醫(yī)藥潔凈室空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)能控制空氣污染，以保證藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。尤其作為確保臨床使用的無菌藥品生產(chǎn)的背景環(huán)境，潔凈空調(diào)系統(tǒng)是無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵的公用系統(tǒng)，藥品生產(chǎn)環(huán)境得到妥善的設(shè)計、建造、調(diào)試、運轉(zhuǎn)和維護，則有助于確保產(chǎn)品的質(zhì)量［1］。中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP) 規(guī)定，應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求［1］。2022年5月27日國家藥監(jiān)局發(fā)布中國GMP 臨床實驗用藥品附錄(2022年第43號) 公告，要求2022年7月1日起實施，這是我國首次將臨床用藥納入GMP管理范疇，附錄內(nèi)容規(guī)定:臨床試驗用藥品的制備和質(zhì)量控制應(yīng)當(dāng)遵循《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的相關(guān)基本原則及數(shù)據(jù)可靠性要求，最大限度降低制備環(huán)節(jié)污染、交叉污染、混淆和差錯的風(fēng)險，確保臨床試驗用藥品質(zhì)量，保障受試者安全。制備臨床試驗用藥品的廠房、設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)附錄的基本要求。廠房、設(shè)施、設(shè)備的確認范圍應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險評估確定［2］。
近年來，制藥行業(yè)的科技及技術(shù)在不斷進步，不僅在生產(chǎn)設(shè)備、實驗室設(shè)備方面取得了進展，而且在空調(diào)系統(tǒng)方面也取得了進展。歐盟GMP附錄1“無菌藥品生產(chǎn)”中明確提出，無菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)符合特殊要求，以盡量降低微生物、微粒和內(nèi)毒素/熱原污染的風(fēng)險。應(yīng)考慮以下關(guān)鍵領(lǐng)域應(yīng)按照GMP指南的相關(guān)章節(jié)對設(shè)施、設(shè)備和工藝進行適當(dāng)?shù)脑O(shè)計、確認和(或) 驗證，并在適用的情況下進行持續(xù)核實［3］。持續(xù)有效的確認活動，保障潔凈室潔凈級別持續(xù)符合產(chǎn)品及工藝需求，對實現(xiàn)向患者提供安全有效藥品的目標具有重要影響。
1、潔凈室的確認法規(guī)要求
各國GMP對藥品生產(chǎn)用空調(diào)系統(tǒng)均有具體闡述。中國GMP(第四章廠房與設(shè)施中規(guī)定) : 為降低污染和交叉污染的風(fēng)險，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理設(shè)計、布局和使用，并符合下列要求。應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求［2］。美國FDA“211.46通風(fēng)、空氣過濾、空氣加熱與冷卻”［4］、歐盟GMP“3.12”章節(jié)，以及WHO GMP通則和PIC /S GMP 指南的第一部分: 醫(yī)療產(chǎn)品的基本要求也有類似表述。
