質(zhì)量分析控制相關(guān)問(wèn)題
問(wèn)題16:新藥研發(fā)過(guò)程中，代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)有警示結(jié)構(gòu)，實(shí)際生產(chǎn)和穩(wěn)定性研究中沒(méi)有產(chǎn)生，那這個(gè)代謝產(chǎn)物也要按照ICH M7研究嗎？
答：要明確一下，如果這個(gè)代謝產(chǎn)物在樣品實(shí)際生產(chǎn)和穩(wěn)定性放置過(guò)程中不會(huì)產(chǎn)生，就不屬于藥學(xué)研究的部分。這個(gè)代謝產(chǎn)物會(huì)是臨床用藥需要考慮的問(wèn)題。更多的要從結(jié)合臨床風(fēng)險(xiǎn)/收益比的角度考量，如果是一個(gè)長(zhǎng)期慢性用藥，這個(gè)雜質(zhì)有基因致突變風(fēng)險(xiǎn)，還是需要與臨床專業(yè)進(jìn)行討論。
問(wèn)題17:與基因毒性雜質(zhì)相關(guān)，在IND和NDA階段采用的兩種預(yù)測(cè)軟件有沒(méi)有要求？比如說(shuō)如果不是指南中推薦的軟件，使用了其它的預(yù)測(cè)軟件是否可行？
答：關(guān)于M7中提到的兩種預(yù)測(cè)軟件。建議謹(jǐn)慎選擇和使用監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可的軟件，如要僅是用于研究，可以選擇其它的一些軟件預(yù)測(cè)，但監(jiān)管機(jī)構(gòu)還是會(huì)認(rèn)可指南中推薦的預(yù)測(cè)軟件。
問(wèn)題18:化學(xué)新藥進(jìn)入了關(guān)鍵臨床階段，關(guān)鍵臨床原料藥的起始物料和中間體的分析方法，是否需要一個(gè)全面的驗(yàn)證？如果不進(jìn)行全面的驗(yàn)證，驗(yàn)證大概要做到一個(gè)什么樣的程度，是監(jiān)管可以接受的；比如有關(guān)物質(zhì)和殘留容劑這種雜質(zhì)控制方法，是否只做專屬性和LOQ就可以，還是說(shuō)可以不用進(jìn)行驗(yàn)證？
答：這個(gè)問(wèn)題其實(shí)沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)答案。我是這么理解的，基于研究進(jìn)展和基于臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)兩個(gè)維度來(lái)考慮。IND階段，指南中提到了有關(guān)物質(zhì)方法是進(jìn)行必要的驗(yàn)證；二期進(jìn)三期的指導(dǎo)原則里面也沒(méi)有說(shuō)要做全面的驗(yàn)證。國(guó)際上一些制藥公司，在二期進(jìn)三期時(shí)，原料藥的研究基本都完成了，相應(yīng)的全面驗(yàn)證其實(shí)也應(yīng)該完成。如果基于風(fēng)險(xiǎn)考量，二期進(jìn)三期的周期長(zhǎng)，對(duì)方法的可靠性和準(zhǔn)確性要求會(huì)更高一些，所以相對(duì)驗(yàn)證內(nèi)容會(huì)多一點(diǎn)，盡管不全面，但能滿足當(dāng)前階段的要求。
對(duì)于起始原料的方法學(xué)驗(yàn)證，有時(shí)大家只關(guān)心做沒(méi)做，但實(shí)際是要關(guān)注是怎么做的。起始原料到原料藥的合成，比如三步合成有三個(gè)起始原料，起始物料分析方法破壞性實(shí)驗(yàn)認(rèn)為沒(méi)有必要，更多的要關(guān)注這些方法的專屬性，關(guān)注可能引入到后續(xù)反應(yīng)，或者引入下一步驟的雜質(zhì)，直至原料藥的工藝雜質(zhì)情況，所以這一步的專屬性，要重點(diǎn)考察。
問(wèn)題19:關(guān)鍵臨床用到了三批原料藥，這三批原料藥基本工藝是沒(méi)有變更，穩(wěn)定性計(jì)劃是第一批正常做加速和長(zhǎng)期，加速做6個(gè)月，長(zhǎng)期做到36個(gè)月。然后第二批和第三批我們計(jì)劃選一批做，或者說(shuō)第二批和第三批只做零點(diǎn)和長(zhǎng)期的最后一個(gè)月，即36個(gè)月，這個(gè)計(jì)劃是否可行？
