醫(yī)療美容的發(fā)展，隨之而來的是醫(yī)用生物材料的大量應(yīng)用及發(fā)展。目前，可用于軟組織填充的材料廣泛，如硅橡膠、聚四氟乙烯等植入填充材料以及膠原蛋白和透明質(zhì)酸等可注射類填充材料。面部填充注射雖然具有微創(chuàng)、風(fēng)險小、不良反應(yīng)發(fā)生率低的優(yōu)勢，但難免會引起一些不良反應(yīng)，如腫脹、水腫和淤青等，嚴(yán)重時可能導(dǎo)致皮膚和組織壞死，甚至引起腦栓塞及失明。因此，針對填充用生物材料的安全性評價就顯得格外重要，本文對目前臨床使用以及在研生物材料的物理化學(xué)生物學(xué)評價方法進行簡要介紹。
生物材料長期與人體組織直接接觸，需具有良好的生物相容性。其理想性質(zhì)為無免疫原性，降解后無毒性，機械性能良好，成本低且易處理。
1.1 可生物降解類
可生物降解填充劑通常在6個月至1年內(nèi)被人體吸收，半永久性填充劑可持續(xù)1~2年。可生物降解填充劑通過刺激新膠原生成，以達(dá)到更持久的美容改善效果，并具有發(fā)生不良事件或嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險低，且易于矯正的特點。
1.1.1 自體脂肪
脂肪移植始于抽脂手術(shù)后。自體脂肪來源豐富，生物相容性好，對比其他填充物，患者接受度更高。此外，自體脂肪含有天然干細(xì)胞，其再生潛力有利于改善面部組織，修復(fù)瘢痕和曬傷。但是，脂肪移植效果因個體和技術(shù)，甚至移植部位而異，手術(shù)過程繁瑣，比合成可注射填充劑更耗時。Sito等分析表明，自體脂肪相比其他填充劑更易導(dǎo)致血管并發(fā)癥，且是最常導(dǎo)致失明的填充材料。也有案例報道發(fā)生血管栓塞引起視力障礙，甚至腦梗死，可能是填充物注射入面部血管所致。Ozer等研究表明，將富血板血漿與自體脂肪移植結(jié)合進行面部填充，前者含有多種生長因子，可以增強體內(nèi)外脂肪細(xì)胞衍生干細(xì)胞的增殖。
1.1.2 膠原蛋白
膠原蛋白(Collagen)是最早使用的注射填充劑之一，主要來源有牛、豬以及人。人源膠原蛋白又分為生物工程、人尸和自體三種。膠原蛋白是真皮的主要成分之一，可減少注射過程中的瘀傷和疼痛，并將衰老皮膚中丟失的結(jié)構(gòu)成分恢復(fù)，有利于改善皮膚彈性，增加皮膚含水量，減少皺紋，是各類與皮膚相關(guān)抗衰老研究的重點。研究表明，膠原蛋白可維持12~18個月，但需冷藏保存，儲存成本較高。注射膠原蛋白最常見的不良反應(yīng)是致敏，在使用牛和豬膠原蛋白之前，必須進行皮膚試驗。相比之下，人源性膠原蛋白填充劑不需要皮膚測試，副作用更少。
1.1.3 透明質(zhì)酸
透明質(zhì)酸(Hyaluronic acid，HA)是目前應(yīng)用最廣的面部填充劑，是人體細(xì)胞外基質(zhì)中的主要多糖，易降解，存留時間短，也具有廣泛的藥理活性，如抗炎、傷口愈合、組織再生等，可刺激膠原生成，減少皺紋，增加皮膚彈性。Schuurmans等將透明質(zhì)酸進一步化學(xué)修飾產(chǎn)生交聯(lián)，可降低成本，提高純度，并降低免疫反應(yīng)。Cho等將透明質(zhì)酸與明膠、殼聚糖、纖維素和聚乙二醇組合，顯示出優(yōu)異的生物相容性。根據(jù)交聯(lián)方式，透明質(zhì)酸還能分為單相型和雙相型，雖然雙相型更易于注射，但根據(jù)統(tǒng)計分析，單相型注射疼痛率低且效果更持久。也有研究顯示，加入了利多卡因的新型雙相型的效果優(yōu)于單相型。填充效果一般可持續(xù)6~18個月。透明質(zhì)酸過敏反應(yīng)發(fā)生率低，常見癥狀為發(fā)紅和腫脹，或是因技術(shù)原因?qū)е碌乃[。統(tǒng)計分析表明，鼻唇溝填充中透明質(zhì)酸并發(fā)癥發(fā)生率最高，但多為輕度、一次性和可逆性的。采取注射透明質(zhì)酸酶治療注射后引起的血管堵塞，成功率并不高。Artzi等證明透明質(zhì)酸填充劑所造成的延遲炎癥反應(yīng)可使用抗生素治療。
