美國 FDA 前局長 Scott Gottlieb 最近在《 JAMA 衛(wèi)生論壇》上發(fā)表了一篇題為“監(jiān)管顛覆性醫(yī)療技術(shù)的策略”（Strategies for Regulating Disruptive Medical Technologies）[1]，總結(jié)了 FDA 監(jiān)管人工智能/機(jī)器學(xué)習(xí)（AI/ML）產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，包括依賴現(xiàn)有的監(jiān)管途徑、使用基于風(fēng)險(xiǎn)的方法以及使用現(xiàn)有的權(quán)威基準(zhǔn)。下面我們具體來看一看。
依賴大型語言模型進(jìn)行自然語言處理并接受臨床數(shù)據(jù)集訓(xùn)練的人工智能器械的發(fā)展為推進(jìn)醫(yī)學(xué)實(shí)踐提供了前所未有的機(jī)會(huì)。而美國 FDA 將如何監(jiān)管這些醫(yī)療器械尚不確定。在應(yīng)對這一挑戰(zhàn)時(shí)，可以從 FDA 對其它新技術(shù)的監(jiān)管方式中吸取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。Gottlieb 總結(jié)了其在 2017 年至 2019 年擔(dān)任 FDA 局長時(shí)遇到的一些經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。
第1課：從現(xiàn)有流程開始
第一個(gè)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)是需要通過熟悉的監(jiān)管途徑來引導(dǎo)新技術(shù)。FDA 已建立了評估現(xiàn)有技術(shù)的方法，并且在幾乎所有情況下，新技術(shù)都可以適合于這些渠道之一。這種策略使創(chuàng)新者能夠比開辟一條全新的途徑更快地進(jìn)入市場，而且一旦上市，開發(fā)人員就可以利用從實(shí)際使用中獲得的經(jīng)驗(yàn)來擴(kuò)展新技術(shù)的應(yīng)用。同時(shí)，為 FDA 提供了逐步修改其監(jiān)管政策的機(jī)會(huì)，以最好地適應(yīng)基于實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的創(chuàng)新。
以 Apple Watch 中嵌入的心臟監(jiān)測器為例。2018 年，當(dāng) FDA 首次批準(zhǔn)這款手表作為醫(yī)療器械時(shí)，其用途是低風(fēng)險(xiǎn)地用于檢測尚未被診斷患有心臟病的健康個(gè)體的不規(guī)則心率，例如心房顫動(dòng)。2022 年，蘋果獲得了更廣泛的許可，可以在患有已知心臟病的個(gè)體中使用該器械，使佩戴者能夠在收到正式診斷后管理自己的病情。
當(dāng)蘋果公司第一次接觸 FDA 時(shí)，許多觀察者擔(dān)心 FDA 很難將 Apple Watch 認(rèn)定為醫(yī)療器械，擔(dān)心 FDA 會(huì)堅(jiān)持剖析該器械以充分了解其功能。相反，由于認(rèn)識(shí)到蘋果公司為驗(yàn)證器械的準(zhǔn)確性和可靠性所做的細(xì)致工作，F(xiàn)DA 從純粹基于產(chǎn)品的監(jiān)管重點(diǎn)轉(zhuǎn)向同時(shí)考慮制造商驗(yàn)證產(chǎn)品的整體工作的監(jiān)管重點(diǎn)。這種監(jiān)管新穎醫(yī)療器械的方法，F(xiàn)DA 稱之為“基于公司的方法”，很快被采納為試點(diǎn)政策，并成為現(xiàn)代化和簡化監(jiān)管流程的更廣泛努力的一部分。該方法營造了一個(gè)更具活力和反應(yīng)敏捷的監(jiān)管環(huán)境。隨著創(chuàng)新者改進(jìn)驗(yàn)證流程和上市后監(jiān)督，他們可以從減輕負(fù)擔(dān)的上市前監(jiān)管中受益，從而鼓勵(lì)新的進(jìn)步。
第2課：采取基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)管方法
第二個(gè)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)是，當(dāng)監(jiān)管者首次評估新領(lǐng)域并實(shí)施主動(dòng)監(jiān)管時(shí)，需要剔除低風(fēng)險(xiǎn)活動(dòng)。當(dāng) FDA 首次被要求對現(xiàn)有行業(yè)應(yīng)用新法規(guī)時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)最具挑戰(zhàn)性的情況之一。這一要求有時(shí)源于擴(kuò)大 FDA 監(jiān)管范圍的新法律，就像煙草產(chǎn)品一樣。在其它情況下，這是由于出現(xiàn)與新技術(shù)相關(guān)的新風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，F(xiàn)DA 決定撤銷其執(zhí)法自由裁量權(quán)。這正是 FDA 對于向患者推銷自體干細(xì)胞療法的“診所”所面臨的情況。