查閱各國GMP法規(guī)指南對潔凈室確認的相關(guān)要求，中國GMP無菌附錄中僅簡單規(guī)定了風(fēng)速標準、單向流驗證的要求，也要求“根據(jù)潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認的結(jié)果及風(fēng)險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控”［2］。但未明確如何確認及驗證。歐盟GMP附錄一設(shè)置了專門的“潔凈室和潔凈空氣設(shè)備的確認”章節(jié)，4.32～ 4.32共十項條款對確認形式、項目等，明確闡述了潔凈室和潔凈空氣設(shè)備的確認是評估分級的潔凈室或潔凈空氣設(shè)備與其預(yù)期用途的符合程度的整體過程，應(yīng)根據(jù)所要求的環(huán)境特性進行確認，潔凈室確認(包括分級) 應(yīng)與動態(tài)環(huán)境監(jiān)測明確區(qū)別開來［3］。GBT 25915.1－2021 潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境， ISO 14644－1: 2015 潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境第一部分: 依據(jù)粒子濃度對空氣潔凈度的分級及GMP確認與驗證附錄提供了具體的實施指導(dǎo)。
綜上可知，不論是美國、歐盟還是中國，都從潔凈系統(tǒng)的設(shè)計和污染防控、監(jiān)測等方面提出了系統(tǒng)的要求。中國GMP和FDA均未規(guī)定如何進行潔凈室確認、確認哪些項目等，僅歐盟GMP附錄一有詳細要求，確認環(huán)境關(guān)鍵要素對維持無菌生產(chǎn)設(shè)施符合要求具有重要意義。應(yīng)在整個設(shè)施內(nèi)實施污染控制策略(CCS) ，以界定所有關(guān)鍵控制點，并評估管理藥品質(zhì)量和安全風(fēng)險所用的所有控制措施(設(shè)計，程序性、技術(shù)性和組織性措施) 和監(jiān)測措施的有效性［3］。
2、潔凈室的確認流程
潔凈室的確認遵循中國GMP 確認與驗證的原則及基本要求，應(yīng)建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。通常新建廠房設(shè)施較為復(fù)雜，應(yīng)滿足GMP 要求，也會運用項目管理等方法工具，會基于對產(chǎn)品和工藝的理解，基于產(chǎn)品銷售市場的法規(guī)要求進行。其核心是界定系統(tǒng)及流程的所有關(guān)鍵控制點，以及系統(tǒng)之間的相互作用，對設(shè)施、設(shè)備和生產(chǎn)工藝的風(fēng)險控制措施，并將所有關(guān)鍵控制點和控制措施的有效性進行關(guān)聯(lián)評估。確保環(huán)境質(zhì)量持續(xù)滿足生產(chǎn)需求。為后續(xù)日常監(jiān)測以及相關(guān)控制方法提供依據(jù)，確定日常監(jiān)控頻次。
潔凈室的確認和驗證方法: 通常在現(xiàn)場驗證主計劃中給出測定方法，以及驗證策略。應(yīng)用于確認的整個生命周期的系統(tǒng)的驗證方法。潔凈室的確認通常涵蓋: 設(shè)計確認(DQ) 、安裝確認(IQ) 、運行確認(OQ) 、性能確認(PQ) 及再確認等幾個階段。應(yīng)定期評估持續(xù)保持驗證狀態(tài)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)趨勢出現(xiàn)漸進性變化時，應(yīng)當(dāng)評估是否采取糾正措施，評估是否進行必要的再確認。
由ISO14644 中可知，在無菌藥品潔凈室確認的確認時，主要包括: 已安裝的過濾器系統(tǒng)的檢漏和完整性測試、氣流測試(流速、風(fēng)量) 及換氣次數(shù)、自凈及恢復(fù)時間測試、壓差測試、氣流方向測試和氣流流型研究、溫度測定測試、相對濕度測試、懸浮粒子測定、微生物污染監(jiān)測(浮游菌、沉降菌和表面微生物) 等。潔凈室的確認目的是評估潔凈室的潔凈級別是否滿足其預(yù)期用途的過程，通常會結(jié)合生產(chǎn)需求進行風(fēng)險評估，測試時需考慮“靜態(tài)”測試及“動態(tài)”測試。在實際測試過程中，設(shè)計確認應(yīng)當(dāng)證明設(shè)計符合用戶需求，并有相應(yīng)的文件。安裝和運行確認完成并符合要求后，方可進行性能確認［5］。
根據(jù)歐盟附錄一4.23用于無菌產(chǎn)品生產(chǎn)的潔凈室和潔凈空氣設(shè)備，如單向流單元(UDAFs) 、ＲABS和隔離器，應(yīng)根據(jù)所要求的環(huán)境特性進行確認。每個生產(chǎn)操作要求具有合適的動態(tài)下環(huán)境潔凈水平，以最大程度降低所處理的產(chǎn)品或物料的污染風(fēng)險。應(yīng)維持“靜態(tài)”和“動態(tài)”下的適當(dāng)潔凈度水平?？芍F(xiàn)階段對無菌環(huán)境的要求更加的貼合實際情況來驗證，要求相較更加嚴格，覆蓋更加的廣泛，故而在實際操作中的動作影響應(yīng)多加進行風(fēng)險評估。