答：申請(qǐng)人可能會(huì)從成本的角度來(lái)考慮穩(wěn)定性的批次設(shè)計(jì)。但站在另一個(gè)角度上，創(chuàng)新藥研究到最后批上市，審評(píng)會(huì)依據(jù)一些關(guān)鍵批次，包括關(guān)鍵臨床批、工業(yè)驗(yàn)證批和注冊(cè)批次；與雜質(zhì)安全限度有關(guān)的毒理批次。申請(qǐng)人需要考慮，這個(gè)藥物到上市時(shí)會(huì)有多少批次，其實(shí)還是比較有限的。
我們看到很多國(guó)外產(chǎn)品，批次數(shù)據(jù)常常會(huì)有20批左右，在制定限度時(shí)會(huì)有一個(gè)合理的限度。我們?cè)趯徳u(píng)時(shí)會(huì)結(jié)合比較多的批次范圍，然后再結(jié)合毒理批次制定的安全限度，定一個(gè)合理的范圍。因此不管從審評(píng)角度來(lái)看，還是研究角度來(lái)看，對(duì)于新藥的認(rèn)知還是有限的，所以盡可能多做一些充分研究是有必要的。
問(wèn)題20:新藥NDA時(shí)，工藝驗(yàn)證批沒(méi)有穩(wěn)定性時(shí)間的要求，注冊(cè)批的穩(wěn)定性時(shí)間的要求是多少？
答：注冊(cè)批是要至少加速到6個(gè)月數(shù)據(jù)。長(zhǎng)期6個(gè)月的數(shù)據(jù)可能不太夠，我們會(huì)建議同步去做一些工作。所以二期進(jìn)三期的時(shí)候，通常會(huì)建議把批量做到批一致，然后就開(kāi)始同步做一些研究，這個(gè)研究就是做一個(gè)橋接，比如使用工驗(yàn)證批，怎么橋接呢？因?yàn)檫@個(gè)辦法可能也是國(guó)際公司用到的，可能企業(yè)代表在參加一些國(guó)際學(xué)術(shù)活動(dòng)有聽(tīng)說(shuō)過(guò)，在做處方開(kāi)發(fā)的時(shí)候有時(shí)也會(huì)用的一種方法。使用60度/75%RH的條件，做加速的加速研究，時(shí)間上做一個(gè)月，觀察在該條件下穩(wěn)定性時(shí)間短的批次，和在40度/75%RH條件下穩(wěn)定性時(shí)間長(zhǎng)的批次之間的一些關(guān)系。
問(wèn)題21:一個(gè)普通的口服固體片。原料藥采用的是無(wú)定型，原料藥和制劑的穩(wěn)定性，進(jìn)行了多批次的穩(wěn)定性研究，溶出度曲線沒(méi)有發(fā)生任何變化。在NDA申請(qǐng)中，晶型的研究要到什么程度？晶型的控制是否需要在制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中體現(xiàn)？
答：我想應(yīng)該是根據(jù)研究的完整性來(lái)確定。原料藥和制劑的穩(wěn)定性研究顯示這個(gè)無(wú)定型原料藥不會(huì)有轉(zhuǎn)晶的問(wèn)題，但因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)還是可能存在，所以會(huì)根據(jù)實(shí)際的研究情況：第一種，建議在制劑的鑒別中加入晶型的控制，要求制劑不得檢測(cè)出有吸收峰；第二種，認(rèn)為轉(zhuǎn)晶存在風(fēng)險(xiǎn)，僅有一個(gè)鑒別是不夠的，會(huì)建議在內(nèi)控放行標(biāo)準(zhǔn)中，不是在注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中，會(huì)增加一個(gè)晶型的檢查項(xiàng)。我們有一個(gè)案例，最后是用的固態(tài)核磁來(lái)進(jìn)行晶型的定量，最后而且定入了注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，這個(gè)可能也是最嚴(yán)格的控制方法。所以最后會(huì)要求怎樣控制，還是要根據(jù)企業(yè)做的研究，制劑中原料藥的晶型轉(zhuǎn)變的風(fēng)險(xiǎn)，以及它對(duì)制劑的生物利度的影響綜合考慮。
問(wèn)題22:關(guān)于IND階段無(wú)菌制劑，要求提供無(wú)菌保障措施，對(duì)于臨床樣品生產(chǎn)車(chē)間，比如說(shuō)是否已經(jīng)通過(guò)GMP保證，是不是尺度上會(huì)有所不同？比如說(shuō)培養(yǎng)基模擬灌裝是否要做？產(chǎn)品的無(wú)菌驗(yàn)證是否必須要做？
