CDE在2023年9月28日發(fā)布了《化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿），該征求意見稿主要參考了FDA《Allowable Excess Volume/Content in Injectable Drug and Biological Products（MAPP 5019.1 Rev 1）》起草，其中，關(guān)于注射液的裝量范圍制定，是這么進(jìn)行描述的：
化學(xué)仿制藥注射液的濃度應(yīng)與參比制劑標(biāo)示濃度保持一致。為保證每支（瓶）產(chǎn)品均能轉(zhuǎn)移并使用標(biāo)示的給藥劑量，可參考中國(guó)藥典適當(dāng)增加灌裝量。
申請(qǐng)人可按下式計(jì)算灌裝量范圍：
灌裝量下限=標(biāo)示裝量+過量體積（ml）
灌裝量上限=標(biāo)示裝量×合理論證的系數(shù)+過量體積（ml）
申請(qǐng)人在確定灌裝量上限時(shí)，應(yīng)對(duì)系數(shù)進(jìn)行合理論證，可能的考慮因素包括但不限于灌裝精度、包材、產(chǎn)品特點(diǎn)等。
注：一般而言，可參照中國(guó)藥典增加灌裝量，如不符合，應(yīng)進(jìn)行可轉(zhuǎn)移體積等研究，確保每支（瓶）產(chǎn)品的實(shí)際給藥劑量均不低于標(biāo)示量。
在臨床使用時(shí)，為了彌補(bǔ)注射液抽取造成的損失量，注射劑均需要進(jìn)行過量灌裝，故參比制劑原則上均存在過量灌裝情況。我們通過研究確認(rèn)參比制劑的過量灌裝情況，可以確定仿制藥的過量灌裝范圍。
下文從小容量注射液方面闡述如何制定過量灌裝的范圍和具體實(shí)例。
一、依據(jù)
方法1：根據(jù)ChP 2020版四部通則注射劑項(xiàng)下裝量檢查法，供試品標(biāo)示裝量不大于2ml者，取供試品5支（瓶）。開啟時(shí)注意避免損失，將內(nèi)容物分別用相應(yīng)體積的干燥注射器及注射針頭抽盡，然后緩慢連續(xù)地注入經(jīng)標(biāo)化的量入式量筒內(nèi)（量筒的大小應(yīng)使待測(cè)體積至少占其額定體積的40%，不排盡針頭中的液體），在室溫下檢視。每支（瓶）的裝量不得少于其標(biāo)示量。
方法2：依據(jù)《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》，需對(duì)參比制劑的過量分裝情況進(jìn)行充分研究，采用將供試品全量轉(zhuǎn)移至容量瓶定容的方法，測(cè)定整瓶藥液的含量。
二、裝量測(cè)定過程
結(jié)合上述方法1和方法2，可確定參比制劑過量灌裝體積，從而制定裝量范圍。以小容量2ml安瓿瓶裝注射液為例，具體測(cè)定方案如下：
操作1：取供試品5支（瓶），每瓶稱重M，開啟時(shí)注意避免損失，將內(nèi)容物分別用相應(yīng)體積的干燥注射器及注射針頭抽盡，然后然后緩慢連續(xù)地注入經(jīng)標(biāo)化的量入式量筒內(nèi)（量筒的大小應(yīng)使待測(cè)體積至少占其額定體積的40%，不排盡針頭中的液體），在室溫下檢視，記錄每支（瓶）裝量，每支（瓶）的裝量均不得少于其標(biāo)示量，取平均值計(jì)算可提取裝量。
每支（瓶）空西林瓶和膠塞（配套）洗凈后烘干并稱重M0。平行操作5支（瓶）。
操作2：操作1完成后，將量筒內(nèi)的藥液轉(zhuǎn)移至提前準(zhǔn)備好的10ml量瓶（或其他規(guī)格）中（10ml空容量瓶稱重（g）Ma，轉(zhuǎn)移10ml藥液后的容量瓶稱重（g）Mb），根據(jù)下面的公式計(jì)算每瓶藥液的體積。
藥液密度 ρ=（Mb-Ma）/10×103mg/ml
整瓶藥液體積 V=（M-M0）/ρ
根據(jù)5支（瓶）參比制劑的M和M0，分別計(jì)算其裝量，計(jì)算平均值。
操作3：按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量測(cè)定的方法測(cè)定參比制劑的含量，獲得含量值。依照方法2操作，另取5支（瓶）參比制劑，分別全量轉(zhuǎn)移（多次潤(rùn)洗至完全轉(zhuǎn)移）至容量瓶，依照含量測(cè)定的方法處理，檢測(cè)，獲得整瓶藥液的含量，取平均值。根據(jù)下面的公式計(jì)算整瓶裝量。
整瓶裝量（ml）=整瓶含量/含量/理論裝量（2ml）
結(jié)果判定：整瓶藥液體積（操作2）應(yīng)與整瓶裝量（操作3）相當(dāng)，結(jié)合兩者的體積，即可判定參比制劑過量灌裝的體積。
三、總結(jié)
過量體積可參照中國(guó)藥典增加灌裝量，如不符合，應(yīng)進(jìn)行可轉(zhuǎn)移體積等研究與參比制劑一致，均需確保每支（瓶）產(chǎn)品的實(shí)際給藥劑量均不低于標(biāo)示量。
灌裝量下限=標(biāo)示裝量+過量體積（ml）
灌裝量上限=標(biāo)示裝量×合理論證的系數(shù)+過量體積（ml）
在確定灌裝量上限時(shí)，應(yīng)考慮多種因素，包括但不限于灌裝精度、包材、產(chǎn)品特點(diǎn)等。
以上是基于當(dāng)前認(rèn)知水平的分析總結(jié)，如有不妥之處，請(qǐng)大家指正。
參考文獻(xiàn)：
1.《化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）
2.《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》
3. http://www.cnpharm.com/c/2021-02-26/778924.shtml
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