摘要
摘要：自身免疫性皮膚病是由于免疫系統(tǒng)對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)導(dǎo)致免疫失衡，從而引起皮膚損傷伴有或不伴有其他組織器官損傷的一類疾病。傳統(tǒng)免疫抑制劑發(fā)揮療效的同時伴隨著廣泛的不良反應(yīng)。對發(fā)病機(jī)制的深入了解促進(jìn)了各種基于靶向細(xì)胞因子或信號通路藥物的研發(fā)。這些藥物的應(yīng)用顯著改善了患者的病情，但往往需要長期維持治療，且仍有許多自身免疫性皮膚病缺乏明確的靶標(biāo)。因此仍需要更多新興治療策略和創(chuàng)新藥物以重新平衡免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，誘導(dǎo)疾病的長期緩解，為治療自身免疫性皮膚病提供新的希望。本研究將根據(jù)不同的作用機(jī)制及靶點(diǎn)，討論治療自身免疫性皮膚病的藥物研發(fā)進(jìn)展。
正文
自身免疫性皮膚病是一種由于免疫系統(tǒng)失調(diào)導(dǎo)致皮膚組織被破壞的疾病，包括特應(yīng)性皮炎（AD）、銀屑病、紅斑狼瘡、皮肌炎、硬皮病、白癜風(fēng)、天皰瘡、斑禿等。這些疾病的病因及發(fā)病機(jī)制仍然不清楚，遺傳或環(huán)境因素等都可能會導(dǎo)致自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞或自身抗體的出現(xiàn)，進(jìn)而攻擊損害皮膚組織或其他組織。傳統(tǒng)治療方法如皮質(zhì)類固醇、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯等藥物的作用依賴于抑制整個機(jī)體的免疫系統(tǒng)，發(fā)揮療效的同時往往伴發(fā)廣泛而嚴(yán)重的不良反應(yīng)。隨著生物技術(shù)的發(fā)展和對自身免疫性皮膚病發(fā)病機(jī)制的深入了解，治療由傳統(tǒng)免疫抑制劑轉(zhuǎn)向了更有針對性的免疫靶向藥物。目前已上市的免疫調(diào)節(jié)藥物大多集中在引起免疫過度激活的下游靶點(diǎn)，即免疫網(wǎng)絡(luò)的效應(yīng)器，如基于細(xì)胞因子的療法或靶向信號通路等[1]。在發(fā)病機(jī)制相對明確的免疫性皮膚病中，抑制下游靶點(diǎn)可能非常有效且安全。但這些治療往往需要長期維持，停藥后復(fù)發(fā)率高，而且仍有許多自身免疫性皮膚病缺乏明確的靶向途徑。針對免疫網(wǎng)絡(luò)上游調(diào)節(jié)器的治療更有機(jī)會重新平衡免疫系統(tǒng)，以誘導(dǎo)疾病的長期緩解，如細(xì)胞療法、致耐受性疫苗等。本研究將基于不同的作用機(jī)制及靶點(diǎn)，討論當(dāng)前治療自身免疫性皮膚病的藥物研發(fā)進(jìn)展。
1、靶向細(xì)胞因子
1.1 細(xì)胞因子抑制劑
自身免疫性皮膚病的發(fā)生發(fā)展強(qiáng)烈依賴于細(xì)胞因子、免疫細(xì)胞和組織細(xì)胞之間的相互作用，進(jìn)而引發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)。隨著對免疫機(jī)制的深入探索，多種靶向細(xì)胞因子的單克隆抗體逐漸被開發(fā)用于治療免疫性皮膚病，尤其是銀屑病、AD和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）。
銀屑病和AD均為T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性皮膚病，銀屑病主要由Th17細(xì)胞驅(qū)動，AD則主要由Th2細(xì)胞介導(dǎo)。自2000年后，銀屑病的治療進(jìn)入了生物制劑時代，靶向各種細(xì)胞因子的生物制劑陸續(xù)獲批上市，極大地改善了患者的病情，包括腫瘤壞死因子α（TNF?α）抑制劑、白細(xì)胞介素（IL）?17A抑制劑、IL?12/23p40抑制劑及IL?23p19抑制劑。AD的發(fā)病機(jī)制則與過量生成的IL?4，IL?13，IL?31等細(xì)胞因子有關(guān)[2]。靶向IL?4Rα的度普利尤單抗在2017年獲批，成為首個治療AD的生物制劑。IL?31抑制劑nemolizumab在治療AD的Ⅲ期臨床試驗中可以維持長達(dá)68周的病情改善[3]，已在日本被批準(zhǔn)用于治療AD。IL?13抑制劑lebrikizumab治療中重度AD的Ⅱ期臨床試驗也表現(xiàn)出快速、劑量依賴性療效，并具有良好的安全性[4-5]。
