1、介紹和背景
近年來，F(xiàn)DA 收到了越來越多的 510(k) 申請，這些申請涉及使用蒸汽、干熱、環(huán)氧乙烷 (EO) 和輻射等傳統(tǒng)滅菌方法以外的其他滅菌方法的無菌器械。FDA 在使用其他方法（如汽化過氧化氫、臭氧和flexible bag systems）方面擁有豐富經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)在認(rèn)為這些方法是已確立的方法/established methods。然而，F(xiàn)DA認(rèn)識到，最近開發(fā)的方法可能會(huì)有改動(dòng)，而且正在開發(fā)和提議用于制造I類和II類器械的原始創(chuàng)新消毒技術(shù)也可能會(huì)有改動(dòng)。FDA認(rèn)為這些都是新穎方法/novel methods。
根據(jù)FD&C第513(f)(5)條，F(xiàn)DA不得因未遵守與實(shí)質(zhì)性等同決定無關(guān)的任何法案規(guī)定(包括未遵守GMP)而扣留510(k)許可，除非FDA發(fā)現(xiàn)不遵守該規(guī)定“將潛在地對人類健康構(gòu)成嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)”。FDA認(rèn)為，新型滅菌技術(shù)如果操作不當(dāng)，很有可能無法充分保證無菌。
因此，應(yīng)密切評估使用這些技術(shù)滅菌的器械是否符合 GMP。由于存在感染風(fēng)險(xiǎn)，如果不能確保無菌，就會(huì)對人體健康造成嚴(yán)重危害。因此，F(xiàn)DA打算在批準(zhǔn)采用新型滅菌工藝滅菌的器械的 510(k) 之前，對生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行檢查。對使用這些滅菌技術(shù)進(jìn)行滅菌的器械的生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行檢查，將有助于確保這些器械的安全性和有效性，并降低對人類健康的風(fēng)險(xiǎn)。
2、指南范圍
本指南的適用范圍僅限于對標(biāo)注為無菌的器械進(jìn)行 510(k) 審查，這些器械須采用基于微生物滅活的工業(yè)終端滅菌工藝。這些工藝的例子包括輻射、蒸汽、環(huán)氧乙烷和新技術(shù)消毒工藝。
除外，以下內(nèi)容不包括在本指南中:
滅菌器本身是符合510(k)的醫(yī)療器械
依賴于微生物排除(而不是微生物滅活)的工藝不在本指南的范圍內(nèi)。微生物排除工藝的實(shí)例包括制藥生產(chǎn)中常用的滅菌過濾方法和無菌工藝
用于對含有動(dòng)物源性材料的醫(yī)療器械進(jìn)行滅菌的工藝。即人類或動(dòng)物組織)不屬于本指南的范圍。FDA建議聯(lián)系負(fù)責(zé)審核您的器械的分支機(jī)構(gòu)，討論有關(guān)含有人類或動(dòng)物來源材料的器械的問題。為了幫助申辦方解決與病毒污染相關(guān)的擔(dān)憂或問題，F(xiàn)DA建議審閱美國藥典、<Viral Safety Evaluation of Biotechnology products derived from cell lines of human or animal origin>及相關(guān)文件。
包括使用液體化學(xué)滅菌劑的工藝
打算由一次性器械的再處理器使用的進(jìn)程。
關(guān)于在醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行再加工的可重復(fù)使用器械的清潔、消毒和滅菌的信息(以及在醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供非無菌的一次性器械)。
最后FDA指出，生產(chǎn)環(huán)境中使用的滅菌方法符合FDA質(zhì)量體系QSR 820要求。
3、滅菌方法
FDA 認(rèn)為，目前在生產(chǎn)環(huán)境中用于醫(yī)療器械滅菌的滅菌方法分為兩類：已確立的方法/established methods和新穎方法/novel methods，下面定義了這些流程，并將確立方法和新穎方法做了具體示例。
A.已確立的方法/established methods
1.Established Category A
