2024年1月8日，F(xiàn)DA發(fā)布了“Submission and Review of Sterility Information in Premarket Notification (510(k)) Submissions for Devices Labeled as Sterile”，旨在更新并澄清有關(guān)器械滅菌的信息。
本文件取代了2016年1月21日發(fā)布并于2016年3月16日更新的“Submission and Review of Sterility Information in Premarket Notification (510(k)) Submissions for Devices Labeled as Sterile”。
1、FDA新指南涵蓋范圍
本指南的適用范圍僅限于對標(biāo)注為無菌的器械進(jìn)行 510(k) 審查，這些器械須采用基于微生物滅活的工業(yè)終端滅菌工藝，包括輻照、蒸汽、環(huán)氧乙烷和新技術(shù)消毒工藝。
本指南不包括以下內(nèi)容：
滅菌器本身是符合510(k)的醫(yī)療器械
依賴于微生物排除而非微生物滅活的工藝不在本指南的范圍內(nèi)，如制藥生產(chǎn)中常用的滅菌過濾方法和滅菌工藝
旨在對含有動物源性材料（即人源性材料或動物組織）的醫(yī)療器械進(jìn)行滅菌的工藝不屬于本指南的范圍。
使用液體化學(xué)滅菌劑的工藝
擬由一次性器械的再處理器使用的工藝。
關(guān)于在醫(yī)療機(jī)構(gòu)重新處理的可重復(fù)使用器械的清潔、消毒和滅菌的信息(以及為在醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步滅菌而提供非無菌的一次性器械)。
最后，F(xiàn)DA指出，生產(chǎn)環(huán)境中使用的滅菌方法需要符合FDA QSR 820要求。
2、滅菌方法分類及示例
FDA 認(rèn)為，目前在生產(chǎn)環(huán)境中用于醫(yī)療器械滅菌的滅菌方法分為兩類：已確定的方法established methods和新型方法novel methods，下面定義了這些流程，并將已確定方法和新型方法做了具體示例。
A.
已確定的方法 established methods
已確定的A類 Established Category A：
這些方法具有長期安全有效的使用歷史，存在大量文獻(xiàn)、510(k)批準(zhǔn)或上市前批準(zhǔn)(PMA)申請的批準(zhǔn)，以及令人滿意的符合QSR 820標(biāo)準(zhǔn)的檢查來證明其安全性。對于已確定的方法，如干熱、EO、蒸汽、輻照和汽化過氧化氫，有FDA認(rèn)可的開發(fā)、驗(yàn)證和常規(guī)控制的自愿共識標(biāo)準(zhǔn)，具體示例如下：
干熱滅菌
固定剛性滅菌柜中的環(huán)氧乙烷EO滅菌
濕熱或蒸汽滅菌
輻照滅菌（如伽馬射線、電子束）
汽化過氧化氫 (H2O2)
已確定的B類 Established Category B：
還有其他一些已確定的方法，它們沒有FDA認(rèn)可的專用共識標(biāo)準(zhǔn)，但可以獲得有關(guān)開發(fā)、驗(yàn)證和日?？刂频墓_信息。如果 FDA 先前已使用離散循環(huán)參數(shù)對特定滅菌器的滅菌開發(fā)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)進(jìn)行了評估，并確定驗(yàn)證方法是充分有效的，那么這些方法就是Established Category B，具體示例如下：
臭氧 (O3)
柔性袋系統(tǒng)（如柔性袋系統(tǒng)中擴(kuò)散法或注入法的環(huán)氧乙烷滅菌）
B.