SLE的發(fā)生發(fā)展與免疫系統(tǒng)中的B細(xì)胞被異常激活有關(guān)。2017年貝利尤單抗的上市開啟了SLE靶向治療的新紀(jì)元。貝利尤單抗是B細(xì)胞刺激因子（BLyS）抑制劑。BLyS及其相關(guān)細(xì)胞因子[增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）]與B細(xì)胞表面的膜受體結(jié)合，從而促進(jìn)未成熟的B細(xì)胞活化為漿細(xì)胞。通過阻斷可溶性BLyS與B細(xì)胞上的受體結(jié)合，可以讓自身反應(yīng)性B細(xì)胞發(fā)生凋亡，減少血清中的自身抗體產(chǎn)生。2021年我國自主研制的新一代可同時靶向BLyS和APRIL的生物制劑泰它西普被國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，同年Ⅰ型干擾素受體拮抗劑阿尼魯單抗也被美國FDA批準(zhǔn)上市，給SLE患者提供了更多的治療選擇[6-7]。
在其他免疫性皮膚病中，靶向細(xì)胞因子療法大多處于臨床前階段，如阻斷IL?7可限制斑禿的進(jìn)展并逆轉(zhuǎn)C3H/HeJ小鼠的早期斑禿[8]；在系統(tǒng)性硬化癥小鼠模型中，IL?31RA抗體可改善皮膚纖維化[9]；IL?15抗體可有效緩解白癜風(fēng)小鼠模型的皮損[10]。
除了阻斷單種細(xì)胞因子，還可以通過結(jié)合常見伽馬鏈（γc）來同時阻斷多種細(xì)胞因子。IL?2受體亞基γ，即CD132，是6種不同細(xì)胞因子共同的受體亞基，包括IL?2，IL?4，IL?7，IL?9，IL?15和IL?21[11]，它們對免疫系統(tǒng)表現(xiàn)出廣泛的多效性作用。2023年Re?generon公司報道了首款CD132抗體REGN7257，該抗體可高效阻斷這6個細(xì)胞因子并且抑制多種免疫性疾病小鼠模型的致病反應(yīng)，包括移植物抗宿主病、再生障礙性貧血和多發(fā)性硬化[12]，預(yù)示了其對于免疫介導(dǎo)皮膚病的治療潛力。相較于抗體，免疫調(diào)節(jié)肽也可與多個細(xì)胞因子受體結(jié)合，但不需要高昂的抗體制造成本，為阻斷細(xì)胞因子治療開辟了一條新途徑，如BNZ?1（一種選擇性抑制細(xì)胞因子IL?2，IL?9和IL?15的免疫調(diào)節(jié)肽），最早用于治療血液系統(tǒng)腫瘤，目前正在進(jìn)行治療斑禿及皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗（NCT03532958，NCT03239392）[13-14]。
1.2 細(xì)胞因子補(bǔ)充治療
IL?2是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）在外周淋巴組織中生長所必需的，維持著體內(nèi)免疫原性和免疫耐受的平衡。在許多自身免疫性皮膚病中，IL?2的相對缺乏導(dǎo)致Treg生物學(xué)功能紊亂，引起保護(hù)性和致病性免疫細(xì)胞之間的不平衡。低劑量IL?2療法旨在補(bǔ)償這種缺陷并恢復(fù)Treg細(xì)胞的生理功能。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)低劑量IL?2治療SLE可選擇性調(diào)節(jié)SLE患者的CD+4T細(xì)胞亞群并顯著降低疾病活動度[15]。另一項低劑量IL?2治療11種自身免疫性疾病的單臂、開放標(biāo)簽臨床試驗中，SLE和銀屑病患者在治療后病情有明顯改善[16]。此外，低劑量IL?2治療嚴(yán)重斑禿可在患者的皮損處募集Treg細(xì)胞從而改善病情[17]，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗（NCT02557074）。而IL?2療法的局限性在于難以預(yù)測有效的劑量、對不同細(xì)胞群的脫靶效應(yīng)以及較短的體內(nèi)半衰期[18]。通過修改IL?2的結(jié)構(gòu)，以調(diào)節(jié)其選擇性靶向效應(yīng)T（Teffs）或Tregs的能力可以提高其治療潛力。2018年報道的全人源IL?2抗體F5111.2通過潛在的表位結(jié)合來改變其構(gòu)象，從而改變IL?2與受體亞基的結(jié)合及相互作用，促進(jìn)Tregs或Teff細(xì)胞亞群的選擇性擴(kuò)增[19]。
