摘要
目的：研究國內(nèi)外關(guān)于試驗用藥品的相關(guān)法規(guī)和文獻，分析相關(guān)問題和解決辦法。方法：從中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，檢索臨床試驗用藥品相關(guān)文獻，按照試驗流程，分析試驗各方如申辦者/合同研究組織、研究者、藥物臨床試驗機構(gòu)、倫理審查委員會等職責(zé)和問題。結(jié)果：藥物臨床試驗質(zhì)量體系建設(shè)是臨床試驗質(zhì)量保證的重要內(nèi)容，從試驗用藥品生產(chǎn)、運輸、使用、藥物安全性等環(huán)節(jié)進行闡述，現(xiàn)已得到較全面的研究成果。結(jié)論：通過分析研究臨床試驗用藥品管理流程中的政策和法規(guī)，提出相關(guān)問題和解決辦法，有利于提高試驗用藥品管理質(zhì)量，保護受試者權(quán)益和安全，保證試驗順利開展，并有重要的借鑒學(xué)習(xí)作用。
為規(guī)范臨床試驗管理，國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家藥監(jiān)局）和國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的2020年版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice，GCP）第十一條規(guī)定，試驗用藥品指用于臨床試驗的試驗藥物、對照藥品。其中，第十七條、二十一條、三十六條、三十九條、四十四條、四十五條、四十七條、五十條、五十九條、六十四條、六十八條等條款涉及試驗用藥品使用、管理、安全性事件等方面，表明試驗用藥品的管理是臨床試驗的重要部分，直接影響臨床試驗數(shù)據(jù)和結(jié)果的科學(xué)性、真實性和可靠性，對試驗?zāi)芊癯晒?、能否有利于保護受試者權(quán)益和安全發(fā)揮關(guān)鍵作用。2018年美國醫(yī)院藥劑師學(xué)會（American Society of Hospital Pharmacists，ASHP）頒布《臨床試驗藥品管理指南》[1]，提出了臨床試驗藥房、合作研究小組、制藥廠家等臨床試驗用藥品的標(biāo)準(zhǔn)管理方法，包括臨床試驗用藥品的接收、清點、儲存、準(zhǔn)備、分配和最終處置，以確保符合相關(guān)法規(guī)。本文將從試驗用藥品生產(chǎn)、運輸、使用、藥物安全性等方面進行闡述，全面探討試驗用藥品全流程管理。
一、 試驗用藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)
《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》第八條規(guī)定，試驗藥物的制備應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理相關(guān)要求。目前，我國有2種臨床試驗用藥品生產(chǎn)模式，一是申請人自行生產(chǎn)，另一種為申請人委托合同生產(chǎn)機構(gòu)（Contract ManufactureOrganization，CMO）生產(chǎn)。無論采取何種生產(chǎn)方式，上市許可持有人及生產(chǎn)研發(fā)企業(yè)均有義務(wù)保證試驗用藥品的質(zhì)量，確保相關(guān)原輔料采購、生產(chǎn)、包裝、保管、運輸、使用、管理環(huán)節(jié)文件的科學(xué)性、真實性和可追溯性[2-3]。借鑒歐洲藥品管理局（European MedicinesAgency，EMA）和美國食品藥品管理局（Food andDrug Administration，F(xiàn)DA）的監(jiān)督管理措施，發(fā)現(xiàn)臨床試驗用藥品與上市銷售藥品在生產(chǎn)管理方面有明顯差異，具體詳見表1。