中藥制劑的質(zhì)量直接關(guān)乎患者的安全，在其諸多的影響因素中以制劑的工藝環(huán)節(jié)及相應(yīng)關(guān)鍵設(shè)備較為突出，是中藥制劑質(zhì)量的關(guān)鍵影響因素。為了更好地提高中藥制劑質(zhì)量，該文圍繞中藥制劑制造過程中各工藝環(huán)節(jié)及相應(yīng)關(guān)鍵設(shè)備存在的問題進行總結(jié)分析，并建立以安全性和有效性為前提，結(jié)合藥物自身性質(zhì)、制備工藝、制劑特征的藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性評價體系，為以質(zhì)量提升為目標(biāo)的工藝與設(shè)備改進提供依據(jù)。
中藥制劑的質(zhì)量是影響中藥療效和安全的關(guān)鍵因素之一，一旦中藥制劑出現(xiàn)質(zhì)量問題，不僅會延誤患者的治療時機，甚至危及患者的生命安全。隨著市場競爭的加劇，提高中藥制劑質(zhì)量已成為企業(yè)贏得市場競爭的核心要素。同時，中藥制劑的質(zhì)量問題也受到國家的高度重視。在國家出臺的相關(guān)文件中，對中藥制劑產(chǎn)品提出了高要求，生產(chǎn)出的藥品需達到三效（高效、速效、長效）、三?。▌┝啃?、毒性小、副作用?。?、三便（便儲存、便攜帶、便服用）[1]。但影響中藥制劑的質(zhì)量因素非常之多，在生產(chǎn)制造過程中以各制劑工藝環(huán)節(jié)及相應(yīng)關(guān)鍵設(shè)備最為重要，直接影響藥品的質(zhì)量。鑒于此，本文將對中藥制劑制造過程中的各工藝環(huán)節(jié)及相應(yīng)關(guān)鍵設(shè)備現(xiàn)存問題進行總結(jié)分析，并建立以安全性和有效性為前提，結(jié)合藥物自身性質(zhì)、制備工藝、制劑特征的藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性評價體系，為以質(zhì)量提升為目標(biāo)的工藝與設(shè)備改進提供依據(jù)。
1、制藥關(guān)鍵環(huán)節(jié)現(xiàn)存問題分析
目前，我國中藥制劑產(chǎn)品種類多樣，在各類疾病和臨床應(yīng)用中發(fā)揮著重要作用。然而，中藥制劑質(zhì)量均一性問題一直備受關(guān)注，在同批次中藥制劑產(chǎn)品中，所呈現(xiàn)的質(zhì)量波動過大，其安全性和有效性易受到患者質(zhì)疑。究其原因是質(zhì)量控制不嚴(yán)，缺乏嚴(yán)格的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)體系。為了有效解決影響中藥制劑質(zhì)量的現(xiàn)存問題，需從中藥制劑的工藝環(huán)節(jié)進行梳理，找到各工藝存在的問題，以問題為導(dǎo)向提升中藥制劑工藝的屬性。中藥制劑的工藝一般包括提取、濃縮、干燥、制劑成型等環(huán)節(jié)。在這些關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)中，每一個都是環(huán)環(huán)相扣、密不可分，任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題將會影響下一環(huán)節(jié)的結(jié)果，致使最終的中藥制劑質(zhì)量不符合要求。如何提高中藥制劑質(zhì)量，關(guān)鍵在于把控各工藝環(huán)節(jié)，解決各工藝環(huán)節(jié)現(xiàn)存問題?，F(xiàn)對影響成藥質(zhì)量的各中藥制藥工藝環(huán)節(jié)進行分析，闡述各工藝環(huán)節(jié)現(xiàn)存問題，見圖1。
圖1 各制藥工藝現(xiàn)存問題
1.1 提取方式的選擇缺乏合理性
提取是中藥制劑制造過程的首要環(huán)節(jié)，適宜的提取方式可有效提高藥品的質(zhì)量。提取技術(shù)的發(fā)展是中藥制造工業(yè)技術(shù)轉(zhuǎn)型升級的重點，關(guān)系著中藥現(xiàn)代化的進程。近幾十年來，超聲法、微波提取、超臨界流體萃取、半仿生提取、酶法提取、動態(tài)逆流提取、減壓沸騰提取等多種新技術(shù)得到了快速發(fā)展，許多制藥企業(yè)及高校為了追求提取方式的“新穎”，而忽略了選擇的合理性。雖然相比傳統(tǒng)的提取方法藥效成分損失多、提取效率低、選擇性差等缺點[2]，新技術(shù)的提取效率更高、藥效成分損失更少。