1.1.4 左旋聚乳酸
左旋聚乳酸（Poly-L-lactic acid，PLLA）是“童顏針”的主要成分，與透明質(zhì)酸的單純填充相比，它可以募集巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及刺激膠原蛋白的產(chǎn)生，從而改善皮膚紋理。左旋聚乳酸具有良好的生物相容性，注射到人體內(nèi)后，可以在酶的作用下分解成水和二氧化碳。其代謝途徑與乳酸相同，在大約9個月時完全降解。最早于2004年被FDA批準(zhǔn)用于改善HIV引起的面部脂肪萎縮，后于2009年批準(zhǔn)用于改善正常人群的衰老性深度皺紋。作為半永久性填充材料，聚乳酸的效果持續(xù)時間明顯長于其他材料，一般可持續(xù)2年，甚至更長。聚乳酸的不良反應(yīng)較少，大多數(shù)情況下能自行消退，偶爾發(fā)生的肉芽腫和結(jié)節(jié)也與不正確的注射區(qū)域以及注射技術(shù)有關(guān)。但有報告顯示，患有多種慢性病的人在注射左旋聚乳酸后發(fā)生視網(wǎng)膜動脈阻塞。
1.1.5 羥基磷灰石鈣
羥基磷灰石鈣（Calcium hydroxyapatite，CaHA）是人體骨組織和牙齒的一種礦物質(zhì)成分，具有良好的生物相容性。其產(chǎn)品由懸浮在羧甲基纖維素鈉凝膠中的24~45微米羥基磷灰石鈣球形顆粒組成，當(dāng)凝膠被吸收時，微球可以充當(dāng)膠原蛋白沉積的支架，效果持續(xù)12~18個月。2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于治療HIV感染患者的面部脂肪萎縮和治療中度至重度面部皺紋。盡管CaHA上市時間較短，但已成為第二大受歡迎的軟組織填充劑，與膠原蛋白和HA相比，CaHA的患者滿意度更高，效果更持久。但其使用僅限于嘴唇的淚溝區(qū)域和下眼眶邊緣，還應(yīng)避免在炎癥部位注射。常見的不良反應(yīng)是腫脹、發(fā)紅和結(jié)節(jié)，肉芽腫較少見，結(jié)節(jié)大多發(fā)生在嘴唇及鼻部周圍。
1.1.6 聚己內(nèi)酯
聚己內(nèi)酯（Polycaprolactone，PCL）的主要成分是70% CMC（凝膠載體）和30% PCL。PCL具有良好的生物相容性，可生物降解，并能刺激自身膠原蛋白再生，使皮膚達(dá)到自然緊實的效果。2009年，一種膠原蛋白刺激器Ellansé獲得歐盟（CE）標(biāo)志。Sezer等的研究證明，將利
多卡因加入填充劑中可以加速刺激新膠原蛋白的產(chǎn)生。PCL具有較高的結(jié)晶度和疏水性，因此相比其他填充劑，其生物降解率較慢。據(jù)報道，Ellansé（Sinclair Pharma，UK）的持續(xù)時間從9個月到4年不等，F(xiàn)illerX TM（韓國加納研發(fā)公司）通過在交聯(lián)HA基填料中添加PCL微球，持續(xù)時間可達(dá)4年。聚己內(nèi)酯的不良反應(yīng)發(fā)生率低，大多數(shù)情況下為輕微癥狀。Lin等的研究表明，在2015年至2018年的3年間，未發(fā)現(xiàn)肉芽腫或血管內(nèi)注射病例。
1.1.7 脫細(xì)胞基質(zhì)