2、抑制免疫通路
Janus激酶（JAK）?信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）是一種細(xì)胞內(nèi)信號通路，許多皮膚病相關(guān)細(xì)胞因子依賴于此通路，包括IFN?α/β/γ，IL?5，IL?6，IL?12，IL?13和IL?23以及上述的IL?2受體常見γ鏈白細(xì)胞介素（IL?2，IL?4，IL?7，IL?9，IL?15和IL?21）。與靜脈輸注或皮下注射靶向細(xì)胞因子的生物制劑不同，其既可以作為口服藥物，也可以作為外用制劑局部使用[20]。擁有便捷給藥方式的同時，局部給藥更是最大限度地降低了藥物不良反應(yīng)。迄今為止，JAK抑制劑在AD、斑禿、銀屑病和白癜風(fēng)等均表現(xiàn)出可觀的療效[20]。一些病例報告的結(jié)果提示JAK抑制劑對SLE、皮肌炎、慢性光化性皮炎、多形性紅斑、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、皮膚移植物抗宿主病多種皮膚病有治療潛力。
3、靶向免疫細(xì)胞表面受體
3.1 阻斷共刺激/激活共抑制
細(xì)胞表面大量的共刺激和共抑制分子共同維持著免疫系統(tǒng)的動態(tài)平衡，而過度的共刺激或不充分的共抑制導(dǎo)致免疫系統(tǒng)過度激活，從而發(fā)生自身免疫性疾病[21]。因此，通過阻斷共刺激和激活共抑制2個方向可以限制皮膚自身免疫的發(fā)生與發(fā)展。
CD28：B7軸是最主要的共刺激通路之一，共刺激受體CD28被其配體B7.1（CD80）或B7.2（CD86）激活，放大T細(xì)胞受體（TCR）信號并誘導(dǎo)IL?2的產(chǎn)生，從而促進(jìn)T細(xì)胞增殖[22]。而細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA?4）可與B7結(jié)合來拮抗CD28的激活，抑制T細(xì)胞的活化。由鼠CTLA?4細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域和IgG2a Fc組成的融合蛋白CTLA4?Ig以更高的親和力與B7分子結(jié)合來抑制CD28：B7相互作用。在臨床前實驗中，CTLA4?Ig的給藥可以延長自發(fā)性小鼠狼瘡模型NZB/NZW. F1的存活期[23-24]?？上У氖?，人源CTLA4?Ig——阿巴西普在SLE患者中的臨床試驗尚未表現(xiàn)出明確療效[24]。目前阿巴西普正在進(jìn)行治療斑禿的臨床試驗（NCT02018042）。CD40?CD40L也是一對共刺激分子，通過在細(xì)胞內(nèi)膜中募集TNFR相關(guān)因子（TRAF）促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)。目前已發(fā)現(xiàn)CD40?CD40L參與多種免疫性皮膚病的發(fā)生發(fā)展，如SLE[25]、化膿性汗腺炎[26]、系統(tǒng)性硬化癥[27]、銀屑病[28]、天皰瘡[29]等。阻斷CD40通路的達(dá)匹羅珠單抗[25]和伊斯卡利單抗[30]正在分別進(jìn)行治療SLE和化膿性汗腺炎的臨床試驗。