但是對于提取方法的選擇卻并不能一味側(cè)重新技術(shù)，應(yīng)更注重合理性。在筆者看來，傳統(tǒng)提取方法和新技術(shù)都有各自的優(yōu)缺點，而中藥的提取不應(yīng)只局限于對新技術(shù)的盲目追求，應(yīng)從藥效成分的溶解、轉(zhuǎn)化、損失等角度來綜合考慮，再根據(jù)中藥原料的不同用途、性質(zhì)并結(jié)合實際情況篩選出最適合的提取方法。當(dāng)提取熱穩(wěn)定性差的中藥時，應(yīng)重點關(guān)注藥效成分的轉(zhuǎn)化和損失，避免高溫對其的影響，并以此為標(biāo)準(zhǔn)選擇提取方法。當(dāng)藥效成分為強極性或相對分子質(zhì)量大（皂苷類、蛋白質(zhì)）的物質(zhì)時，應(yīng)保證它們的溶出和提取率。當(dāng)傳統(tǒng)提取方法對某味中藥的提取效率與新技術(shù)相接近時，對于企業(yè)而言，應(yīng)選擇更貼合企業(yè)生產(chǎn)要求的提取方法。新技術(shù)固然是未來的發(fā)展方向，但傳統(tǒng)方法也不應(yīng)摒棄，應(yīng)在符合傳統(tǒng)人用經(jīng)驗和中醫(yī)藥理論的前提下，對傳統(tǒng)方法進行優(yōu)化創(chuàng)新，并科學(xué)合理地選擇。
1.2 濃縮、干燥工藝易導(dǎo)致藥效成分降解失活及影響后續(xù)工藝
濃縮、干燥工藝是中藥制劑過程中必不可少的環(huán)節(jié)，選擇一種正確合理的濃縮、干燥工藝有助于中藥產(chǎn)品質(zhì)量和療效的穩(wěn)定，為了得到高質(zhì)量中藥產(chǎn)品，應(yīng)具有針對性地選擇干燥方式。而中藥是一個含有多種成分的復(fù)雜整體，隨著濃縮、干燥的進行，中藥提取物會受溫度的影響發(fā)生一些變化，不合理的加熱時間和工藝方式會使發(fā)揮藥效的主要成分分解或逸散，導(dǎo)致藥用價值流失，最終影響藥品的療效[3]。
1.3 成型工藝的質(zhì)量評價體系有待完善，影響成型工藝的機制有待深入研究
目前有關(guān)中藥制劑的標(biāo)準(zhǔn)只對劑型的質(zhì)量做了相應(yīng)的要求，如片劑的外觀、質(zhì)量差異、硬度、崩解度；膠囊劑的水分、崩解時限；丸劑的外觀、粒徑、水分、溶散時限等。此標(biāo)準(zhǔn)與化學(xué)藥的質(zhì)量控制模式類似，形式較為單一，而符合中藥制劑特點的精細化控制方法相對缺失。因此，有必要建立系統(tǒng)、規(guī)范的中藥制劑成型質(zhì)量評價體系，與中藥制劑成型相關(guān)的其他指標(biāo)也應(yīng)重視，如物料的可壓縮性和成型性[4]。中藥制劑的成型是一個復(fù)雜的過程，受到物料物理性質(zhì)以及外部條件的影響，但目前對中藥制劑的成型影響機制研究較少，未能闡明各因素是通過影響哪些階段來影響中藥制劑的成型。
因此，在未來應(yīng)加強對中藥制劑成型工藝影響機制的研究，如在片劑和丸劑的成型工藝中，對它們的微觀內(nèi)部結(jié)構(gòu)、表面化學(xué)成分的分布、化學(xué)成分的狀態(tài)等進行深入研究，再利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進行模擬仿真，有利于提前預(yù)知劑型生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問題。
1.4 各工藝環(huán)節(jié)的設(shè)計方法缺乏系統(tǒng)性，工藝過程理解不足
高品質(zhì)的中藥產(chǎn)品需要科學(xué)合理的系統(tǒng)性工藝設(shè)計，同時，在制藥各工藝環(huán)節(jié)中也需要對質(zhì)控點進行精準(zhǔn)把控，從而確保藥品質(zhì)量。由于過去科學(xué)技術(shù)水平的落后，中藥制藥各工藝的設(shè)計方法缺乏系統(tǒng)性，無法精準(zhǔn)把握工藝參數(shù)與質(zhì)量屬性之間的相互關(guān)系，大多數(shù)是依靠自身經(jīng)驗和對工藝參數(shù)的片面理解來進行設(shè)計，最終導(dǎo)致對各工藝的質(zhì)控點理解和把握不足，工藝操作范圍穩(wěn)健性不足。但隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，過程分析技術(shù)被廣泛應(yīng)用于中藥生產(chǎn)中，它能全面地測量出中藥生產(chǎn)過程中理化性質(zhì)變化，對各工藝過程進行在線監(jiān)測。除此之外，相關(guān)研究表明，利用試驗設(shè)計方法合理地組合和安排試驗因素水平，建立多元擬合模型，能全面解析工藝參數(shù)間的相互作用，辨析對質(zhì)量屬性的線性和非線性效應(yīng)，加深工藝過程理解[5]。