脫細(xì)胞基質(zhì)（Acellular dermal matrices，ADMs）是在細(xì)胞外基質(zhì)成分與結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，通過脫細(xì)胞工藝去除細(xì)胞而保留其生物活性成分的基質(zhì)材料，主要來源包括人、牛和豬。它可以誘導(dǎo)并促進成纖維細(xì)胞的遷移和釋放誘導(dǎo)劑，實現(xiàn)膠原蛋白與組織的結(jié)構(gòu)重塑。ADMs可用于燒傷治療、隆鼻、唇腭裂、眼周缺陷等面部整形及美容。研究表明，其注射后的效果持續(xù)12~48個月，甚至可能更長。與傳統(tǒng)填充物不同，ADMs注射幾個月后才能出現(xiàn)明顯效果，且注射成本較高，但副作用較小。
1.2 不可生物降解類
永久性材料基本上是不可吸收的，在某些情況下即使有可能，通常也很難移除徹底。
1.2.1 聚甲基丙烯酸甲酯
聚甲基丙烯酸甲酯（Poly-methlmethacrylate，PMMA）由20%不可吸收的PMMA和80%牛膠原蛋白組成，于2006年成為第一個被FDA批準(zhǔn)作為永久填充劑，2014年12月獲批用于治療痤瘡瘢痕。臨床研究表明，PMMA治療萎縮、抑郁和面部皺紋是有效、持久、安全且令患者和醫(yī)生滿意的。臨床上，患者需二次或以上治療才能得到較滿意的效果，且由于注射后PMMA的可延展性長達(dá)3天，在此期間，面部運動或按摩可能會導(dǎo)致產(chǎn)品移位。和其他填充劑相比，PMMA的使用和普及度較低。PMMA相關(guān)并發(fā)癥的一般發(fā)生率為4.9%，肉芽腫為1.9%。植入后多年，可能會發(fā)生遷移，因為顆粒被膠原纖維包圍，通常難以被人體吸收，表現(xiàn)為硬化癥或結(jié)節(jié)，需要手術(shù)干預(yù)。
1.2.2 聚丙烯酰胺凝膠
聚丙烯酰胺凝膠（Polyacrylamide hydrogel，PAAG）是聚丙烯酰胺和注射用水按照一定配比形成的膠狀聚合物，穩(wěn)定、無毒、無過敏性以及無黏性。2001年獲得歐盟認(rèn)證，品牌名稱為Aquamid，也在許多其他國家/地區(qū)可用。雖然Aquamid已經(jīng)在美國進行了安全性和有效性試驗，但尚未獲得FDA的批準(zhǔn)，目前僅可用于治療HIV相關(guān)的面部脂肪萎縮。但有研究表明，使用這種永久性填充劑后會發(fā)生許多不良事件，如疼痛和血腫等短暫性、非顯著性癥狀，或者由于手術(shù)操作、感染、組織反應(yīng)引起的凝膠積聚、肉芽腫、炎癥等。2006年因大量不良反應(yīng)報告，中國停止了PAAG的使用。
1.2.3 聚四氟乙烯
聚四氟乙烯（ePTFE）是一種惰性的膨體聚合物，具有穩(wěn)定的物理和化學(xué)性質(zhì)，硬度不僅能滿足局部組織結(jié)構(gòu)的支撐要求，而且具有一定的韌性，從而獲得自然而真實的感覺，良好的生物相容性，臨床應(yīng)用效果好。1982年首次用于重建軟組織缺陷，通常用于面部的下1/3，如嘴唇填充、鼻腔增大、鼻唇溝和下頜填充。臨床隨訪觀察顯示，無慢性炎癥、吸收、萎縮等長期并發(fā)癥，且相比其他填充劑，植入物易取出，但有報告指出其不適用于唇部手術(shù)，因為唇部周圍肌肉運動過強，易導(dǎo)致植入物被破壞。許多文獻報道了ePTFE在整形外科中的應(yīng)用。
2、 化學(xué)性能
2.1 材料化學(xué)組成分析
2.2 材料溶出物
2.3 降解
2.4 材料化學(xué)物質(zhì)的允許限量
2.5 分子量
2.6 紅外鑒別
2.7 滲透壓
2.8 pH值
2.9 蛋白質(zhì)
2.10 重金屬含量
2.11 細(xì)菌內(nèi)毒素含量
2.12 熾灼殘渣
3、 物理性能
3.1 剪切黏度
3.2 烏式黏度
3.3 外觀
3.4 粒徑分布
3.5 溶脹度
3.6 推擠力
3.7 彈性
3.8 流變性
4、 生物相容性評價
4.1 總則
4.2 細(xì)胞毒性試驗
4.3 刺激試驗
4.4 致敏試驗
