PAT (Process Analytical Technology)是一種通過(guò)及時(shí)測(cè)量原材料和加工過(guò)程的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和性能屬性來(lái)設(shè)計(jì)、分析和控制制造的系統(tǒng)，其目標(biāo)是確保最終產(chǎn)品質(zhì)量。在制藥領(lǐng)域，PAT理念最早源于1993年AOAC發(fā)起的一次論壇，后于2004年由美國(guó)FDA正式發(fā)布關(guān)于PAT的制藥工業(yè)知道原則，使得越來(lái)越多的制藥企業(yè)開(kāi)始重視QbD（Quality by Design）理念，并開(kāi)始引入PAT以實(shí)現(xiàn)藥品生產(chǎn)過(guò)程的全程監(jiān)控來(lái)更好地保證藥品質(zhì)量。2022年11月“ICH Q13 原料藥和制劑的連續(xù)制造“發(fā)布意味著連續(xù)流制藥的方法被正式納入國(guó)際藥品監(jiān)管指南之中。推動(dòng)制藥企業(yè)采用連續(xù)工藝，提高生產(chǎn)過(guò)程的靈活、可控，提高效率和質(zhì)量。在ICH Q13中也明確提到了連續(xù)流制藥過(guò)程中部署PAT技術(shù)的必要性。
FDA提出的PAT技術(shù)包括3種類(lèi)型：線內(nèi)檢測(cè)（in-line）、在線檢測(cè)（on-line）、近線檢測(cè)（at-line）。
PAT技術(shù)檢測(cè)方法
|
檢測(cè)方法
|
特點(diǎn)
|
|
近紅外光譜（NIR）
|
快速、無(wú)損、同時(shí)測(cè)定多種性質(zhì)
|
|
拉曼光譜（Raman）
|
快速實(shí)現(xiàn)藥物晶型實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)
|
|
動(dòng)態(tài)光散射（MALS）
|
生物制劑聚集狀態(tài)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)
|
|
紫外-可見(jiàn)光譜（UV-Vis）
|
藥物的鑒別、檢查和含量測(cè)定
|
|
核磁共振（NMR）
|
藥物定性、定量測(cè)定
|
|
X射線熒光（XRF）
|
元素分析和定量
|
|
氣相色譜（GC）
|
雜質(zhì)監(jiān)測(cè)、溶劑殘留測(cè)定
|
|
液相色譜（LC）
|
雜質(zhì)檢測(cè)、含量測(cè)定、聚集體測(cè)定、電荷異質(zhì)性測(cè)定
|
|
質(zhì)譜（MS）
|
雜質(zhì)監(jiān)測(cè)、主成分監(jiān)測(cè)、產(chǎn)品屬性監(jiān)測(cè)
|
PAT技術(shù)模型建立方法
將PAT技術(shù)用于制藥過(guò)程監(jiān)測(cè)時(shí)，為了獲得待測(cè)關(guān)鍵工藝參數(shù)或關(guān)鍵質(zhì)量屬性，需要通過(guò)合適的算法建立定性或定量多元分析模型。定性分析模型需要用到模式識(shí)別方法，包括監(jiān)督模型（距離判斷、K-最鄰近、線性判別分析等）和無(wú)監(jiān)督模型（主成分分析、聚類(lèi)分析等）；定量分析模型常用的分析方法包括主成分分析、偏最小二乘法、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等。PAT工具的使用是將采集的樣品數(shù)據(jù)，經(jīng)過(guò)處理系統(tǒng)篩選、校正和驗(yàn)證后，再把結(jié)果反饋給工藝流程進(jìn)行調(diào)控，從而實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化生產(chǎn)。
PAT技術(shù)在制藥工業(yè)中的應(yīng)用
1）化學(xué)藥品生產(chǎn)
•實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)合成過(guò)程產(chǎn)物及雜質(zhì)變化趨勢(shì)，判斷合成終點(diǎn)；
•藥物分離純化過(guò)程中監(jiān)測(cè)溶液濃度、餾分純度、晶型轉(zhuǎn)變等；
•制劑物料混合過(guò)程中混合均一度、API含量等；
•實(shí)時(shí)清潔驗(yàn)證。
2）生物藥生產(chǎn)
•發(fā)酵液和培養(yǎng)基的組分和含量變化；
•發(fā)酵過(guò)程中產(chǎn)品滴度監(jiān)控；
•監(jiān)測(cè)純化工藝中目標(biāo)生物藥純度變化，賦形劑濃度變化；
•制備步驟中凍干工藝實(shí)時(shí)監(jiān)控確定干燥終點(diǎn)。
3）中藥生產(chǎn)
•提取過(guò)程中主要活性成分含量的連續(xù)監(jiān)測(cè)；
•濃縮過(guò)程中主要活性成分含量的連續(xù)監(jiān)測(cè)；
•純化過(guò)程中雜質(zhì)和主要活性成分的連續(xù)監(jiān)測(cè)。
總 結(jié)
連續(xù)制造在制藥工業(yè)的應(yīng)用受到越來(lái)越多的關(guān)注，推動(dòng)了PAT的廣泛應(yīng)用。采用PAT替代傳統(tǒng)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室，更加契合QbD理念，提高產(chǎn)品的一致性。隨著法規(guī)的逐步完善，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)PAT技術(shù)的認(rèn)可，相信PAT會(huì)成為藥品生產(chǎn)過(guò)程中廣泛使用的方法。
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