2、制藥關(guān)鍵設(shè)備現(xiàn)存問題與對策
隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，中國的制藥裝備也得到了一定程度的提高，尤其在國家政策的大力支持下，使得我國的制藥裝備水平得到了快速發(fā)展。從市場規(guī)模上看，中國制藥裝備制造業(yè)已位居世界前列，相關(guān)企業(yè)數(shù)量也發(fā)展迅速，至今為止，已有多家企業(yè)成功上市，在各方面均取得巨大成就。中藥制藥裝備也發(fā)生了巨大變化，中藥提取設(shè)備從最開始使用銅鍋加熱提取到多功能提取罐提取再到如今智能化與自動化提取。濃縮設(shè)備的使用也從單效的濃縮改進成現(xiàn)如今的MVR 濃縮設(shè)備等，并在各工藝環(huán)節(jié)的相關(guān)設(shè)備中引入自動化控制技術(shù)，大大提高了生產(chǎn)效率，減少了生產(chǎn)過程中能耗和污染問題[6]。但目前我國在中藥制藥設(shè)備方面仍然存在一些問題，見圖2。
圖2 制藥設(shè)備現(xiàn)存問題及相應(yīng)建議
2.1 制藥關(guān)鍵設(shè)備現(xiàn)存問題
2.1.1 中藥制藥設(shè)備缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)
不同制藥企業(yè)生產(chǎn)的同一種藥物存在著療效差異，究其原因是在中藥制藥行業(yè)內(nèi)無統(tǒng)一的設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致不同廠家生產(chǎn)出來的中藥產(chǎn)品質(zhì)量均不相同[7]。
2.1.2 中藥制藥設(shè)備能耗高、智能化水平低、效率低
在提取、濃縮、干燥工藝環(huán)節(jié)中通常采用的設(shè)備不僅能耗高、效率低，還往往會伴隨著巨大的污染，這與當(dāng)今綠色、環(huán)保的時代主題嚴(yán)重不符。如用于濃縮的單效或多效濃縮設(shè)備，用于干燥的減壓干燥箱，用于藥品滅菌的蒸汽滅菌柜，這些裝備存在的共同缺點是能耗高、效率低、污染大[8]。
2.1.3 中藥制藥設(shè)備基礎(chǔ)研究薄弱
中藥制藥裝備研發(fā)設(shè)計過程中，往往依據(jù)經(jīng)驗數(shù)據(jù)，缺乏科學(xué)的計算模型和生產(chǎn)工藝參數(shù)等基礎(chǔ)研究支撐，最終導(dǎo)致制藥裝備產(chǎn)品性能與制藥企業(yè)的需求不相契合，造成能源浪費和成本增加[9]。
2.2 解決制藥關(guān)鍵設(shè)備現(xiàn)存問題的相應(yīng)對策
2.2.1 針對中藥制藥設(shè)備缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)問題
制藥設(shè)備行業(yè)應(yīng)對制藥設(shè)備的質(zhì)量設(shè)計制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，每一批制藥設(shè)備在發(fā)售于市場前需按設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過嚴(yán)格的質(zhì)量抽查檢驗，不符合要求的制藥設(shè)備應(yīng)返廠重制，對各個工藝對應(yīng)的制藥設(shè)備的設(shè)計制造嚴(yán)格按相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，加快推進中藥制藥裝備標(biāo)準(zhǔn)化水平。
2.2.2 針對中藥制藥設(shè)備能耗高、智能化水平低、效率低等問題
近幾年國家也出臺了相關(guān)文件，其中明確表示當(dāng)前的重點是把設(shè)備制造產(chǎn)業(yè)的短板補齊，如何將智能化技術(shù)廣泛應(yīng)用于了設(shè)備制造行業(yè)中，實施智能制造試點示范。為了解決這些問題，可通過數(shù)字化控制和智能化技術(shù)對中藥制藥裝備進行優(yōu)化設(shè)計，實現(xiàn)生產(chǎn)過程的提質(zhì)增效與節(jié)能減排。并同時將當(dāng)前企業(yè)所使用的制藥設(shè)備進行整合優(yōu)化，進行整體的過程監(jiān)控，實現(xiàn)中藥生產(chǎn)過程質(zhì)量控制由事后到事前、由單元到系統(tǒng)、由離線到在線、由參數(shù)到品質(zhì)、由單點智能向系統(tǒng)智能的轉(zhuǎn)變，搭建光機電一體化的中藥生產(chǎn)過程控制中試平臺和中藥產(chǎn)品與工藝智能設(shè)計平臺[10]。
