摘要
目的：為規(guī)范生物制品早期研發(fā)工作，提高早期研發(fā)質量管理水平提供建議，提升生物制品的研發(fā)質量與效率。方法：匯總我國現(xiàn)行與生物制品研發(fā)質量管理相關的法規(guī)，分析法規(guī)要求與生物制品研發(fā)現(xiàn)狀的契合度，根據(jù)生物制品早期研發(fā)階段的特點，概括早期研發(fā)過程中存在的研發(fā)質量管理問題，提出解決問題的對策與建議。結果：現(xiàn)階段我國已頒布的與生物制品研發(fā)質量管理相關的法規(guī)主要涉及研發(fā)中后期，對于早期階段的質量管理，缺少明確、細致、可執(zhí)行的法規(guī)文件。生物制品早期研發(fā)過程中在組織架構/人員設置、職能劃分、管理制度、制度執(zhí)行與培訓、研究資料、物料和供應商管理以及樣品管理7個方面存在問題。結論：加強生物制品早期研發(fā)過程的研發(fā)質量管理應注意以下幾點內容：（1）建立權責明確的生物制品研發(fā)質量管理部門；（2）建立層次分明的生物制品研發(fā)質量管理文件體系；（3）采取“縱橫交錯、貼合實際”的原則來制定研發(fā)質量管理文件；（4）加強質量管理工具的應用；（5）采用項目管理模式開展生物制品早期研發(fā)質量管理（6）建立與健全研發(fā)項目代碼編號管理制度，加強早期研發(fā)階段的樣品管理；（7）建立與完善研發(fā)培訓體系。
引言
生物制品是指以微生物、細胞、動物或人源組織和體液等作為起始原材料，采用生物學技術制備，用于預防、治療和診斷人類疾病的制劑，如疫苗、細胞因子、單克隆抗體、細胞與基因治療產品、抗毒素及抗血清等[1-3]。與化學藥品相比，生物制品成分多樣、結構復雜，研發(fā)難度大，生產工藝條件要求高，現(xiàn)有分析手段不能完全表征其分子結構與特征[4-5]。同時，生物制品又具有給藥劑量低、靶向性強、起效迅速、藥效顯著、安全性高、可以通過協(xié)同或拮抗作用發(fā)揮多效性、半衰期短、降解迅速等優(yōu)勢，這些優(yōu)勢都是化學藥品難以企及的。2020-2022年全球前十名暢銷藥品中生物制品的占比均在半數(shù)或半數(shù)以上，且排在前兩名的藥品均為生物制品（見表1）。因此，成功研發(fā)一款生物制品具有極大的社會與經(jīng)濟價值。
▲表1-2020-2022 年全球暢銷藥品前十名匯總
生物制品研發(fā)是一項周期長、投入大、過程復雜、風險高、專業(yè)技術性強的系統(tǒng)性工程，具有漸進性與不確定性的特點。在整個研發(fā)過程中，研發(fā)機構或企業(yè)將面臨三重風險：技術性風險（早期研發(fā)失敗或臨床試驗失?。?、法規(guī)性風險（技術性風險與規(guī)范性問題疊加導致的注冊申請失?。┮约靶б嫘燥L險（藥品上市后的市場回報率未達到預期）。如圖1所示，一款新生物制品在實現(xiàn)商品化生產與銷售前，要經(jīng)歷藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究(藥學與非臨床研究)、臨床研究、上市注冊申請4個階段，其中由藥物發(fā)現(xiàn)與臨床前研究構成的早期研發(fā)結果直接決定了在研產品能否順利實現(xiàn)首例人體用藥，與安全性/有效性密切相關，是生物制品研發(fā)的基石。其中，生物制品早期研發(fā)的科學性、創(chuàng)新性與合理性，研究過程的真實性、準確性、完整性與可追溯性是藥品注冊申請的基礎，是技術性風險與法規(guī)性風險的最直接體現(xiàn)，與藥品研發(fā)質量管理工作密切相關。因此，在當前我國藥品監(jiān)管日趨國際化的大環(huán)境下，如何建立一套既有助于推進生物制品研發(fā)進度、提升研發(fā)效率，又能幫助研發(fā)機構/企業(yè)降低風險、提高研發(fā)成功率的研發(fā)質量管理體系，是生物制品研發(fā)機構/企業(yè)共同面臨的巨大挑戰(zhàn)[9-11]。