潔凈室的確認相對復(fù)雜，影響因素較多，結(jié)合法規(guī)要求及生產(chǎn)實際，應(yīng)建立潔凈區(qū)性能確認管控策略，下面舉例說明驗證確認中可能的問題及需關(guān)注要素，見表1。
表1 潔凈室確認內(nèi)容及關(guān)注要素
潔凈室確認(包括分級) 與動態(tài)的日常環(huán)境監(jiān)測應(yīng)在文件中明確區(qū)別并規(guī)定。潔凈室分級是潔凈室確認的一部分，是一種根據(jù)潔凈室或潔凈空氣設(shè)備的標準通過測定總微粒濃度來評估空氣潔凈度水平的方法。中國GMP無菌藥品附錄中，未明確潔凈室分級標準。根據(jù)歐盟附錄一4.27對于潔凈室分級，應(yīng)測定≥0.5 μm 和≥5 μm 的微?？倲?shù)。應(yīng)按照表2中潔凈室分級時各級別最大允許的總微粒濃度中規(guī)定的限度，在靜態(tài)和模擬操作中都進行測定。
表2 潔凈室分級與各級別最大允許的總微粒濃度
由表2可知，對A級≥5 μm 的微?？倲?shù)與B級靜態(tài)的≥5 μm 的微粒總數(shù)要求更新未規(guī)定，實際控制標準及要求無變化，僅根據(jù)在實踐過程中，尤其是針對新建或改擴建廠房設(shè)施，應(yīng)當(dāng)對暴露的產(chǎn)品及部件足夠保護的狀況下，監(jiān)測動態(tài)的實際意義不大，基于風(fēng)險的簡化了驗證的流程。在潔凈分級時，應(yīng)在靜態(tài)和模擬操作中都進行測定。
由表3可知，對A級最大允許的微生物污染水平的要求更新為無生長，該描述更加貼合實際，更科學(xué)合理，也更能看出監(jiān)管機構(gòu)不認可平均后＜1 的說法及做法。對未來的日常監(jiān)測及無菌理念有一定的正向影響。
表3 確認過程中最大允許的微生物污染水平
3、潔凈室的確認實施問題思考
潔凈室的確認是一項綜合、系統(tǒng)的、復(fù)雜的工程，會受到多種因素影響，與廠房設(shè)施的設(shè)計、控制、監(jiān)測等多維度、多因素有關(guān)，如潔凈室的確認可能受各相關(guān)因素或系統(tǒng)影響［3］。在潔凈室確認實踐中，經(jīng)常會發(fā)生不符合或偏差，應(yīng)在確認方案中明確偏差處理流程，確保所有區(qū)域符合要求。常見問題及解決方法，見表4。
表4 常見問題及解決方法
在歐盟附錄一發(fā)布后，氣流流型研究成為了業(yè)內(nèi)討論較多的話題。(1) A 級單向流風(fēng)速測定: 在工作區(qū)域應(yīng)滿足0.36 ～ 0.54 m/s(指導(dǎo)值) 均勻風(fēng)速，除非在CCS 中另有科學(xué)論證，氣流可視化研究應(yīng)與風(fēng)速測定相關(guān)聯(lián)［3］; (2) 氣流流型拍攝: 現(xiàn)階段對氣流流型研究的效果及目視觀察的形狀要求更高，需在符合實際情況的動態(tài)操作下進行，且氣流流型清晰可見，在拍攝途中可準備黑色幕布以保證清晰度，同時需注意拍攝需有設(shè)備與拍攝目標的銘牌或編號，為確保數(shù)據(jù)可靠性有時會考慮采用三維視頻拍攝。
4、小結(jié)
有效的無菌藥品潔凈室確認是質(zhì)量源于設(shè)計、質(zhì)量源于控制策略的最佳實踐，潔凈室確認不是一次性確認，應(yīng)基于法規(guī)要求及日常監(jiān)測趨勢預(yù)測變化，持續(xù)有效的確認是保障藥品無菌關(guān)鍵質(zhì)量屬性的前提及必要條件。雖歐盟、FDA和我國對無菌藥品及潔凈室確認的描述不盡相同，但從其核心是以生產(chǎn)工藝需求的評估、設(shè)計、確認、監(jiān)測和控制為基礎(chǔ)，基于對監(jiān)測數(shù)據(jù)所采集的信息及相關(guān)的特定GMP要求符合性的審核，更全面、更準確進行產(chǎn)品無菌保證能力的評價?；陲L(fēng)險管理潔凈室全生命周期確認實施策略，為后續(xù)生產(chǎn)制造確定污染防控策略，建立失敗的風(fēng)險發(fā)現(xiàn)機制。其目的是增加上市產(chǎn)品的無菌保障水平，確?；颊哂盟幇踩?，尤其針對避免處于臨床用藥期間的適用人群、受試者的風(fēng)險變得更為重要。
參考文獻
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京公網(wǎng)安備11010802046783號