答：關(guān)于無(wú)菌保證措施，企業(yè)是否一定要做無(wú)菌驗(yàn)證。我們會(huì)關(guān)注企業(yè)是不是首次做注射制劑或無(wú)菌制劑。如果以前從來(lái)沒(méi)有生產(chǎn)過(guò)無(wú)菌制劑，那我們覺(jué)得這個(gè)企業(yè)是第一次還是要做無(wú)菌相關(guān)的保障驗(yàn)證；如果企業(yè)曾經(jīng)有做過(guò)無(wú)菌制劑，后面的臨床樣品不做無(wú)菌驗(yàn)證，但需要有前面的數(shù)據(jù)作為依據(jù)，這是可以接受的。
問(wèn)題23:關(guān)于元素雜質(zhì)的評(píng)估和控制，對(duì)于1類和2類元素雜質(zhì)，在研發(fā)過(guò)程中，經(jīng)過(guò)評(píng)估確認(rèn)沒(méi)有引入藥品中的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)我們也建立了具體的測(cè)定方法，測(cè)試方法經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，得到了多批次檢測(cè)結(jié)果，基于這樣的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估前提下，1類和2類元素雜質(zhì)，我們就考慮不定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這種做法是否可行？
這個(gè)問(wèn)題，我們得到兩種回復(fù)：一種是認(rèn)可這樣的評(píng)估和控制思路；第二種，因?yàn)檎J(rèn)為是創(chuàng)新藥，它的安全性在應(yīng)用人群中僅有現(xiàn)有的臨床研究，應(yīng)用還不夠廣泛，所以基于安全性考慮，即便是沒(méi)有相關(guān)的直接引入證據(jù)和潛在的引入風(fēng)險(xiǎn)，且有檢測(cè)結(jié)果的情況下，依然要求定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，建議上市后積累更多批次數(shù)據(jù)，以后再考慮在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中取消在。我們覺(jué)得第二種方法是否有些過(guò)于嚴(yán)格？
問(wèn)題24: 關(guān)于溶出方法，在低轉(zhuǎn)速加適當(dāng)表面活性劑和適當(dāng)高轉(zhuǎn)速不加表面活性劑，這兩種溶出條件。比如說(shuō)50rpm轉(zhuǎn)速加0.25%的SDS或者說(shuō)是75rmp轉(zhuǎn)速不加SDS這種情況下，如果在這兩種情況下，溶出方法的區(qū)分力相當(dāng)，申請(qǐng)人怎么樣做一個(gè)權(quán)衡去選擇，是優(yōu)選前者還后者？
在這過(guò)程中還碰到說(shuō)，因?yàn)閺?0rpm到75rpm，它的間隔轉(zhuǎn)速已經(jīng)很小了，但是還會(huì)有建議要求做60rpm。覺(jué)得從50轉(zhuǎn)到75轉(zhuǎn)的中間增加60轉(zhuǎn)，但60轉(zhuǎn)。我們也有遇到過(guò)有上市產(chǎn)品，放行時(shí)用的是60轉(zhuǎn)。我們?cè)谙?，在有研究結(jié)果支持和滿足的條件下，并且能夠達(dá)到控制產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的情況下，60轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速研究是否有必要？