2.2.3 針對中藥制藥設(shè)備基礎(chǔ)研究薄弱問題
需深入開展中藥制劑生產(chǎn)過程中各工藝參數(shù)與化學(xué)成分、療效和毒性之間關(guān)系的基礎(chǔ)研究。充分利用現(xiàn)代計算機建模技術(shù)，將中藥制劑生產(chǎn)的各關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)中的工藝參數(shù)進行建模處理，構(gòu)建相關(guān)數(shù)據(jù)庫。在制劑成型方面，可以結(jié)合制劑質(zhì)量參數(shù)和特點，在已有的化學(xué)藥制藥設(shè)備基礎(chǔ)上，研發(fā)適合中藥特點的各種劑型的中藥制藥設(shè)備[11]。
3、藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的確認(rèn)
藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（critical quality attributes, CQAs）的概念首次于《人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)委員會藥物研發(fā)指導(dǎo)原則》（ICHQ8）[12]中被提出，它的最終目的是用來確保產(chǎn)品質(zhì)量，給藥品生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立提供依據(jù)。為了保證藥品質(zhì)量，需先確認(rèn)藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
3.1 以有效性和安全性為前提的藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性
在中藥新藥研發(fā)中，有效性是前提。只有被前期臨床或者文獻報道過的藥品才有研發(fā)的必要，其次再考慮如何增強或保留藥效。一直以來，中藥質(zhì)量控制以化學(xué)成分為主，卻很少考慮成分是否與藥品有效性之間有無關(guān)聯(lián)。相比之下，考察藥品與生物活性之間的關(guān)系更具說服力，但由于生物活性測定法波動較大，目前穩(wěn)定的方法較少。因此，化學(xué)方法仍是藥品質(zhì)量評價的首選。即使這些化學(xué)成分與藥品有效性之間存在關(guān)聯(lián)，也不能盲目以提高這些化學(xué)成分的含量或純度為目的進行工藝參數(shù)的改變。相關(guān)研究表明[13]，葛根中其他化學(xué)成分與主要成分葛根素之間存在“自洽”作用，對葛根素的理化性質(zhì)有明顯影響，且會影響葛根素的體內(nèi)吸收。當(dāng)中藥制劑的工藝路線明確后，質(zhì)量控制應(yīng)以明確的藥效成分的研究為側(cè)重點，利用現(xiàn)代先進分析技術(shù)和手段對藥效成分的理化性質(zhì)進行全面的研究，同時由不同工藝路線生產(chǎn)出的藥品需要重點關(guān)注化學(xué)成分間的差異，如含量、比例、組成等[14]。
有效性是藥品的最重要特性，安全性則是藥品的重要前提，如果藥品的安全性不符合要求，它的有效性將無法體現(xiàn)。而藥品安全性評價可分多種情況，當(dāng)藥品中藥效成分的毒副作用影響較大時，需將其作為首要考量指標(biāo)，毒性成分明確的藥物應(yīng)以毒性成分為關(guān)鍵質(zhì)量屬性，毒性成分尚未有過研究或研究不夠深入的藥物，需要加強臨床前研究，并在毒理研究中需明確安全用藥劑量。當(dāng)以外源性污染物為考量指標(biāo)時，應(yīng)以外源性污染物（如重金屬、農(nóng)藥殘留物等）在藥品中的安全性風(fēng)險評判類別來確認(rèn)為關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
3.2 基于自身性質(zhì)的藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性
