本篇文章我們將介紹固體分散體增溶機制的比較核心的兩個方面：無定形藥物給藥以及過飽和狀態(tài)的維持。
a.無定形藥物的給藥。
無定形態(tài)和晶態(tài)是物質存在的兩種固態(tài)性質。晶態(tài)物質內(nèi)部存在晶格結構，分子長程有序，短程亦有序；而無定形態(tài)物質長程無序，具有較高的自由能，處于熱力學不穩(wěn)定狀態(tài)，自發(fā)的由無定形態(tài)向晶態(tài)轉變。但是無定形態(tài)不是想象中的分子就是雜亂無章的四散分布，短程存在有序現(xiàn)象，這樣決定了無定形態(tài)和晶態(tài)存在千絲萬縷的聯(lián)系。即使我們通過XRD去檢測所制備的固體分散體圖譜顯示無定形的特征，但是仍舊無法表明API全部為無定形狀態(tài)。同時，也有研究表明微粉施加到API的能量，將會破壞晶體，造成晶格紊亂，且壓力越大可能將產(chǎn)生更多的無定形形式。當然，如果所使用的檢測手段的靈敏度不高，將無法發(fā)現(xiàn)。
圖1 晶型藥物與無定形藥物在理化性質上的區(qū)別[1]
對于新藥的開發(fā)候選晶型的選擇一般為優(yōu)勢晶型，即穩(wěn)定晶型，最大的原因就是穩(wěn)定性好，但是同時也可能帶來溶解度的問題，因為穩(wěn)定最好的晶型，通常具有最差的溶解度。相同的道理，溶解度可能最高的晶型，可能帶來最大的穩(wěn)定性問題。
面對難溶性藥物的“咄咄逼人”，制劑研發(fā)人員不得不選擇充滿荊棘的道路，“怒從心頭起，惡向膽邊生”，反其道而行之，選擇最具有挑戰(zhàn)的無定形形式進行開發(fā)。無定形態(tài)消除了藥物晶格限制。事實上，固態(tài)相互作用對溶解度的重要性在于，通過使用無定形形式的藥物獲得的溶解度增益可能高達幾個數(shù)量級。我們?nèi)绻麊渭兊娜y試無定形藥物的溶解度還是很難的，因為其極其的不穩(wěn)定，可能引濕轉晶，可能一碰到水性溶劑也立馬轉變成穩(wěn)定晶型，那么你檢測到的數(shù)據(jù)已經(jīng)不是無定形的溶解度了。不過也有估算的辦法，盡管溶解度估計可能存在誤差，但無定形藥物仍具有顯著的溶解度優(yōu)勢，這些優(yōu)勢通過溶出度的提高以及最終口服生物利用度的提高而顯現(xiàn)出來。這種溶解度優(yōu)勢是無定形固體分散體增溶用途的基礎。圖1詳細的比較了藥物無定形和晶體形式在物理化學性質之間的區(qū)別。
b.藥物溶出后過飽和的維持。
藥物從含有高能多晶型（亞穩(wěn)定晶型）或無定形固體的劑型中溶出通常導致在溶液中達到相對于穩(wěn)定晶型的飽和溶解度而言的更高的溶解度，稱之為過飽和藥物濃度。過飽和的實現(xiàn)有利于提供更高濃度的溶解藥物和產(chǎn)生具有熱力學活性的藥物溶液。因為藥物以被動擴散的方式吸收居多，提高藥物在吸收部位的藥物濃度，有利于在胃腸道細胞兩側形成較大的濃度差，提高藥物向血液循環(huán)擴散。
溶液中過飽和的誘導被稱為濃度“彈簧”，可能在許多條件下發(fā)生，包括無定形藥物的溶出，也包括脂質劑型的分散或消化，弱酸或堿的鹽的溶出，以及可溶于酸性胃液的堿性藥物的胃排空后。
圖2 “彈簧-降落傘”現(xiàn)象[2]
圖2顯示了以高能形式（例如，無定形形式）存在的藥物相對于時間的藥物濃度的示意圖。實心黑線描繪了高能物理形式的快速溶出，如無定形藥物（“彈簧”），達到超過晶體藥物溶解度的藥物濃度。但是與晶型藥物相比較，無定形態(tài)對于水分具有更高的親和力，能夠自發(fā)的吸收周圍環(huán)境中的水分，而水分具有很強的塑化作用，可降低無定形物質玻璃化轉變溫度，使得無定形穩(wěn)定性降低，結晶可能性增加。紅色虛線顯示溶解藥物濃度因為成核和晶體生長而迅速降低。在大多數(shù)情況，高能無定形形式逐漸轉變?yōu)閬喎€(wěn)定晶型，最終轉變成穩(wěn)定晶型，其轉變步驟遵循奧斯瓦爾德分布規(guī)則。綠色虛線顯示了“降落傘”（例如聚合物沉淀抑制劑）的潛在好處，其中過飽和期更持久，反映了較慢的成核/晶體生長速率。該圖描述了通過從固體分散體制劑中溶解無定形藥物來產(chǎn)生過飽和，聚合物維持過飽狀態(tài)。藥物從過飽和溶液中沉淀的速率可以通過抑制晶體成核或減緩晶體生長而顯著減慢。與過飽和誘導的“彈簧”類比一致，過飽和溶液中藥物沉淀速率的降低被稱為“降落傘”，過飽和產(chǎn)生和沉淀抑制的聯(lián)合機制被稱為”彈簧和降落傘”。
Fabsorption是游離溶解的活性藥物成分(API)分子吸收量，與P滲透性，Cb未攪拌水層中藥物的游離濃度，SA可用于吸收的表面積成正比。
圖3 藥物溶解度和溶出對于其口服生物利用度的影響[3]
固體分散體在胃腸道（主要為小腸）提高了藥物的溶出，并提供過飽和藥物濃度，聚合物材料維持過飽和的時間，根據(jù)上述公式及圖3表明了固體分散體的穩(wěn)定性獲得保證，可以提高藥物的體內(nèi)吸收。
總結：固體分散體增溶策略順應著口服藥物開發(fā)過程中難溶性問題的突出而逐步得到更多的應用，這樣也進一步促進了理論與實踐的結合，理論也獲得了更多的驗證。關于固體分散體的增溶機理，文章介紹了固體分散體對于粒度及粒度分布的控制，處方中聚合物增加了藥物潤濕性及添加表面活性劑起到了增溶的效果，比較核心的增溶機理可能是提供高能的藥物無定形形式，破除了晶體藥物溶解的限制，然后通過聚合物的作用下可以使無定形在胃腸道以及貨架期保持足夠時間的穩(wěn)定性。固體分散體在難溶性藥物上的研究和應用，可以值得相信，未來依舊前景無限！
參考文獻
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