免疫檢查點(diǎn)是一類在免疫細(xì)胞上表達(dá)的免疫抑制性分子，能調(diào)節(jié)免疫激活的程度，對防止自身免疫的發(fā)生起著重要作用。阻斷免疫檢查點(diǎn)已開創(chuàng)了腫瘤免疫治療的新紀(jì)元，如程序性死亡受體1（PD?1）/程序性死亡配體1（PD?L1）的抑制劑。而對于自身免疫性皮膚病，通過免疫檢查點(diǎn)激動劑抑制過度激活的免疫反應(yīng)，可能重新恢復(fù)體內(nèi)免疫平衡。在銀屑病患者中，PD?L1可以與產(chǎn)生IL?17A的T細(xì)胞上的PD?1結(jié)合，從而抑制致病性T細(xì)胞功能[31]。目前PD?1的激動劑正進(jìn)行銀屑病的臨床試驗（NCT03337022）。血樹突狀細(xì)胞抗原2（BDCA2）與SLE的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，作為一種抑制性受體，BDCA2與漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞結(jié)合后會被內(nèi)化并減少I型干擾素、細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生[32]?？笲DCA2抗體litifilimab治療皮膚紅斑狼瘡（CLE）和SLE的臨床試驗結(jié)果提示，litifilimab可以降低CLE的皮膚活動性評分，改善SLE的關(guān)節(jié)損害，仍需要更大規(guī)模和更長時間的試驗來確定其療效和安全性[33-34]。
3.2 抑制B細(xì)胞數(shù)量/功能
通過結(jié)合B細(xì)胞表面受體抑制B細(xì)胞的數(shù)量或功能，是治療B細(xì)胞介導(dǎo)皮膚病的主要方式之一，如天皰瘡和SLE。作為天皰瘡的一線治療藥物，利妥昔單抗通過耗竭自身反應(yīng)性B細(xì)胞發(fā)揮療效。一旦利妥昔單抗與B細(xì)胞表面的CD20結(jié)合，B細(xì)胞就會被抗體或補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性靶向破壞。但局限性在于其會耗盡所有表達(dá)CD20的成熟B細(xì)胞，導(dǎo)致體液免疫徹底喪失，卻不能耗盡B細(xì)胞的前體。靶向CD22的單克隆抗體依帕珠單抗則可在不顯著減少B細(xì)胞數(shù)量的情況下調(diào)節(jié)B細(xì)胞信號。然而靶向B細(xì)胞的利妥昔單抗和依帕珠單抗在治療SLE的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中均未發(fā)現(xiàn)明確療效[35-36]。
4、細(xì)胞治療
細(xì)胞治療是指將正常或生物工程改造過的人體細(xì)胞輸入患者體內(nèi)從而達(dá)到治療疾病的目的。在SLE小鼠模型中進(jìn)行Treg過繼轉(zhuǎn)移的有效性促使自體多克隆Tregs治療進(jìn)入臨床。2019年，1例接受自體多克隆Tregs治療的SLE患者皮損中的IFNγ通路被抑制，提示了這個方法的可行性[37]。用多克隆Treg治療尋常型天皰瘡也正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗（NCT03239470）。
盡管多克隆Tregs獲得了一定療效，但是輸注所需的細(xì)胞數(shù)量相當(dāng)大，且有非特異性免疫抑制的風(fēng)險。用病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)的T細(xì)胞來表達(dá)具有更高親和力和抗原特異性的嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR?T）則具有更高的安全性和有效性。抗CD19CAR T細(xì)胞治療已在難治性SLE中表現(xiàn)出顯著療效。所有患者在治療后3個月均達(dá)到臨床緩解，并且即使在重建B細(xì)胞后，在8個月的中位隨訪期間仍能持續(xù)緩解[38]。CAR重定向Tregs細(xì)胞（CAR?Treg）已在移植物抗宿主病、1型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、白癜風(fēng)等多種自身免疫性疾病中應(yīng)用?；谂R床前和臨床結(jié)果，CAR?Treg將成為具有廣泛前景的治療策略[39]。對于自身抗原已知的自身免疫性皮膚病，可以進(jìn)一步開發(fā)自身抗原特異性嵌合自身抗體受體（CAAR）T細(xì)胞來攻擊和耗盡自身反應(yīng)性B細(xì)胞[40]，如在天皰瘡中，效應(yīng)T細(xì)胞被設(shè)計為識別表達(dá)抗橋粒芯蛋白3（Dsg3）的B細(xì)胞，而不影響其他B細(xì)胞亞群[41]。但這種方法的局限性在于應(yīng)用此技術(shù)的前提是充分了解致病的自身抗原，而目前大部分自身免疫性皮膚病的自身抗原尚不明確。