由于中藥含有大量的化學(xué)成分，導(dǎo)致有效成分的確認(rèn)變得非常困難，盲目將主要成分作為關(guān)鍵質(zhì)量屬性，將無法把更多的影響因素考慮在內(nèi)，而基于藥物整體自身性質(zhì)更具說服力。在藥品的生產(chǎn)過程中，當(dāng)中間體以濃縮液或浸膏形式存在時，應(yīng)重點表征其流動性、密度、色澤等理化性質(zhì)。當(dāng)中間體為粉末或顆粒等固體形態(tài)物質(zhì)時，應(yīng)對粉體學(xué)性質(zhì)進行相關(guān)研究，描述粉體特征，重點考慮其粒徑大小、流動性等理化性質(zhì)，同時也需綜合考慮其是否會對后續(xù)工藝參數(shù)產(chǎn)生影響，最終從中選擇關(guān)鍵質(zhì)量屬性[15]。當(dāng)藥品為中藥復(fù)方類制劑時，應(yīng)重點關(guān)注其浸出物的含量及組成，對其化學(xué)成分進行指紋圖譜研究，以確認(rèn)藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性[16]。當(dāng)藥品為有效部位或有效成分類制劑時，應(yīng)以有效成分的含量為主，視情況將提取物中有效成分之外的成分類別和含量確認(rèn)為藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
3.3 基于制備工藝與劑型特征的藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性
不同的制備工藝制得的藥用組分性質(zhì)不同，被視為關(guān)鍵質(zhì)量屬性也不同。當(dāng)工藝中用原粉入藥的藥物，應(yīng)將顯微特征視為關(guān)鍵質(zhì)量屬性。當(dāng)有需經(jīng)過提取、濃縮、干燥步驟的藥物，應(yīng)將浸膏粉的理化性質(zhì)視為關(guān)鍵質(zhì)量屬性，為中間體質(zhì)量控制提供標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)工藝中存在揮發(fā)性物質(zhì)，應(yīng)重點考慮揮發(fā)性成分的控制指標(biāo)，并將之視為關(guān)鍵質(zhì)量屬性。當(dāng)提取工藝中采用不同提取介質(zhì)，應(yīng)將溶于該種提取介質(zhì)的物質(zhì)視為關(guān)鍵質(zhì)量屬性。如果在提取過程中涉及特殊的處理步驟，則需要關(guān)注這類步驟可能引入外來物質(zhì)的風(fēng)險，從安全性的角度將其識別為關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
藥品療效的發(fā)揮不僅僅是靠藥用物質(zhì)本身的生物活性，還需要將藥用物質(zhì)與劑型結(jié)合從而更好地發(fā)揮出藥物的療效。目前中藥制劑的劑型有多種，不同的劑型則應(yīng)以《中國藥典》2020 年版[17]“制劑通則”部分中特征檢查為關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
4、制藥工藝、設(shè)備與關(guān)鍵質(zhì)量屬性相互關(guān)系
隨著我國中醫(yī)藥事業(yè)的不斷發(fā)展，人們對中藥產(chǎn)品的需求在不斷提升，不僅是在中藥產(chǎn)品數(shù)量上，也體現(xiàn)在對中藥產(chǎn)品高質(zhì)量的要求。為了更好滿足當(dāng)代人們對中藥產(chǎn)品日益增長的需求，制藥行業(yè)需以此為目標(biāo)，設(shè)計科學(xué)合理的方案，選擇合適的制備工藝及設(shè)備，利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)對現(xiàn)存工藝及設(shè)備進行優(yōu)化升級，實現(xiàn)中藥制藥現(xiàn)代化，更好推動中藥制藥行業(yè)的發(fā)展。目前，中藥制藥各工藝環(huán)節(jié)及設(shè)備仍存在著一些問題（如上所述），為解決這些問題，需對工藝環(huán)節(jié)、設(shè)備、關(guān)鍵質(zhì)量屬性三者間的關(guān)系進行梳理。
4.1 設(shè)備承載工藝，工藝促進設(shè)備發(fā)展