這些方法具有長期安全有效的使用歷史，如大量文獻(xiàn)、510(k)s的批準(zhǔn)或上市前批準(zhǔn)(PMA)申請的批準(zhǔn)，以及令人滿意的QSR 820檢查。對于已建立的方法，如干熱、EO、蒸汽、輻射和汽化過氧化氫，有FDA認(rèn)可的開發(fā)、驗(yàn)證和常規(guī)控制的自愿共識標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)例
- 干熱
- 環(huán)氧乙烷與裝置一起置于固定的硬質(zhì)腔體中
- 濕熱或蒸汽
- 輻射（如伽馬射線、電子束）
- 汽化過氧化氫 (H2O2)
2.Established Category B:
還有其他一些已確立的方法，沒有FDA認(rèn)可的專門共識標(biāo)準(zhǔn)，但有關(guān)于開發(fā)、驗(yàn)證和日常控制的公開信息。
如果 FDA 先前已對使用離散周期參數(shù)的特定滅菌器的滅菌開發(fā)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)進(jìn)行了評估，并確定驗(yàn)證方法是適當(dāng)?shù)?，F(xiàn)DA就認(rèn)為這些方法是 Established Category B。
實(shí)例：
- 臭氧 (O3)
- flexible bag systems（如flexible bag systems中的環(huán)氧乙烷、擴(kuò)散法、注射法）
然而，對于那些具體工藝似乎未經(jīng)FDA評估的情況，或者是因?yàn)镕DA批準(zhǔn)的消毒器的參數(shù)已被更改，或者是因?yàn)樵谝郧芭鷾?zhǔn)或核準(zhǔn)的呈件中未對工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)進(jìn)行評估并發(fā)現(xiàn)其充分性，F(xiàn)DA認(rèn)為這些方法是新方法。
B.新穎方法/novel methods
這些是新開發(fā)的方法，很少或沒有公開的信息，沒有FDA通過FDA批準(zhǔn)的510(k)或批準(zhǔn)的PMA對滅菌開發(fā)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)進(jìn)行全面評估的歷史，也沒有FDA認(rèn)可的關(guān)于開發(fā)、驗(yàn)證和常規(guī)控制的專用共識標(biāo)準(zhǔn)。新型滅菌方法是FDA尚未審查并確定足以有效滅菌器械以用于其預(yù)期用途的方法。
使用未經(jīng)FDA批準(zhǔn)或未經(jīng)科學(xué)文獻(xiàn)確認(rèn)為化學(xué)滅菌劑的化學(xué)品的滅菌方法將被視為新穎方法。
此外，使用化學(xué)物質(zhì)組合的滅菌方法，并且該組合之前未被FDA批準(zhǔn)或作為滅菌劑，將被認(rèn)為是新穎的，即使組合中的單個(gè)化學(xué)物質(zhì)之前已被獨(dú)立批準(zhǔn)或作為化學(xué)滅菌劑。
FDA還認(rèn)為，某些特定工藝似乎沒有經(jīng)過FDA評估的方法是新穎的，因?yàn)镕DA批準(zhǔn)的滅菌器的參數(shù)發(fā)生了改變，或者因?yàn)楣に囼?yàn)證數(shù)據(jù)沒有經(jīng)過評估，在之前批準(zhǔn)或批準(zhǔn)的提交文件中被發(fā)現(xiàn)是足夠的。
實(shí)例：
- 蒸發(fā)過氧乙酸
- 高強(qiáng)度光或脈沖光
- 微波輻射
- 聲波
- 紫外線
4、標(biāo)記為無菌的器械滅菌信息
A. Established Sterilization Methods
1.申辦方應(yīng)確保提交的 510(k) 申請包括以下所有信息:
a. 滅菌方法說明；
b. 滅菌腔室的說明（如非硬質(zhì)固定滅菌室（如軟袋）；
c.Established Category B所述的方法：
- 如果滅菌器已獲得 510(k) 許可，則應(yīng)提供 510(k) 編號以及滅菌器的品牌（即制造商）和型號。此外，提交的材料應(yīng)說明滅菌器獲得許可的周期是否被更改；
- 如果滅菌器未獲得 510(k) 許可，應(yīng)說明這一點(diǎn)；
- 如果滅菌方法已通過 510(k) 許可或使用該方法的器械獲得 PMA 或 HDE 批準(zhǔn)，則應(yīng)說明先前對該方法進(jìn)行過評估的提交文件編號或包含該信息的器械主文件的標(biāo)識。此外，提交的材料應(yīng)說明先前在通過審核或批準(zhǔn)的材料中評估過的周期是否已被更改；