國家藥監(jiān)局出臺了相應(yīng)的制度規(guī)范，例如《臨床試驗用藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見稿）》（2018年7月）、《<藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范>臨床試驗用藥品附錄（征求意見稿）》（2022年1月）、《中藥新藥臨床試驗用藥品的制備研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》（2022年9月）、《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》（2023年3月），用以加強生產(chǎn)監(jiān)管，有利于提高試驗用藥品生產(chǎn)質(zhì)量，夯實藥物臨床試驗的基礎(chǔ)[4-5]。FDA要求生產(chǎn)過程應(yīng)遵循書面生產(chǎn)和工藝控制操作規(guī)程，保留足以重復(fù)生產(chǎn)過程的記錄、中止該生產(chǎn)方法的解釋、操作規(guī)程和工藝變更原因。EMA指出，臨床試驗用藥品一般按每個受試者單獨包裝，應(yīng)做必要的物料平衡計算。
二、 試驗用藥品運輸環(huán)節(jié)
《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》第四十四條、四十五條，《<藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范>臨床試驗用藥品附錄（征求意見稿）》第十五條、二十九條、三十八條、三十九條、四十二條等法規(guī)，對臨床試驗用藥品的運輸儲存提出了要求。醫(yī)藥物流行業(yè)按配送模式分為大型物流企業(yè)成立的醫(yī)藥物流公司（例如京東、順豐）、冷鏈藥品物流公司（例如中集冷云、松冷）、物流企業(yè)兼做藥品儲存配送公司（例如天津大田、西安樂暢），按業(yè)務(wù)覆蓋面分類為全國性、區(qū)域性、小型物流企業(yè)。藥品運輸中的監(jiān)控系統(tǒng)通過移動通信網(wǎng)絡(luò)實現(xiàn)實時遠程監(jiān)控，包括實時跟蹤、預(yù)警溫度、預(yù)警電量等，并按照國家相關(guān)要求記錄數(shù)據(jù)并保存。當(dāng)藥物到達藥物臨床試驗機構(gòu)后，藥品管理員及申辦者/合同研究組織（Contract Research Organization，CRO）人員需要保存運輸過程中的資料，核對賬務(wù)相符，信息無錯誤，溫度記錄應(yīng)以電子化形式導(dǎo)出并打印歸檔，經(jīng)手人簽字確認[6]。
三、 醫(yī)療機構(gòu)試驗用藥品使用和管理環(huán)節(jié)
3.1 試驗用藥品管理模式
《藥物臨床試驗機構(gòu)管理規(guī)定》（2019年版）第五條規(guī)定，藥物臨床試驗機構(gòu)需要具有獨立的工作場所、臨床試驗用藥房、資料室，以及必要的設(shè)備設(shè)施。我國試驗用藥品管理模式有3種[7-9]，①獨立的臨床試驗用藥房：GCP藥師專職負責(zé)試驗用藥品的使用和管理，專業(yè)化管理能節(jié)省人力物力，管理過程更嚴(yán)謹(jǐn)、更規(guī)范，有利于各方監(jiān)管。臨床試驗用藥房需要按功能進行分區(qū)，包括接收區(qū)、發(fā)藥區(qū)、儲存區(qū)、回收區(qū)、不合格區(qū)等。藥房應(yīng)具有避光、防火、防盜、防潮、防蟲、防鼠等措施，配備可獨立控制的中央空調(diào)和專用的除濕機，帶鎖冷藏冰箱、陰涼柜和藥柜，有報警系統(tǒng)的自動記錄溫濕度設(shè)備。②機構(gòu)監(jiān)管下的臨床試驗用藥房：住院或門診藥房設(shè)立臨床試驗用藥品取藥窗口，兼職藥師對GCP認識不夠?qū)I(yè)，也不利于機構(gòu)全程實時進行質(zhì)量控制。③機構(gòu)監(jiān)管下的專業(yè)科室管理模式：專業(yè)科室藥品管理員負責(zé)試驗用藥品的領(lǐng)取、保存、分發(fā)、回收工作，非專業(yè)人員對GCP法規(guī)制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程不熟悉，容易引起藥品管理不規(guī)范，記錄不完整、不及時，給試驗用藥品管理帶來隱患[10]。1982年美國提出了臨床試驗藥物服務(wù)（Investigational Drug Service，IDS）的概念，在美國各大醫(yī)學(xué)中心提供 IDS 服務(wù)，協(xié)助臨床試驗用藥品的應(yīng)用及管理，有2種模式：醫(yī)院藥事部門下屬臨床試驗藥房和獨立的臨床試驗藥房。國際化多中心的IDS，通過設(shè)立獨立的臨床試驗藥房，使用專業(yè)知識和基礎(chǔ)設(shè)施來支持國際化多中心試驗[11]。