4.5 全身毒性試驗
4.6 植入試驗
4.7 遺傳毒性
4.8 血液相容性試驗
4.9 免疫毒性和免疫原性評價試驗
4.10 生物降解
5、 存在問題
我國于2000年發(fā)布并實施《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》，自此開始對醫(yī)療器械的監(jiān)管體系。同年12月，批準(zhǔn)上市了我國第一個軟組織填充物聚丙烯酰胺水凝膠（奧美定）。相比美國和歐洲來說，我國面部注射材料發(fā)展時間短、產(chǎn)品少、結(jié)構(gòu)不合理，且不可吸收材料在我國上市早，對此的風(fēng)險認(rèn)知不足。2006年，因不良反應(yīng)問題，奧美定退市。面部注射的不良反應(yīng)一直存在，如皮膚變色、水腫、結(jié)節(jié)、炎癥和血管并發(fā)癥，面部血管豐富，特別是眼周處，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是致盲，也有發(fā)生眼動脈及腦動脈阻塞的情況。有研究表明，炎性結(jié)節(jié)可能是由于細(xì)菌生物膜感染導(dǎo)致。對于永久性填料還要考慮隨著時間推移以及面部肌肉變化，導(dǎo)致填充物局部遷移的風(fēng)險。
如何減少并發(fā)癥的發(fā)生率以及術(shù)后的處理是目前的關(guān)注點之一。醫(yī)療美容類產(chǎn)品的有效性與安全性不同于其他醫(yī)療器械，不僅在于材料本身以及成品的理化性能和生物學(xué)評價，更重要的是取決于術(shù)后效果的滿意度，甚至對于臨床試驗為境外人群的評價，還需考慮到人種差異。
想要預(yù)防并發(fā)癥，更考驗臨床醫(yī)生對于產(chǎn)品的熟悉程度和注射技術(shù)。所報道的不良反應(yīng)中很大部分來自于不規(guī)范機構(gòu)的非專業(yè)醫(yī)師操作，不僅術(shù)中存在很大風(fēng)險，對于術(shù)后并發(fā)癥的處理也大大增加了難度。對于預(yù)防，首先要掌握的就是面部解剖結(jié)構(gòu)，尤其是面部血管的分布與走向以及皮膚層次。其次可采用小劑量緩慢注射、使用鈍頭針、注射前回抽試驗、使用血管收縮劑以及壓迫眥部血管等方法。李芯等的研究表明，使用彩超輔助外加壓迫眥部血管可取得較好效果。使用高頻超聲、MRI或PET CT等有利于術(shù)后觀察及遠(yuǎn)期隨訪。
目前，我國對于面部注射填充物的管理還需加強。對于填充物的有效性，其實是一個綜合概念，主要決定于就醫(yī)者的心理受益，然而這種評判標(biāo)準(zhǔn)主觀性與不確定性較多，無法作為一種通用標(biāo)準(zhǔn)，因此所采取的大多是能客觀量化的指標(biāo)，如皺紋嚴(yán)重分級程度，而將滿意度作為次要指標(biāo)。完善評價體系還有很長的路要走，組織工程、3D打印技術(shù)的發(fā)展以及研究的不斷創(chuàng)新，或許在不久的將來能找到答案。
6、 總結(jié)
醫(yī)療美容行業(yè)的特殊性在于其受試者是正常人而非傳統(tǒng)醫(yī)藥行業(yè)的患者，目的在于面部的改善而非疾病治療，這就導(dǎo)致產(chǎn)品的有效性評價較主觀而非客觀。相比國外，我國對于醫(yī)療器械的管理時間較短，目前主要是對產(chǎn)品的理化性能及安全性進行評價。臨床上由于個體差異性以及評價標(biāo)準(zhǔn)過于主觀，且最終效果及不良反應(yīng)發(fā)生率與醫(yī)師的水平也有極大的關(guān)系，故對于面部注射填充產(chǎn)品，非臨床與臨床評價有必要相互銜接，才能更大程度保證受試者的滿意度。
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