的。另外根據(jù)目前研究來看，7-MX 實現(xiàn)的絕對效應(yīng)大小似乎與年齡無關(guān)。在這點上這與阿托品滴眼液與角膜塑形鏡相對有優(yōu)勢。
其次，與其他療法的聯(lián)合使用上，7-MX 的效果是否與光學(xué)設(shè)備或阿托品滴眼劑的效果相加還有待觀察。已有研究顯示在佩戴近視鏡片的恒河猴中，發(fā)現(xiàn) 7-MX 治療可增強遠視表明7-MX 可能會提高旨在減少近視進展的光學(xué)設(shè)備的功效。而且作為一種口服治療，7-MX 易于給藥，可以方便地與眼鏡和隱形眼鏡結(jié)合使用。
再次，7-MX 存在一個顯著問題，會從血流中快速消除，因此如果劑量增加到每天 3 次以上，療效可能會進一步提高?；蛟S更穩(wěn)妥的解決方案是將 7-MX 作為緩釋制劑，比如實現(xiàn)每天僅給藥一次或兩次即可維持穩(wěn)定的血藥濃度。
4 、結(jié)語
近視防控應(yīng)用于兒童且作為長期用藥，理想的藥物應(yīng)該沒有毒性或毒性最小。目前，對于控制近視進展的藥物療法，似乎只有7-MX這種新分子在臨床前和臨床研究中均被發(fā)現(xiàn)有效且無毒。7-MX幾乎實現(xiàn)了長期治療近視的藥物所需的所有特性。因此7-MX可能為近視提供另一種藥物治療選擇。如果接下來的全球性三期臨床試驗開展順利，這種一流的分子將改變近視治療的前景，尤其是對于早發(fā)性近視的兒童，因為可用的治療方法有限。
總之，7-MX顯示出作為一種無毒、無副作用的口服近視控制藥物的前景。
參考：
Theialife官網(wǎng)
https://mp.weixin.qq.com/s/JO5Jmt5KlicTte-onYl2-w
Trier相關(guān)研究https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?sort=date&term=Trier+K&cauthor_id=18385786
京公網(wǎng)安備11010802046783號