d.消毒場所;
e.在輻射滅菌情況下，輻射劑量;
f.對于化學(xué)滅菌劑(如EO、H2O2)，器械上殘留的最大滅菌劑水平，并解釋為什么這些水平對于器械類型和患者接觸的預(yù)期持續(xù)時(shí)間是可接受的。
在EO滅菌的情況下，CDRH已經(jīng)接受EO剩余
基于目前認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)版本的信息ISO 10993-7
2.關(guān)于滅菌方法，申辦者應(yīng)說明用于驗(yàn)證滅菌周期的方法（如半周期法 對于滅菌方法，申辦者應(yīng)提供用于驗(yàn)證滅菌周期的方法（如半周期法）的說明，但不應(yīng)提供驗(yàn)證數(shù)據(jù)本身。而不是驗(yàn)證數(shù)據(jù)本身。申辦者還應(yīng)說明所使用的所有相關(guān) 使用的共識標(biāo)準(zhǔn)，并說明未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的任何方面。未達(dá)標(biāo)的方面。在沒有公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)的情況下，應(yīng)全面說明驗(yàn)證過程和完整的驗(yàn)證程序。在沒有公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)的情況下，應(yīng)提交并審查過程的全面描述和完整的驗(yàn)證協(xié)議.
3. 申辦者應(yīng)說明標(biāo)記為無菌的器械的無菌保證等級(SAL)為10-6，除非器械僅用于與完整皮膚接觸。FDA建議僅用于與完整皮膚接觸的器械的SAL為10-3。對于與替代性SALs相關(guān)的問題，我們建議與FDA直接協(xié)商和提交前會(huì)議。
4. 熱原性檢測用于幫助保護(hù)患者免受革蘭氏陰性細(xì)菌內(nèi)毒素或其他熱原來源(如物質(zhì)介導(dǎo)的熱原)引起的發(fā)熱反應(yīng)的 風(fēng)險(xiǎn)。為了解決細(xì)菌內(nèi)毒素的存在，屬于以下類別的器械應(yīng)符合熱原限制規(guī)范:
•植入物;
•與心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊液直接或間接接觸的器械，包括因類似全身暴露而存在的器械;
•標(biāo)記為非熱原的器械。
注:除非能完全清除致熱原，否則FDA建議使用“非致熱原”或“符合致熱原限制規(guī)格”，而不是“無致熱原”。此外，對于應(yīng)符合熱原限制規(guī)范的器械,FDA 建議在標(biāo)簽上聲明該器械是非熱原的。
申辦方應(yīng)提供以下信息:
a.用于確定器械是否符合熱原限度規(guī)范的方法的描述(例如，細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)(BET)，也稱為鱟試劑(LAL)試驗(yàn));
b.確認(rèn)將對每個(gè)批次進(jìn)行內(nèi)毒素檢測的聲明，如果沒有，則根據(jù)FDA指南的建議，關(guān)于工藝測試和/或成品放行中使用的抽樣計(jì)劃的信息
c.所選測試極限的確定;
d.支持選定內(nèi)毒素限度的解釋。
5. 申辦者應(yīng)提供包裝(無菌屏障系統(tǒng))的描述，以及如何保持器械的無菌性，以及包裝測試方法的描述，但不包括包裝測試數(shù)據(jù)
B. Novel Sterilization Methods
除了上述部分中確定的信息外，申辦方還應(yīng)在510(k)中提供以下關(guān)于所有新型滅菌方法的信息:
1. 對滅菌過程進(jìn)行全面描述;
2. 用于驗(yàn)證滅菌周期的方法(如半周期法);
3. 驗(yàn)證方案;和
4. 滅菌驗(yàn)證數(shù)據(jù)。提交的文件還應(yīng)列出任何適用的已發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)。對于新的滅菌方法，F(xiàn)DA也可能要求基于提交審查的特定器械的額外信息。
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