多年來，干細(xì)胞領(lǐng)域的一些人堅(jiān)持一個(gè)錯(cuò)誤的前提，即從人自己的身體中提取出來的產(chǎn)品，經(jīng)過操作，然后重新插入體內(nèi)，用于與原來位置不同的用途，這種產(chǎn)品不受 FDA 監(jiān)管，因?yàn)樗颠€給其來源者。FDA 行使執(zhí)法自由裁量權(quán)，并在很大程度上允許診所在不受監(jiān)督的情況下運(yùn)營，這反映了其對這些產(chǎn)品的權(quán)限范圍的不確定性以及不對該領(lǐng)域進(jìn)行監(jiān)管的政治壓力。
結(jié)果，出現(xiàn)了一個(gè)由數(shù)百家干細(xì)胞診所組成的龐大行業(yè)，其中許多診所提出了未經(jīng)證實(shí)的宣稱。到 2017 年，人們已經(jīng)清楚地認(rèn)識(shí)到這些基于細(xì)胞的產(chǎn)品可能會(huì)帶來獨(dú)特且嚴(yán)重的傷害風(fēng)險(xiǎn)。如果對細(xì)胞進(jìn)行的操作超過最低限度，其特性可能會(huì)發(fā)生變化，從而增加風(fēng)險(xiǎn)。缺乏有關(guān)這些療法的開發(fā)、驗(yàn)證和提供給患者的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，也阻礙了該領(lǐng)域發(fā)展成熟為安全可靠的療法。
2018 年，F(xiàn)DA 發(fā)布了一系列指導(dǎo)文件，概述了其打算如何監(jiān)管該領(lǐng)域，在某些情況下首次實(shí)施主動(dòng)監(jiān)督。在概述這項(xiàng)新政策時(shí)，F(xiàn)DA必須就 FDA 資源的限制、臨床醫(yī)生正在進(jìn)行的不同活動(dòng)的廣泛范圍以及這些活動(dòng)帶來的截然不同的機(jī)會(huì)和風(fēng)險(xiǎn)做出一些調(diào)整。
FDA 決定對某些干細(xì)胞療法行使執(zhí)法自由裁量權(quán)。這包括在低風(fēng)險(xiǎn)整容手術(shù)中使用源自脂肪組織的自體干細(xì)胞，以及整形外科醫(yī)生使用富含血小板的自體血漿進(jìn)行的特定手術(shù)。后者涉及提取患者的血液，對其進(jìn)行處理以濃縮血小板，然后將這種血液制品注射回患者體內(nèi)。這些手術(shù)用于骨科和運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)，以治療肌腱、韌帶、肌肉和關(guān)節(jié)的損傷。盡管沒有明確的證據(jù)表明這些療法的獲益足以滿足 FDA 的批準(zhǔn)前要求，但只要富含血小板的血漿的制備方式不會(huì)顯著改變血液細(xì)胞的特性，并且其使用方式與其在血液中的原始功能類似（同源使用），這些產(chǎn)品就被認(rèn)為是低風(fēng)險(xiǎn)的。
通過剔除一些低風(fēng)險(xiǎn)活動(dòng)，F(xiàn)DA 可以將資源集中在高風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)措施上。同時(shí)，認(rèn)識(shí)到許多操作是由個(gè)體從業(yè)者執(zhí)行的，他們?nèi)狈Y源來尋求 FDA 批準(zhǔn)其細(xì)胞療法，因此允許臨床醫(yī)生匯集他們的臨床數(shù)據(jù)，只要他們每個(gè)人都遵循共同的生產(chǎn)細(xì)胞的方案，然后向 FDA 提交聯(lián)合申請。
第3課：使用現(xiàn)有的權(quán)威基準(zhǔn)
第三個(gè)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)是擁有已建立的可以為新技術(shù)評估提供權(quán)威基準(zhǔn)的機(jī)構(gòu)的好處。FDA 2018 年關(guān)于如何監(jiān)管下一代測序（一種評估人的 DNA 以檢測基因組變異從而為治療決策提供信息的技術(shù)）的新政策就是這種情況。
在創(chuàng)建一個(gè)框架來確保有效性并幫助確定測試的臨床效用并允許其用于患者時(shí)，F(xiàn)DA 允許產(chǎn)品開發(fā)人員根據(jù) FDA 認(rèn)可的公共數(shù)據(jù)庫（包括由國立衛(wèi)生研究院（NIH）維護(hù)的 ClinGen）驗(yàn)證其測試。FDA 認(rèn)可的公共標(biāo)準(zhǔn)的可用性為測試開發(fā)人員提供了新測試的上市許可或批準(zhǔn)的有效途徑。
為了能夠安全有效地采用新的醫(yī)療技術(shù)，監(jiān)管政策通常必須與向醫(yī)療保健專業(yè)人員和患者提供的進(jìn)步一樣具有創(chuàng)造性。過去的先例為監(jiān)管機(jī)構(gòu)如何支持人工智能器械等全新平臺(tái)的采用提供了指導(dǎo)。
[1]Gottlieb S. Strategies for Regulating Disruptive Medical Technologies. JAMA Health Forum. 2023;4(12):e235460. doi:10.1001/jamahealthforum.2023.5460
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