問(wèn)題25: 關(guān)于晶型，在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程中，目標(biāo)晶型和無(wú)定形之間，發(fā)現(xiàn)目標(biāo)晶型物質(zhì)可以通過(guò)蒸發(fā)得到無(wú)定形物質(zhì)。從我們的研究中可以比較清楚的知道，目標(biāo)晶型到無(wú)定形的轉(zhuǎn)化，是一個(gè)很苛刻的條件，我們認(rèn)為這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)比較低；但是在目標(biāo)晶型和無(wú)定形之間的轉(zhuǎn)化研究中，我們沒(méi)有找到一個(gè)合適的定量方法。現(xiàn)在比較困惑，就是說(shuō)這個(gè)晶型轉(zhuǎn)化條件比較苛刻，但是晶型定量方法又缺乏，又找不到一個(gè)合適的檢測(cè)手段去證明這個(gè)目標(biāo)晶型不穩(wěn)定性的轉(zhuǎn)化情況，是否可以通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法說(shuō)明這個(gè)問(wèn)題？在審評(píng)中遇到這種案例會(huì)怎么對(duì)待？
問(wèn)題26: 關(guān)于共晶解離，有一類產(chǎn)品的主要成分是共晶，這類產(chǎn)品的共同特點(diǎn)是在制劑穩(wěn)定性過(guò)程中共晶會(huì)解離30%-40%；對(duì)于共晶與解離的產(chǎn)品在研究過(guò)程中，我們會(huì)證明這兩種產(chǎn)品的生物等效性。那在這種產(chǎn)品NDA時(shí)，是否考慮制定兩個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？一個(gè)是放行標(biāo)準(zhǔn)，控制產(chǎn)品共晶解離程度，把共晶解離控到足夠低的水平；另外一個(gè)就是貨架期標(biāo)準(zhǔn)，允許在穩(wěn)定性期間產(chǎn)品的共晶解離程度不超一個(gè)比例，比如說(shuō)70%或者80%，這樣考慮是否合理？
答：第23個(gè)問(wèn)題，根據(jù)您提供的信息，可以參考ICH Q3D標(biāo)準(zhǔn)。前提條件是沒(méi)有引入這些元素雜質(zhì)。經(jīng)過(guò)評(píng)估，風(fēng)險(xiǎn)較低，因此可以不將其納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
第24個(gè)問(wèn)題：需要對(duì)溶出的轉(zhuǎn)速和介質(zhì)中的表面活性劑進(jìn)行分開(kāi)區(qū)別對(duì)待。在考察原料藥在不同pH條件下的溶解度時(shí)，需要繪制pH-溶解度曲線，并在必要時(shí)向介質(zhì)中添加表面活性劑。需要注意的是，加與不加表面活性劑與轉(zhuǎn)速無(wú)關(guān)，二者之間沒(méi)有必然的邏輯關(guān)系。調(diào)整轉(zhuǎn)速的原因更多是因?yàn)樵谌艹鲞^(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)崩解現(xiàn)象，形成小圓錐，難以攪拌均勻，此時(shí)需要增加轉(zhuǎn)速。
問(wèn)題補(bǔ)充：有看到官方的要求是在50轉(zhuǎn)到75轉(zhuǎn)之間增加一個(gè)60轉(zhuǎn)的研究，所以有些困惑。
溶出方法只是一個(gè)質(zhì)控方法，區(qū)分力是要保持一定的。過(guò)度區(qū)分是沒(méi)有意義的，過(guò)度靈敏反而不好。對(duì)制劑來(lái)說(shuō)，不管這個(gè)方法是否靈敏，產(chǎn)品的質(zhì)量更多是靠生產(chǎn)出來(lái)的。同時(shí)把影響溶出的因素考慮進(jìn)去，設(shè)備的參數(shù)，包括輔料的因素控制好，這是一種共識(shí)。
第25個(gè)問(wèn)題和第26個(gè)問(wèn)題晶型的制備我們一般考慮會(huì)做一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的型態(tài)進(jìn)行，而不會(huì)選擇不穩(wěn)定的晶型進(jìn)行產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，建議考慮這個(gè)共晶的必要性。對(duì)于共晶，一般開(kāi)發(fā)這種型態(tài)，很大程度是考慮到API有一些屬性不太合適，比如原料藥一吸水就氧化，可通過(guò)共晶引入另外一個(gè)小分子的方式來(lái)改變這個(gè)API的屬性。從現(xiàn)在描述的情況看，這個(gè)API制成的共晶并不穩(wěn)定，那么這種共晶的制備方式可能不合適。另外共晶穩(wěn)定的情況下和解離30%的情況下，產(chǎn)品的體內(nèi)暴露量可能也不同。FDA也有相關(guān)的共晶指導(dǎo)原則，看看是否其中提到了可能解離30%的情況下還可能做成共晶。
