表1匯總了創(chuàng)新藥臨床I期前藥學(xué)共性問(wèn)題，其列出了原料藥和制劑中常見(jiàn)的5個(gè)問(wèn)題，前4個(gè)問(wèn)題基本與產(chǎn)品安全性相關(guān)。其中樣品試制和穩(wěn)定性試驗(yàn)研究在IND之前是較為常見(jiàn)的共性問(wèn)題。復(fù)盤文章中針對(duì)臨床I期最為常見(jiàn)的有樣品試制條件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、致突變雜質(zhì)，以及穩(wěn)定性數(shù)據(jù)積累。
表2匯總了創(chuàng)新藥臨床III期前藥學(xué)共性問(wèn)題。臨床III期屬于關(guān)鍵臨階段研究，該階段藥學(xué)研究中常見(jiàn)的共性問(wèn)題開(kāi)始逐漸被看到。原料藥中常見(jiàn)的起始物料選擇，雜質(zhì)研究，晶型控制，粒度控制，有關(guān)物質(zhì)方法研究。制劑中關(guān)注溶出方法開(kāi)發(fā)、介質(zhì)選擇和區(qū)分力。處方工藝這個(gè)階段基本要被鎖定，為藥品上市積累足夠的數(shù)據(jù)。復(fù)盤文章中，最為常見(jiàn)的是雜質(zhì)限度、基毒雜質(zhì)評(píng)估、晶型研究和溶出方法開(kāi)發(fā)。
表3匯總了創(chuàng)新藥上市前藥學(xué)共性問(wèn)題。這個(gè)階段CDE關(guān)注藥品上市前藥學(xué)研究的充分性。原料藥中，比如起始物料的研究是否已經(jīng)充分；比如臨床期間的變更是否都有相關(guān)的橋接對(duì)比數(shù)據(jù)；比如相關(guān)雜質(zhì)研究是否已經(jīng)充分，以及限度是否得到了界定；制劑中溶出方法和接受標(biāo)準(zhǔn)基本需要確定；復(fù)盤文章中較為常見(jiàn)的有PPQ批次是否可以商業(yè)化，制劑商業(yè)化批次的批量，溶出方法的開(kāi)發(fā)，以及制劑生產(chǎn)地的變更。
表1:創(chuàng)新藥臨床I期前會(huì)議-藥學(xué)共性問(wèn)題相關(guān)技術(shù)要求
表2:創(chuàng)新藥臨床III期前會(huì)議-藥學(xué)共性問(wèn)題相關(guān)技術(shù)要求
表3: 創(chuàng)新藥上市前會(huì)議-藥學(xué)共性問(wèn)題相關(guān)技術(shù)要求
長(zhǎng)三角與大灣區(qū)的創(chuàng)新藥企業(yè)占比國(guó)內(nèi)新藥研究80%以上，基本可代表國(guó)內(nèi)新藥研究方向，所遇到的難點(diǎn)問(wèn)題具有代表性。
根據(jù)前面復(fù)盤文章的問(wèn)題類型，包括原料藥工藝，制劑工藝，質(zhì)量控制分析，變更和溝通交流，共72個(gè)問(wèn)題，質(zhì)量控制分析相關(guān)的問(wèn)題達(dá)54%，超過(guò)一半。其次是制劑工藝和原料藥工藝，分別為12%和10%，這些比例剛好也反映了共性技術(shù)指南中的問(wèn)題分布，說(shuō)明企業(yè)在研究中實(shí)際遇到的問(wèn)題與CDE的關(guān)注點(diǎn)是較匹配的。
如圖1統(tǒng)計(jì)，CMC部門可有針對(duì)性的提前布局相關(guān)計(jì)劃和策略，建議如下：
1.質(zhì)量分析控制問(wèn)題占半數(shù)以上，相關(guān)的資源和時(shí)間要提前計(jì)劃，分析相關(guān)問(wèn)題要討論透測(cè)，研究要做充分，避免一些較為常見(jiàn)的問(wèn)題在溝通交流中得不到有效的回復(fù)，比如雜質(zhì)限度、晶型研究、溶出方法等。
2. 原料藥中關(guān)鍵問(wèn)題是起始物料的指認(rèn)。這個(gè)難點(diǎn)會(huì)一直持續(xù)到上市前，因此在IND時(shí)，藥學(xué)部門應(yīng)有策略性的考量，包括合成路線，供應(yīng)商選擇、物料成本和研究時(shí)間。
3. 制劑上市前關(guān)鍵問(wèn)題為批量的選擇。臨床期間和上市后批量通常不同，是逐步放大。批量放大常伴隨廠地和工藝的相應(yīng)變更，從而引出變更級(jí)別判斷和體內(nèi)橋接研究的必要性。針對(duì)這一點(diǎn)，CMC部門如能提前計(jì)劃，鎖定工藝和生產(chǎn)廠地，批量能在同一廠地切換，這將大大減少關(guān)鍵臨床期間或者上市后的變更資源占用和風(fēng)險(xiǎn)控制。
4.藥學(xué)變更問(wèn)題量雖不多，但重要性不言而喻。CMC部門要提前規(guī)劃相應(yīng)變更時(shí)間節(jié)點(diǎn)，與臨床部門溝通合作。關(guān)鍵臨床后，盡量不發(fā)生一些重大的變更，比如原料藥和制劑的工藝、處方變化，比如生產(chǎn)廠地變化，監(jiān)管方對(duì)這些變更通常會(huì)要求進(jìn)行體內(nèi)數(shù)據(jù)的橋接，僅有溶出曲線的對(duì)比會(huì)引發(fā)審評(píng)老師的擔(dān)憂。