▲圖1-生物制品新藥研發(fā)流程圖 [12]
本文匯總了我國現(xiàn)行與藥品研發(fā)質量管理有關的法規(guī)，分析了法規(guī)要求與生物制品研發(fā)現(xiàn)狀的契合度，根據(jù)生物制品早期研發(fā)階段的特點，概括了早期研發(fā)過程中常見的研發(fā)質量管理問題，提出解決問題的對策與建議，供生物制品研發(fā)人員和企業(yè)參考。
一、 我國現(xiàn)行藥品研發(fā)質量管理相關的法規(guī)
近年來，我國藥品監(jiān)管制度建設取得了巨大的成就，藥品監(jiān)管機構制定與頒布了多項可供藥品研發(fā)質量管理參考的法規(guī)文件，相關的法規(guī)以及與研發(fā)質量管理有關的主要內容見表2。
▲表2-我國現(xiàn)行與藥品研發(fā)質量管理相關的法規(guī)信息匯總
從表2可以看出，現(xiàn)階段我國已頒布的法規(guī)中關于藥品研發(fā)質量管理的規(guī)定主要涉及研發(fā)中后期階段，對于研發(fā)早期階段的質量管理，尚缺少明確、細致、可執(zhí)行的法規(guī)文件。對于生物制品早期研發(fā)過程質量管理，機構與企業(yè)雖然可以參照上述現(xiàn)行規(guī)范與指南要求，如《藥品生產質量管理規(guī)范》臨床試驗用藥品附錄，但這些法規(guī)文件的范圍與法規(guī)條款并不完全適用于生物制品早期研發(fā)階段，不能照抄、照搬。ICH Q9和ICH Q10指導原則作為《藥品生產質量管理規(guī)范》的補充指南，闡述了質量風險管理理論，提出了貫穿藥品全生命周期的藥品質量管理體系，但這2份指南同樣只是參考執(zhí)行，不是強制性要求。
二、 生物制品早期研發(fā)過程中的常見質量管理問題
由于缺少明確的法規(guī)指導，導致生物制品早期研發(fā)階段的研發(fā)質量管理水平參差不齊，出現(xiàn)了一些問題。如表3所述，生物制品早期研發(fā)過程中的質量管理問題主要表現(xiàn)為組織架構/人員設置、職能劃分、管理制度、制度執(zhí)行與培訓、研究資料、物料和供應商管理以及樣品管理7個方面的問題[13-22]。
▲表3-生物制品早期研發(fā)過程中的常見質量管理問題
三、 解決生物制品早期研發(fā)過程中常見質量管理問題的對策與建議
3.1 建立權責明確的生物制品研發(fā)質量管理部門
研發(fā)質量管理部門應獨立于研發(fā)技術部門與注冊部門（見圖2）并賦予明確的授權和職責[14, 23]。
3.2 建立層次分明的生物制品研發(fā)質量管理文件體系
確保研發(fā)質量管理目標清晰、對象明確、途徑清楚。生物制品研發(fā)質量文件體系的架構可采取三級或四級架構，以三級架構為例，其包含3個層次的文件（圖3）：第一層為質量手冊，第二層為流程/制度文件與技術文檔，第三層為記錄類文件。另外，在制定制度文件時，應尤其注意幾點問題：①應明確研發(fā)質量管理配套制度的適用范圍為研發(fā)質量管理并采用專門的文件編號與版本號；②配套制度的制定是循序漸進、逐步完善的過程，無法一步到位；③應完整記錄并真實反映配套制度的完善過程；④配套制度的更新與升級審批流程應相對便捷，避免流程冗余導致制度更新不及時。如表4所述，建立分類分層的研發(fā)質量管理文件體系，將使質量管理目標更加明確，有助于強化生物制品研發(fā)過程中的研發(fā)質量管理[23-24]。
▲圖2-生物制品研發(fā)企業(yè)組織架構示意圖
▲圖3-生物制品研發(fā)質量文件體系架構圖
▲表4-生物制品研發(fā)企業(yè)研發(fā)質量管理文件匯總