新型方法 novel methods
新型滅菌方法是FDA尚未審查并確定足以對器械有效滅菌的方法。這些方法只有很少或沒有公開的信息，沒有通過FDA 510(k)批準(zhǔn)或PMA對滅菌開發(fā)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)進(jìn)行全面評估的歷史，也沒有FDA認(rèn)可的關(guān)于開發(fā)、驗(yàn)證和常規(guī)控制的專用共識標(biāo)準(zhǔn)。
使用未經(jīng)FDA批準(zhǔn)或未經(jīng)科學(xué)文獻(xiàn)確認(rèn)為化學(xué)滅菌劑的化學(xué)品的滅菌方法也將被視為新型方法。
此外，使用化學(xué)物質(zhì)組合，且該組合之前未被FDA批準(zhǔn)或作為滅菌劑的滅菌方法，將被認(rèn)為是新型方法，即使組合中的單個(gè)化學(xué)物質(zhì)之前已被獨(dú)立批準(zhǔn)或作為化學(xué)滅菌劑。
FDA還認(rèn)為，沒有經(jīng)過FDA評估的某些特定工藝的方法是新型方法，因?yàn)镕DA批準(zhǔn)的滅菌器的參數(shù)發(fā)生了改變，或者因?yàn)楣に囼?yàn)證數(shù)據(jù)沒有經(jīng)過評估，且在之前批準(zhǔn)的提交文件中證據(jù)不足。
新型方法具體示例如下：
汽化過氧乙酸滅菌
高強(qiáng)度光照或脈沖光照滅菌
微波輻照滅菌
聲波滅菌
紫外線滅菌
3、申辦方應(yīng)向FDA提供的信息
A. 已確定的方法
1. 申辦方應(yīng)確保510（k）提交的資料包括以下所有信息：
a. 滅菌方法說明；
b. 滅菌室的說明（如非剛性或固定滅菌室（如柔性袋））；
c. 已確定的B類中所述的方法：
如果滅菌器已獲得 510(k) 許可，則應(yīng)提供 510(k) 編號以及滅菌器的品牌（即制造商）和型號。此外，提交的材料應(yīng)說明滅菌器獲得許可的周期是否被更改；
如果滅菌器未獲得 510(k) 許可，應(yīng)說明這一點(diǎn)；
如果滅菌方法已通過 510(k) 許可或使用該方法的器械獲得 PMA 或 HDE 批準(zhǔn)，則應(yīng)說明先前對該方法進(jìn)行過評估的提交文件編號或包含該信息的器械主文件的標(biāo)識。此外，提交的材料應(yīng)說明先前在通過審核或批準(zhǔn)的材料中評估過的周期是否已被更改；
d. 滅菌場所;
e. 在輻照滅菌情況下，說明輻照劑量;
f. 對于化學(xué)滅菌劑(如EO、H2O2)，需說明器械上殘留的最大滅菌劑水平，并解釋為什么這些水平對于器械類型和患者接觸的預(yù)期持續(xù)時(shí)間在可接受的安全范圍內(nèi)。
在EO滅菌的情況下，CDRH可接受EO殘留信息需基于目前公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)ISO 10993-7。
2. 對于滅菌方法，申辦者應(yīng)提供用于驗(yàn)證滅菌周期的方法（如半周期法）的說明，但不應(yīng)提供驗(yàn)證數(shù)據(jù)本身。提交的材料還應(yīng)確定所使用的所有相關(guān)使用的共識標(biāo)準(zhǔn)，并說明未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的任何方面。在沒有公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)的情況下，應(yīng)全面說明驗(yàn)證過程和完整的驗(yàn)證程序。在沒有公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)的情況下，應(yīng)提交并審查滅菌過程的全面描述和完整的驗(yàn)證方案.
3. 申辦者應(yīng)說明標(biāo)記為無菌的器械的無菌保證水平(SAL)為10^-6，除非器械僅用于與完整皮膚接觸。FDA建議僅用于與完整皮膚接觸的器械的SAL為10^-3。對于與替代性SAL相關(guān)的問題，我們建議與FDA直接協(xié)商及進(jìn)行提交前會議。
4. 熱原測試用于幫助保護(hù)患者免受革蘭氏陰性細(xì)菌內(nèi)毒素或其他熱原來源（如物質(zhì)介導(dǎo)的熱原）引起的發(fā)熱反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。為了解決細(xì)菌內(nèi)毒素的存在，屬于以下類別的器械應(yīng)符合熱原限制規(guī)范:
植入物;
與心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊液直接或間接接觸的器械，包括因類似全身暴露而存在的器械;
標(biāo)記為非熱原的器械
注:除非能完全清除熱原，否則FDA建議使用“非熱原”或“符合熱原限制規(guī)格”，而不是“無熱原”。此外，對于應(yīng)符合熱原限制規(guī)范的器械，F(xiàn)DA 建議在標(biāo)簽上聲明該器械是非熱原的。
對于熱原測試，申辦方應(yīng)提供以下信息:
a.用于確定器械是否符合熱原限度規(guī)范的方法的描述(例如，細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)(BET)，也稱為鱟試劑(LAL)試驗(yàn));
b.確認(rèn)將對每個(gè)批次進(jìn)行內(nèi)毒素檢測的聲明，如果沒有，則根據(jù)FDA指南的建議，提供關(guān)于工藝測試和/或成品放行中使用的抽樣計(jì)劃的信息
c.所選測試極限的確定;
d.支持選定內(nèi)毒素限度的解釋。
5. 申辦者應(yīng)提供包裝(無菌屏障系統(tǒng))的描述，以及如何保持器械的無菌性，以及包裝測試方法的描述，但不包括包裝測試數(shù)據(jù)
B. 新型方法
除了上述部分中確定的信息外，申辦方還應(yīng)在510(k)中提供以下關(guān)于所有新型滅菌方法的信息:
對滅菌過程進(jìn)行全面描述
用于驗(yàn)證滅菌周期的方法(如半周期法)
驗(yàn)證方案
滅菌驗(yàn)證數(shù)據(jù)。提交的文件還應(yīng)列出任何適用的已發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)。對于新的滅菌方法，F(xiàn)DA也可能要求基于提交審查的特定器械的額外信息。
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