制藥工藝是中藥生產(chǎn)過程的核心，而制藥設(shè)備是承載工藝實現(xiàn)中藥高質(zhì)量生產(chǎn)的有力工具，先進的生產(chǎn)裝置與其匹配，才能使工藝得以實現(xiàn)，生產(chǎn)出高質(zhì)量的中藥制劑產(chǎn)品。隨著近幾年科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展和市場需求的不斷提升，傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝已不能滿足需求，在現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的幫助下，中藥制藥工藝迅速發(fā)展，并以生物、化學(xué)、物理等手段對藥效成分充分提取，以合適的工藝制備符合質(zhì)量要求的中藥制劑。但每當(dāng)一種新的劑型誕生，對生產(chǎn)工藝的要求又是一個新的提升，在中藥制劑生產(chǎn)過程中，為了保障中藥產(chǎn)品的質(zhì)量，迫切需要對中藥制劑工藝進行優(yōu)化，解決各工藝現(xiàn)存問題[18]。在制藥工藝優(yōu)化中，制藥設(shè)備的發(fā)展是關(guān)鍵核心，充分利用新設(shè)備的優(yōu)點來彌補各工藝現(xiàn)存問題。如為了解決中藥揮發(fā)油存在的提取效率低、能耗高、提取成本高、品質(zhì)差等問題，課題組發(fā)明的精油高效提取設(shè)備系統(tǒng)應(yīng)運而生應(yīng)用于中藥制藥行業(yè)中，有效地解決了揮發(fā)油提取工藝設(shè)備工程放大的難題，為新型中藥揮發(fā)油提取設(shè)備在大規(guī)模生產(chǎn)中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)[19]。中藥制藥工藝的發(fā)展是當(dāng)前我國中藥產(chǎn)業(yè)的重點和核心，而制藥設(shè)備是提高工藝水平的有力工具，通過對各制藥工藝的改革和優(yōu)化，可促進中藥制藥設(shè)備的發(fā)展，使中藥制藥行業(yè)的發(fā)展更加迅速。
4.2 藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性為制藥設(shè)備與工藝提供質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)
目前，我國中藥制藥工藝和設(shè)備整體技術(shù)水平仍比較落后，生產(chǎn)效率和綜合利用能力相對較低，非標(biāo)準(zhǔn)化的情況在中藥制藥裝備行業(yè)普遍存在。如中藥提取、濃縮和干燥操作單元，即使參數(shù)相同，使用不同廠家的設(shè)備來生產(chǎn)相同的中藥產(chǎn)品，生產(chǎn)出的產(chǎn)品質(zhì)量也不相同，制藥設(shè)備缺乏統(tǒng)一的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)是產(chǎn)生該問題的主要原因。而藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性是在適當(dāng)?shù)南薅?、范圍或分布之?nèi)的物理、化學(xué)、生物特征。因此，以藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性為質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)對制藥設(shè)備進行評價和考量，這樣才能使不同廠家的制藥設(shè)備生產(chǎn)出的產(chǎn)品質(zhì)量差異較小，并有助于新型中藥制藥裝備的研發(fā)。藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性也能為工藝環(huán)節(jié)提供質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，如祝明利等[20]以粉末與顆粒的粒徑、含水量、吸濕性、流動性等物理屬性為關(guān)鍵質(zhì)量屬性，對25批蘇黃止咳膠囊干膏粉與顆粒中間體進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中間體顆粒流動性差、粒徑分布范圍寬等問題，為其制粒工藝優(yōu)化提供了質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)與方向。
4.3 制藥設(shè)備與工藝影響藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性