做成共晶的分子的前提條件是穩(wěn)定的，如果在穩(wěn)定性條件下發(fā)生解離，說(shuō)明這個(gè)共晶物質(zhì)處于亞穩(wěn)狀態(tài)。可以換另外一個(gè)思路，不一定要做成共晶，可以做成復(fù)方，沒(méi)有必要為了共晶而共晶。
問(wèn)題27:藥品中有一個(gè)雜質(zhì)，發(fā)現(xiàn)其也是體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，對(duì)于這個(gè)雜質(zhì)的限度是否可以放寬？
問(wèn)題28: 有一個(gè)雜質(zhì)中，是API的二聚體，我們發(fā)現(xiàn)其在儲(chǔ)存過(guò)程中又會(huì)轉(zhuǎn)變成API，請(qǐng)問(wèn)基于這種情況，這個(gè)雜質(zhì)的限度是否可以放寬？
答：第27個(gè)問(wèn)題，如果這個(gè)雜質(zhì)確定是人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，可以適當(dāng)?shù)姆艑捪薅?。這個(gè)雜質(zhì)在人體內(nèi)是主要代謝產(chǎn)物還是次要的代謝產(chǎn)物，這是一個(gè)多學(xué)科的問(wèn)題，需要多學(xué)科的討論，不能一概而論。
第28個(gè)問(wèn)題：雜質(zhì)限度的制定會(huì)考慮兩點(diǎn)，一是安全限度，一個(gè)是質(zhì)控限度。對(duì)于安全限度，根據(jù)安全性的數(shù)據(jù)評(píng)估，會(huì)高一些，比如10%。但質(zhì)控限度是根據(jù)多批次的數(shù)據(jù)進(jìn)行制定，這樣才合理。通常不會(huì)根據(jù)這個(gè)二聚體的轉(zhuǎn)化情況來(lái)制定它的限度。
問(wèn)題29:一個(gè)多肽的新藥，在穩(wěn)定性研究中發(fā)現(xiàn)其中有一個(gè)雜質(zhì)的含量有可能超過(guò)這個(gè)界定限度。我們對(duì)這個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確定研究，因?yàn)樗幤返拈L(zhǎng)毒實(shí)驗(yàn)已經(jīng)完成，在可預(yù)見(jiàn)的情況下，這個(gè)雜質(zhì)在穩(wěn)定性研究中還會(huì)增加，請(qǐng)問(wèn)在臨床二期實(shí)驗(yàn)之前，我們需要補(bǔ)充哪些安全性實(shí)驗(yàn)？目前已經(jīng)完成了一期臨床實(shí)驗(yàn)，是否需要單獨(dú)對(duì)這個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行一些研究？
答：如該雜質(zhì)已經(jīng)制備得到，有兩種再次界定的方式：一種是將該雜質(zhì)添加放到API中，進(jìn)行毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)；另外一種是單獨(dú)針對(duì)該雜質(zhì)進(jìn)行毒理實(shí)驗(yàn)，收集安全性數(shù)據(jù)，以支持該雜質(zhì)在API中的界定限度。
另外補(bǔ)充一個(gè)思路，在前期的加速或影響因素實(shí)驗(yàn)中，要盡可能的發(fā)現(xiàn)API降解雜質(zhì)，然后一次性的在長(zhǎng)毒實(shí)驗(yàn)中包含這些雜質(zhì)，這些才不至于每發(fā)現(xiàn)一個(gè)雜質(zhì)就做一次毒理實(shí)驗(yàn)。
問(wèn)題30:一個(gè)腫瘤新藥，處于NDA申報(bào)階段，產(chǎn)品中有一個(gè)已知雜質(zhì)，也是降解雜質(zhì)，同時(shí)也是體內(nèi)的代放產(chǎn)物，它的曝露量大概是原型藥的1/3左右。在長(zhǎng)毒實(shí)驗(yàn)中，使用的產(chǎn)品中含有該雜質(zhì)0.8%。初始樣品中該雜質(zhì)小于0.5%。在儲(chǔ)存過(guò)程中24個(gè)月會(huì)增長(zhǎng)到1.0%左右，請(qǐng)問(wèn)該雜質(zhì)的放行標(biāo)準(zhǔn)定在0.5%，貨架期標(biāo)準(zhǔn)定計(jì)劃定在1.0%是否合理？