3.2 相關(guān)人員職責(zé)
藥品管理員需熟悉試驗用藥品的性質(zhì)、作用及安全性，負責(zé)藥品接收、儲存、發(fā)放、回收和退回/銷毀試驗用藥品以及用藥交代、用藥咨詢，注意受試者隱私保護，做好相關(guān)記錄。研究者需熟悉臨床試驗方案及研究者手冊，嚴(yán)格按照試驗方案開具試驗用藥品，不得挪作他用，密切關(guān)注受試者用藥后不良反應(yīng)和體征，檢查異常值，準(zhǔn)確判斷試驗用藥品不良反應(yīng)/不良事件相關(guān)性，及時處理、報告、隨訪安全性事件。受試者需了解試驗方案和試驗用藥品，正確使用試驗用藥品，認真填寫受試者日記卡，向研究者和藥品管理員及時反饋發(fā)生的任何不良反應(yīng)/不良事件，按約定進行隨訪，未經(jīng)研究者同意不隨便使用其他藥品，如確需，及時告訴研究者[2]。臨床研究協(xié)調(diào)員需了解試驗方案和研究者手冊，協(xié)助藥品管理員接收、發(fā)放和回收藥物，隨訪時，告知受試者要攜帶剩余藥品和用藥記錄，及時發(fā)現(xiàn)受試者用藥后的異常情況，協(xié)助溝通申辦者、CRO、臨床試驗機構(gòu)、倫理委員會，協(xié)助提交方案違背。
3.3 試驗用藥品使用流程
藥物臨床試驗機構(gòu)藥品使用流程主要包括接收、儲存、分發(fā)、回收與退回、銷毀等環(huán)節(jié)，試驗用藥品管理也包括輔助藥品的管理，例如電解質(zhì)類藥物、造影劑、麻醉藥、抗腫瘤藥、細胞因子類藥物等23種類藥品[12]。藥品接收：申辦者/CRO按儲存要求托運/運送試驗用藥品至藥物臨床試驗機構(gòu)，藥品管理員對試驗用藥品的包裝標(biāo)識、溫濕度記錄、藥檢報告、相關(guān)記錄文件進行檢查，認真核對藥物名稱、數(shù)量、編號、生產(chǎn)日期、有效期、臨床試驗專用標(biāo)識（例如標(biāo)明“臨床試驗專用”“臨床試驗備用藥物”）。藥品儲存：藥品管理員按研究者手冊要求儲存藥品，不同試驗項目的藥品要分類分區(qū)存放。每工作日進行藥房溫濕度記錄，填寫“溫濕度記錄表”，注意觀察冰箱、冷藏箱溫濕度數(shù)據(jù)，若發(fā)現(xiàn)異常，查找原因，解決問題，提交方案違背。藥品分發(fā)：藥品管理員仔細審核研究者開具的臨床試驗用處方，核對藥品名稱、編號、數(shù)量、規(guī)格、使用方法等藥品信息和姓名、性別、診斷、篩選號、隨機號等受試者信息，填寫“試驗用藥品登記表”，交代藥品使用、回收和運輸注意事項，做好記錄并簽名。藥品回收與退回：受試者將剩余試驗用藥品及空包裝交給研究者，后者核對后交給藥品管理員，要仔細核對回收藥品名稱、規(guī)格、數(shù)量，評估受試者依從性，做好回收登記?；厥账幤沸璺胖没厥账幤酚帽洹⒗洳叵?、藥柜中，不得與未發(fā)放的藥品混淆。將回收藥品退回申辦者時，要與申辦者/CRO公司人員核對相關(guān)信息，做好登記。藥品銷毀：試驗用藥品的銷毀流程一般由申辦者執(zhí)行，如果由藥物臨床試驗機構(gòu)銷毀，需獲得申辦者的書面委托，條件允許的話，請申辦方人員在場，銷毀的流程、程序、方式獲得申辦方認可。銷毀過程應(yīng)當(dāng)完整記錄，確?？梢运菰碵13-14]。
3.4 試驗用藥品使用過程相關(guān)的問題
試驗用藥品貫穿于臨床試驗立項審核、啟動培訓(xùn)，及藥品接收、儲存、發(fā)放、回收及退回環(huán)節(jié)，需要相關(guān)人員嚴(yán)格把控每個環(huán)節(jié)，減少相關(guān)問題的發(fā)生，有利于臨床試驗質(zhì)量的提升[15]，具體見表2。