間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）基于其再生、分化、免疫調(diào)節(jié)的潛能以及較少的不良反應(yīng)已被應(yīng)用于免疫性疾病，這使得MSCs有望成為免疫性皮膚病治療領(lǐng)域最有潛力的療法之一。MSCs治療多種免疫性皮膚病的臨床試驗已顯示出可觀的療效，如AD、銀屑病[42-43]、硬皮病、白癜風(fēng)[44]和SLE[45-46]。然而，如何選擇合適的干細(xì)胞來源、干細(xì)胞及其衍生產(chǎn)品的安全性、理想的治療方案、治療的成本效益、適當(dāng)?shù)幕颊吆Y查、干預(yù)時機(jī)等都是未來將會面臨的重重挑戰(zhàn)。
5、致耐受性疫苗
致耐受性疫苗的目的是使自身免疫疾病患者產(chǎn)生對抗原的特異性免疫耐受。與傳統(tǒng)的免疫抑制劑不同，致耐受性疫苗并不抑制整體免疫系統(tǒng)的正常功能。在SLE小鼠模型中，一種新型合成肽——hCDR1（edratide）的治療可顯著減少腎臟中的免疫復(fù)合物沉積，并改善蛋白尿和低白細(xì)胞血癥，下調(diào)dsDNA抗體[47]。其Ⅱ期臨床試驗中，edratide安全且耐受良好，但未達(dá)到主要臨床終點(diǎn)[48]。針對尋常型天皰瘡peptimmune開發(fā)的Dsg3合成肽疫苗PI?0824也在進(jìn)行臨床試驗（NCT00063752）[49]。然而，使用致耐受性疫苗治療自身免疫性皮膚病也面臨巨大挑戰(zhàn)，一方面，與CAAR?T的應(yīng)用限制類似，致耐受性疫苗的開發(fā)需要明確致病的自身抗原；另一方面，一旦開發(fā)出致耐受性疫苗，自身免疫反應(yīng)可能發(fā)生表位擴(kuò)散，其功效可能會隨著時間的推移而減弱[50]。因此，用于治療皮膚自身免疫的致耐受性疫苗還需要更多研究來證明其有效性。
6、微生物治療
皮膚微生物組在保護(hù)皮膚健康和協(xié)調(diào)皮膚穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。越來越多的證據(jù)表明皮膚微生物組的生態(tài)失調(diào)會導(dǎo)致自身免疫性皮膚病的發(fā)生[51-52]，而微生物移植療法是治療由皮膚微生物失調(diào)所引起皮膚病的有效策略[53]，如使用凝固酶陰性金黃色葡萄球菌作為治療AD的生物療法已在動物模型中證明有效[54]，目前正在進(jìn)行臨床試驗（NCT03151148）。除了皮膚微生物群外，腸道微生物群也會影響皮膚自身免疫性疾病，如AD，SLE和斑禿[55-59]。2項臨床試驗發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充益生菌可以降低AD疾病評分并且減少激素用量[60-61]。臨床前研究提示通過糞便微生物群移植（FMT）恢復(fù)腸道微生物群來治療AD是非常有前景的治療方法[62]，目前正在進(jìn)行臨床試驗（NCT04613037）。一項用FMT治療SLE的單臂研究中，患者的疾病評分和血清dsDNA抗體水平明顯降低，伴有外周血中IL?6的降低[63]。2份病例報告結(jié)果顯示，3例接受FMT治療的斑禿患者治療后頭發(fā)大量再生[58-59]，這可能與健康微生物群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸改善Tregs適應(yīng)性有關(guān)[64]。皮膚及腸道微生物群調(diào)節(jié)自身免疫性皮膚病的作用機(jī)制還需要進(jìn)一步研究以明確。
7、總結(jié)
總之，對自身免疫性皮膚病發(fā)病機(jī)制的不斷探索促進(jìn)了越來越多新興治療方案的涌現(xiàn)，為患者提供了更多的治療選擇[65-66]。但仍需要進(jìn)一步研究尋找能夠調(diào)節(jié)并長期維持免疫穩(wěn)態(tài)的創(chuàng)新治療藥物。
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