問(wèn)題31:在遺傳毒性雜質(zhì)的評(píng)估中，是否需要對(duì)所有潛在的雜質(zhì)進(jìn)行兩種軟件評(píng)估，還是僅評(píng)估已識(shí)別到的雜質(zhì)？
答：對(duì)于問(wèn)題30，安全性數(shù)據(jù)已經(jīng)不能支持這個(gè)雜質(zhì)的限度，但同時(shí)提到這個(gè)雜質(zhì)是體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，并有且曝露量的數(shù)據(jù)，需要結(jié)合臨床藥理的數(shù)據(jù)綜合評(píng)估一個(gè)最大的安全限度。同時(shí)質(zhì)控限度，還是需要根據(jù)多批次的商業(yè)化數(shù)據(jù)，制定一個(gè)合理的限度。同時(shí)注意到該雜質(zhì)還是一個(gè)降解雜質(zhì)，需要清楚化合物的降解途徑，從而去降低工藝上的一些的操作，盡量降低工藝中生產(chǎn)該雜質(zhì)的量。
對(duì)于問(wèn)題31，從安全性角度來(lái)看，是需要評(píng)估所有潛在的雜質(zhì)，知道了哪些雜質(zhì)是有警示結(jié)構(gòu)后，再根據(jù)這些評(píng)估結(jié)果進(jìn)一步的去做判斷是否進(jìn)行Ames實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步確認(rèn)雜質(zhì)是否有基因毒性。
問(wèn)題32:小分子原料藥起始物料和中間體中的雜質(zhì)研究要進(jìn)行到什么程度？還是說(shuō)按照原料藥中雜質(zhì)0.10%的限度，要進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，或者清除研究？
問(wèn)題33:對(duì)于新藥，重金屬是否是必須研究的項(xiàng)目，以及放到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中？
答：第32個(gè)問(wèn)題中起始物料和中間體中的雜質(zhì)研究要充分，知道雜質(zhì)的來(lái)源和去向，并且最終不影響原料藥中的雜質(zhì)。因此對(duì)一些雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)要有定性的研究，總之整個(gè)工藝研究非常穩(wěn)健，工藝能夠持續(xù)穩(wěn)健的生產(chǎn)合格的原料藥。添加與清除研究要充分，確定雜質(zhì)的傳遞過(guò)程和殘留情況。根據(jù)這些研究，才能較好的制定一個(gè)較為合理的限度。對(duì)于未知雜質(zhì)，控制到0.5%可能會(huì)比較合適，后繼的清除研究還是要有，用于支持這些未知雜質(zhì)不影響原料藥。
第33個(gè)問(wèn)題是ICH指導(dǎo)原則和中國(guó)藥典的協(xié)調(diào)問(wèn)題，目前的實(shí)際執(zhí)行情況，中國(guó)藥典到2025版，還是不會(huì)刪除重金屬。原因是中國(guó)藥典是服務(wù)于中國(guó)藥品檢驗(yàn)。目前國(guó)內(nèi)還有很多老藥，不完全是新藥。它首先是服務(wù)于中國(guó)藥物，要服于我們國(guó)家的監(jiān)管和質(zhì)量控制的需要。但同時(shí)我們也接受ICH的指導(dǎo)原則，也就是說(shuō)到2025版中國(guó)藥典中可能會(huì)出現(xiàn)對(duì)于元素雜質(zhì)的通則中，既會(huì)有重金屬的控制要求，也可以單獨(dú)按照ICH Q3D的要求進(jìn)行控制，兩者相互并存。
問(wèn)題34:一個(gè)注射劑品種申報(bào)第一個(gè)適應(yīng)癥獲批后，發(fā)生了重大變更，變更內(nèi)容是規(guī)格和濃度的變化。該變更是在該品種的第二個(gè)適應(yīng)癥的臨床申報(bào)中進(jìn)行了報(bào)批并獲得了批準(zhǔn)。請(qǐng)問(wèn)該變更是否可以在后面的DSUR中申報(bào)既可，對(duì)于第一個(gè)適應(yīng)癥可以不再進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)？