謝江川[16]報告的藥物臨床試驗質(zhì)控報告中，涉及試驗用藥品使用方面的方案違背60條，占總方案違背（258條）的23.26%。臨床試驗中，避免方案違背、減少嚴(yán)重的/重大的方案違背的發(fā)生，是保護受試者權(quán)益和安全，保證藥物臨床試驗科學(xué)可靠的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，申辦者、CRO、研究者、臨床試驗機構(gòu)及倫理委員會需要進行全過程參與[17]。GCP 藥房管理模式對臨床試驗的質(zhì)量起著積極的推動作用，優(yōu)化管理流程，專職藥師全鏈條的藥物管理，建立完整的管理體系，從藥品的接收、發(fā)放及回收，到用藥監(jiān)護及指導(dǎo)，再到藥物質(zhì)控，避免重大方案違背（Protocol Violation）和減少方案偏離（Protocol Deviation）的發(fā)生，藥師充分加入臨床試驗研究者的隊伍中，增強了藥品管理的質(zhì)量，有利于提高臨床試驗質(zhì)量，保障受試者權(quán)益和安全，保證藥物臨床結(jié)果的科學(xué)、真實和可靠。
四、 試驗用藥品安全性問題
藥物安全性管理是臨床試驗的重要組成部分，藥物臨床試驗各方需嚴(yán)格遵守藥物臨床試驗法律法規(guī)，結(jié)合現(xiàn)代信息技術(shù)及合理的軟件硬件，梳理藥品安全隱患，疏通溝通環(huán)節(jié)，制定藥品安全性管理制度和措施，及時排查、發(fā)現(xiàn)、報告、隨訪安全性事件，保護受試者權(quán)益和安全[18]。國家藥監(jiān)局組織制定了《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標(biāo)準(zhǔn)和程序》《E2B（R2）安全性消息處理和個例安全性報告技術(shù)規(guī)范》《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告常見問答（1.0版）》《個例安全性報告E2B（R3）區(qū)域?qū)嵤┲改稀返任募鞔_了我國藥物臨床試驗期間安全性信息報告相關(guān)要求與具體細則。可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（Suspicious and Unexpected SeriousAdverse Reactions，SUSAR）個例報告中存在的問題大致分為，報告不完整（例如未填寫臨床試驗受理號、重要元素字段信息空缺等）、報告不準(zhǔn)確（例如藥物名稱不準(zhǔn)確、對于嚴(yán)重性程度的判定結(jié)果不準(zhǔn)確等）、報告不及時（例如未按規(guī)定時限快速報告）、報告錯誤（例如未破盲而按照SUSAR進行報告等）[19-20]。在臨床試驗中，應(yīng)重視對試驗藥物的安全性管理，確保受試者有效使用藥物，防止某些不安全因素的產(chǎn)生。所以，醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)制定實施良好策略來提升工作質(zhì)量，配備相關(guān)安全管理人員、完善質(zhì)控管理體系以及制定安全管理制度等，從而使試驗用藥品的安全性能夠真正得到保證，最終推動臨床試驗的持續(xù)健康發(fā)展，同時也是實現(xiàn)我國醫(yī)療行業(yè)更為長遠的發(fā)展和不斷進步的重要環(huán)節(jié)。隨著國家出臺越來越多的法規(guī)和指導(dǎo)文件，申辦者需要制定整套的藥物臨床試驗流程管理和質(zhì)量管理文件，臨床試驗參與單位與人員需要嚴(yán)格履職。醫(yī)療機構(gòu)需制修訂完善的藥物臨床試驗制度、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、應(yīng)急預(yù)案、倫理委員會章程及文件，尤其要及時修訂試驗用藥品的管理文件，需加強臨床試驗培訓(xùn)，提高GCP藥房軟硬件建設(shè)，加強監(jiān)查質(zhì)控，促進試驗用藥品全流程規(guī)范管理，提高臨床試驗科學(xué)性和真實性，保護受試者權(quán)益和安全。
參考文獻
[1] Kay SC，Luke DG，Tamer HR. ASHP：Guidelines forthe Management of Investigational Drug Products[J]. Am JHealth Syst Pharm，2018，75（8）：561-573.