根據(jù)上述建立的藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的相關(guān)評價體系，各劑型在不同的生產(chǎn)階段所需要考慮的關(guān)鍵質(zhì)量屬性不同，同時，藥品的生產(chǎn)需經(jīng)歷多個階段的變化，導(dǎo)致影響藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的因素也眾多。在不同的生產(chǎn)階段，隨著藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的改變，影響因素也在不斷變化，其中以制藥工藝與設(shè)備最為突出。不同的制藥工藝會影響不同的藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性，例如，在中藥原料的前處理階段，藥材的關(guān)鍵質(zhì)量屬性會受炮制工藝的影響，原因在于炮制方法和炮制輔料會使飲片發(fā)生變化。中藥經(jīng)炮制加工后，其化學(xué)成分的種類、含量均會發(fā)生改變[21]，如川芎生品和不同炮制品中所含洋川芎內(nèi)酯A、阿魏酸等藥效成分均不相同[22]。除此之外，炮制輔料也能直接影響中藥飲片的藥性功能，使其性味歸經(jīng)、功效發(fā)生變化，如白術(shù)經(jīng)蜜麩炒后，其“燥性”減緩，而溫中之效增強[23]。在提取、濃縮、干燥工藝中，通常會將主要活性成分的含量作為關(guān)鍵質(zhì)量屬性，其中會涉及到溫度的變化，而溫度是影響主要活性成分含量的關(guān)鍵因素。成型工藝則會影響各劑型的固有物理特性，如在片劑的壓制過程中，由于設(shè)計壓片工藝參數(shù)的不同，導(dǎo)致片劑的崩解度、溶出度、質(zhì)量均勻性、硬度、孔隙率和拉伸強度等關(guān)鍵質(zhì)量屬性發(fā)生變化[24]。而制藥設(shè)備是工藝的載體，對藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響也與工藝一致，見圖3。因此，在藥品生產(chǎn)的不同階段都需要設(shè)計一種穩(wěn)健的生產(chǎn)工藝，減少工藝波動，提高藥品質(zhì)量。
圖3 制藥工藝與設(shè)備對關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響
5、總結(jié)和展望
本文以提高藥品質(zhì)量為目的，對中藥制劑的各工藝環(huán)節(jié)及相應(yīng)關(guān)鍵設(shè)備進行分析，并闡述了現(xiàn)階段各工藝及設(shè)備現(xiàn)存問題。通過藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的確認(rèn)，建立了以安全性和有效性為前提，再結(jié)合藥物自身性質(zhì)、制備工藝、制劑特征的藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性評價體系，詳細描述了制藥工藝、關(guān)鍵設(shè)備、藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性三者之間的關(guān)系，為以質(zhì)量提升為目標(biāo)的工藝與設(shè)備改進提供依據(jù)。
藥品的質(zhì)量問題一直是備受關(guān)注的問題，為了提高藥品質(zhì)量，靠的不是檢驗，而是設(shè)計。高質(zhì)量的設(shè)計在于創(chuàng)新設(shè)計理念、發(fā)展全面的設(shè)計要素結(jié)構(gòu)、掌握先進的設(shè)計工具，以及實施有效的設(shè)計過程。為了得到高品質(zhì)的中藥產(chǎn)品，可以通過規(guī)律性設(shè)計知識的發(fā)現(xiàn)、表達、組織和應(yīng)用，達到智能設(shè)計[25]。再分析工藝與設(shè)備現(xiàn)存問題，利用智能設(shè)計來優(yōu)化工藝及設(shè)備。同時，我國中藥制藥行業(yè)也應(yīng)該立足本國國情和行業(yè)內(nèi)的發(fā)展?fàn)顩r，正確評估發(fā)展瓶頸與制約因素等問題，發(fā)揮長處，規(guī)避短板，抓準(zhǔn)機遇，大力創(chuàng)新[26]，繼續(xù)以問題為導(dǎo)向深入對中藥產(chǎn)品質(zhì)量研究。在GMP的規(guī)范下，充分利用人工智能、大數(shù)據(jù)等現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，使我國中藥產(chǎn)業(yè)實現(xiàn)自動化、智能化生產(chǎn)，完成跨越式發(fā)展。
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