5. CDE臨床批件作業(yè)中常有提醒，在臨床2/3期前建議申請(qǐng)人與CDE進(jìn)行溝通。針對(duì)這類作業(yè)，CMC部門要利用一些關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的機(jī)會(huì)，與監(jiān)管當(dāng)局充分溝通藥學(xué)計(jì)劃，包括工藝變更，起始物指認(rèn)，方法，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更后橋接數(shù)據(jù)的有效性，以及為上市前的藥學(xué)研究充分性等。
6. 藥學(xué)研究相對(duì)于臨床研究通常要提前一些時(shí)間，因?yàn)樗幤返呐R床數(shù)據(jù)一旦提示非常好，會(huì)跑的相對(duì)較快。監(jiān)管方對(duì)于藥學(xué)研究的充分性并不因臨床效果好而減少，一個(gè)新藥能否快速上市，藥學(xué)研究部分可能會(huì)成為關(guān)鍵路徑，因此與臨床研究關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的合作溝通，相應(yīng)研究提前規(guī)劃就顯得尤為重要。
圖1: 長(zhǎng)三角/大灣區(qū)問(wèn)答統(tǒng)計(jì)分類
針對(duì)前面復(fù)盤文章中，筆者粗略統(tǒng)計(jì)了問(wèn)答中常見(jiàn)關(guān)鍵詞及它們?cè)谂cCDE溝通交流中出現(xiàn)的頻數(shù)，如圖2。前十位關(guān)鍵詞包括雜質(zhì)、變更、晶型、穩(wěn)定性、分析方法、批量、工藝驗(yàn)證、關(guān)健臨床、起始物料和溶出，總結(jié)如下：
1. 可以看到雜質(zhì)出現(xiàn)次數(shù)遙遙領(lǐng)先，是唯一一個(gè)超過(guò)100次的關(guān)鍵詞，這也符合監(jiān)管方與申請(qǐng)人的預(yù)期，在新藥研究中，安全性是監(jiān)管方排在首位的關(guān)注點(diǎn)
2. 其次是變更。在新藥研究中，變化是唯一確定的事物，創(chuàng)新藥的難點(diǎn)在于相關(guān)研究需要一直提高與改進(jìn)。
3. 穩(wěn)定性屬于安全性關(guān)注的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，很多藥物由于開(kāi)發(fā)的工藝或者處方不合適，最終敗在穩(wěn)定性上面，申請(qǐng)人尤其值得關(guān)注，一個(gè)好藥不僅要效果好，也要有較好的穩(wěn)定性才能開(kāi)發(fā)下去。
4. 工藝驗(yàn)證雖排第6位，但其重要性非常突出，是上市前核查重點(diǎn)項(xiàng)目，包括方案，數(shù)據(jù)，參數(shù)和結(jié)果，在國(guó)內(nèi)工藝驗(yàn)證步驟是承上啟下的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。
5. 在前十個(gè)關(guān)鍵詞中，唯一與藥學(xué)研究看似沒(méi)有相關(guān)性的有“關(guān)鍵臨床”。它是一個(gè)很重要的研究節(jié)點(diǎn)，臨床研究進(jìn)入注冊(cè)階段或確證性階段，相應(yīng)的藥學(xué)研究應(yīng)較完整，藥學(xué)研究也應(yīng)達(dá)到一個(gè)關(guān)鍵階段，以滿足關(guān)鍵臨床階段用藥，同時(shí)考量關(guān)鍵臨床至上市前的藥學(xué)變化要控制到一定的程度，避免引入臨床數(shù)據(jù)橋接評(píng)估的額外風(fēng)險(xiǎn)。
圖2: 長(zhǎng)三角/大灣區(qū)問(wèn)答中關(guān)鍵詞頻數(shù)統(tǒng)計(jì)
表4: 長(zhǎng)三角/大灣區(qū)問(wèn)答中常見(jiàn)關(guān)鍵詞與相關(guān)藥學(xué)技術(shù)指南
小結(jié)：
表4列出了各關(guān)鍵詞涉及的常見(jiàn)法規(guī)指南技術(shù)要求，供同行讀者參考，不斷提高和完善藥學(xué)研究。
復(fù)盤學(xué)習(xí)總有一些不足，無(wú)法面面俱到，這也是筆者一直努力加強(qiáng)的地方，比如對(duì)于臨床試驗(yàn)和設(shè)計(jì)的理解，比如臨床試驗(yàn)與藥學(xué)研究的相關(guān)性。
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