問(wèn)題35:對(duì)于仿制藥批量是有明確的法規(guī)要求，比如對(duì)固體制劑的注冊(cè)批一般要求十萬(wàn)片及以上，注射劑大于兩毫升規(guī)格的要求50升及以上，小于兩毫升規(guī)格的要求30升及以上，但對(duì)于新藥的批量沒(méi)有明確法規(guī)要求。新藥的注射劑品種，本來(lái)規(guī)格和臨床的需求沒(méi)有那么大，注冊(cè)批量是否可以不按照仿制藥的要求來(lái)生產(chǎn)？
問(wèn)題36:新藥穩(wěn)定性研究中，對(duì)于影響因素或強(qiáng)降中的雜質(zhì)，超過(guò)了其界定的限度，但在長(zhǎng)期和加速穩(wěn)定性研究中沒(méi)有產(chǎn)生或者存在沒(méi)有超過(guò)界定限度，請(qǐng)問(wèn)這類雜質(zhì)是否還需要做額外的研究，或者說(shuō)有什么特別規(guī)定？
答：?jiǎn)栴}34:這個(gè)問(wèn)題比較清楚，不需要重新申報(bào)，藥學(xué)資料可以通用。
問(wèn)題35:關(guān)于批量的問(wèn)題，考慮上市后要面臨床全國(guó)/全球的市場(chǎng)，批量要增大；同時(shí)也要考慮到生產(chǎn)線，生產(chǎn)設(shè)備的大小有時(shí)就決定了生產(chǎn)批量的大小。
問(wèn)題36:對(duì)于影響因素中產(chǎn)生的雜質(zhì)超過(guò)界定限，建議第一要進(jìn)行定性，雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)是什么；第二要進(jìn)行雜質(zhì)基因毒性的預(yù)測(cè)；第三需要研究該雜質(zhì)的含量定量方法，有時(shí)雜質(zhì)校正因子比較大，定量方法不準(zhǔn)確會(huì)影響雜質(zhì)在樣品的實(shí)際含量測(cè)定。
問(wèn)題37:新藥的穩(wěn)定性研究方案，在I期和II期的階段只設(shè)計(jì)長(zhǎng)期和加速的穩(wěn)定性研究，不設(shè)計(jì)凍融等穩(wěn)定性研究，請(qǐng)問(wèn)是否可以？
問(wèn)題38:在穩(wěn)定性研究中，發(fā)現(xiàn)次級(jí)包裝中有一個(gè)未知雜質(zhì)，大概有0.11%的含量，在早期的臨床研究中是否可以不對(duì)該雜質(zhì)進(jìn)行定性，只定它的相對(duì)保留時(shí)間，我們會(huì)進(jìn)行該雜質(zhì)的毒理研究進(jìn)行界定？
答：?jiǎn)栴}37:建議在早期也設(shè)計(jì)凍融等這些穩(wěn)定性研究，在早期可以通過(guò)這些研究來(lái)提前發(fā)現(xiàn)一些問(wèn)題，這樣比在后期發(fā)現(xiàn)類似的問(wèn)題要好。
問(wèn)題38: 早期臨床可以這樣來(lái)做，通過(guò)毒理數(shù)據(jù)界定未知雜質(zhì)的限度。在后期研究中，需要更詳細(xì)的研究，一個(gè)該雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，另一個(gè)的雜質(zhì)的毒理數(shù)據(jù)；還有可以通過(guò)包材的選擇，將該雜質(zhì)限度控制到更低的限度。
問(wèn)題39:關(guān)于原料藥的復(fù)測(cè)期和有效期的執(zhí)行，在國(guó)內(nèi)執(zhí)行時(shí)與ICH指南有一些差別。因?yàn)檫@其中涉及到在注冊(cè)檢驗(yàn)送樣時(shí)會(huì)遇到一些挑戰(zhàn)，注冊(cè)檢驗(yàn)時(shí)送樣要求必須要滿足有效期180個(gè)工作日，而我們的樣品目前只有復(fù)測(cè)期，請(qǐng)問(wèn)這個(gè)怎么來(lái)處理？
答：在《藥品注冊(cè)管理辦法》中有明確規(guī)定，原料藥設(shè)定的是有效期。ICH指導(dǎo)原則只是一個(gè)技術(shù)指南，供參考，不是強(qiáng)制執(zhí)行，藥品注冊(cè)管理辦法在國(guó)內(nèi)屬于法規(guī)，需要按照要求執(zhí)行。我們了解到不同企業(yè)內(nèi)部會(huì)有一些不同的做法，國(guó)外用的是復(fù)測(cè)期。
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