3.3 研發(fā)質量管理文件的制定應采取“縱橫交錯、貼合實際”的原則
橫向管理可以將臨床前藥學研究的中試生產作為研發(fā)質量管理的分水嶺，中試生產之前的研發(fā)過程以“確保清晰、完整、真實記錄研發(fā)過程，推動研發(fā)進展”為宗旨，文件系統(tǒng)應與早期研發(fā)階段“漸進性、多變性與靈活性”的特點相匹配；中試生產開始后則應適當遵循GMP要求，例如：預先制定生產計劃、批準質量標準、建立合格供應商名單、物料入庫前執(zhí)行來料檢驗放行、實施驗證的偏差與變更控制等?？v向管理則應根據(jù)不同階段的研發(fā)條件與影響因素，針對性地分析可能對產品質量屬性、研究資料真實性與可溯源性等產生影響的因素，對于高風險環(huán)節(jié)則應建立全面的質量控制措施。
3.4 加強質量管理工具的應用
推進質量工具箱在生物制品研發(fā)質量管理中的應用。生物制品研發(fā)企業(yè)的質量管理人員應樹立主動學習與掌握質量工具箱的意識，特別是加強“經(jīng)典質量工具”在實際工作中的應用，熟練利用質量軟件匯總、統(tǒng)計、分析研發(fā)質量管理數(shù)據(jù)，用先進的手段來發(fā)現(xiàn)與解決問題。表5中列出了生物制品研發(fā)質量管理人員推薦具備的質量工具箱使用技能要求[25]。
▲表5-質量管理工具矩陣示例及推薦生物制品研發(fā)質量管理人員應具備的技能
3.5 采取合理的管理模式
相較于藥品生產管理模式高依從性、高重復性以及嚴格的變更控制，新藥研發(fā)項目管理模式具有“靈活、漸進與可以不斷完善”的優(yōu)勢，更符合生物制品早期研發(fā)階段的需求。因此，生物制品早期研發(fā)質量管理應采取新藥研發(fā)項目管理的模式，而非生產管理的模式，提高研發(fā)質量管理的創(chuàng)造性、創(chuàng)新性、靈活性與實用性（見表6）。
▲表6-藥品研發(fā)項目管理與生產管理特征匯總表
3.6 建立與健全研發(fā)項目代碼編號管理制度
制定并執(zhí)行統(tǒng)一的項目編碼規(guī)則；加強早期研發(fā)階段的樣品管理，建立研發(fā)樣品登記、保存管理制度，保障樣品的可追溯性，確保研發(fā)不同階段的樣品需求，特別是確保研發(fā)后一階段對前一階段樣品的復檢需求或補充檢定需求。
3.7 建立與完善研發(fā)培訓體系
研發(fā)培訓應包含新員工入職培訓、崗前培訓和在崗技能提升培訓。實施持續(xù)培訓計劃，包括法規(guī)更新培訓、SOP/SMP更新培訓、調崗再培訓、知識技能提升培訓以及關鍵技術崗位的定期培訓等。建立考核制度，考核培訓內容并評估培訓效果，堅持培訓合格再上崗[14,26-27]。
四、 結語
百年藥企、研發(fā)先行，創(chuàng)新是根、質量為本，生物制品研發(fā)是生物制藥企業(yè)長期發(fā)展的驅動力和核心競爭力，合理、完善的研發(fā)質量管理體系是保證生物制品研發(fā)與注冊成功的基礎。構建與運行藥品研發(fā)質量管理體系，加強生物制品新藥早期研發(fā)階段的研發(fā)質量管理，降低企業(yè)在藥品注冊審評、核查與審批過程中的質量與合規(guī)風險，提高生物制品研發(fā)的規(guī)范性，將有助于生物制品的研發(fā)與上市。在這個過程中，研發(fā)企業(yè)要不斷提升研發(fā)早期質量管理的理念，持續(xù)貫徹、改進、提高研發(fā)質量管理體系的運行水平，生物制品研發(fā)質量管理人員應正確履行職責，研發(fā)技術人員應提高質量意識，從而進一步激發(fā)生物制品研發(fā)企業(yè)的創(chuàng)造力與生命力，推動生物制品行業(yè)高質量的創(chuàng)新發(fā)展。
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