[2] 岳磊，張勇. 我國臨床試驗用藥品管理現(xiàn)狀分析[J]. 中國處方藥，2022，20（8）：45-47.
[3] 許丹，王元，張毅敏，等. 臨床試驗用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的初步探討[J]. 中國新藥雜志，2021，30（8）：1649-1654.
[4] 文占權(quán)，畢元，張彥昭，等. 國際臨床試驗用藥品生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)管經(jīng)驗借鑒[J]. 中國藥師，2018，21（3）：474-476，489.
[5] Todde S，Windhorst AD，Behe M，et al. EANM Guidelinefor the Preparation of an Investigational Medicinal ProductDossier（IMPD）[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging，2014， 41（11）：2175-2185.
[6] 金逸，胡盈盈，王晶晶，等. 智能冷鏈系統(tǒng)在臨床試驗中的作用[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志，2021，37（3）：302-304.
[7] 裴彤，胡朝英，胡曉，等. 中美藥物臨床試驗中的藥品管理現(xiàn)狀比較[J]. 中國藥房，2019，30（3）：294-298.
[8] 王佳慶，徐春敏，王維聰. 探討GCP藥房建設(shè)與發(fā)展之路[J]. 中國新藥雜志，2019，28（24）：3001-3003.
[9] 蔣云，衡建福. 臨床試驗用藥品管理模式探討及優(yōu)化[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2022，29（24）：114- 116，120.
[10] 廣東省藥學(xué)會. 藥物臨床試驗藥物管理·廣東共識（2020年版）[J]. 今日藥學(xué)，2020，30（12）：822-825.
[11] Jeon JE，Mighty J，Lane K，et al. Participation ofAcoordinating Center Pharmacy in a MulticenterInternational Study[J]. Am J Health Syst Pharm，2016，73（22）：1859-1868.
[12] 王肖雲(yún)，衛(wèi)丹，陳光. 藥物臨床試驗輔助藥品管理系統(tǒng)的建設(shè)與應(yīng)用[J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2022，42（22）：2411-2414.
[13] 劉金永，李子玥. 藥物臨床試驗過程中試驗用藥品管理的實踐體會[J]. 中國藥物評價，2020，37（5）：391-393.
[14] 鄭小敏，劉藝群，馮惠平，等. 我院臨床試驗用藥品管理模式的分析與探討[J]. 海峽藥學(xué)，2022，34（1）：224-226.
[15] 孟新源，宋建忠，梁永紅. 六西格瑪管理模式在GCP藥房質(zhì)量管理中的應(yīng)用[J]. 臨床藥物治療雜志，2022，20（8）：61-65.
[16] 謝江川，謝林利，曹麗亞，等. 藥物臨床試驗中常見方案偏離及改進措施[J]. 中國藥房，2022，33（13）：1554-1558.
[17] 王興河，漆璐，李天佐. 早期臨床試驗中風(fēng)險評估與受試者權(quán)益保護的探討[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志，2017，33（23）：2474-2478，2483.
[18] 張倩，梅璇. 臨床試驗中試驗藥物的安全性管理試驗[J].臨床醫(yī)藥文獻電子雜志，2020，7（7）：184.
[19] 許重遠，白楠，曹玉，等. 臨床試驗安全性報告工作指引（試行版）[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志，2020，36（21）：352-3525，3529.
[20] 裴小靜，崔歡歡，胡洋平，等. 藥物臨床試驗期間可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)個例安全性報告常見問題分析與思考[J]. 中國新藥雜志，2020，29（24）：2761-2765
京公網(wǎng)安備11010802046783號
