2022年11月30日，NMPA發(fā)布“關(guān)于實施藥品注冊申請電子申報的公告（2022年第110號）；公告指出，自2023年1月1日起，申請人提交的國家藥監(jiān)局審評審批藥品注冊申請以及審評過程中補充資料等，調(diào)整為以電子形式提交申報資料，申請人無需提交紙質(zhì)申報資料，這意味著中國藥品注冊全面進入電子化；那么我們來梳理下電子通用技術(shù)文檔（eCTD）的發(fā)展史，各國實施eCTD進展，以及我國藥品注冊電子化或eCTD實施進展；
電子通用技術(shù)文檔（eCTD）的發(fā)展史
隨著經(jīng)濟全球化，各國貿(mào)易往來頻繁，藥品也成為流通大環(huán)境的一員；而各國的注冊監(jiān)管法規(guī)不同，企業(yè)要想在異國申報，需要滿足不同監(jiān)管部門的要求，這將會降低藥品上市速度并造成資源浪費；因此美國、歐盟、日本三方成員國組成了國際人用藥物注冊技術(shù)要求協(xié)會（ICH），在2000年，ICH開發(fā)出一套通用技術(shù)文檔（CTD），目的是為了提供一種全球統(tǒng)一的藥品注冊格式，避免多國注冊時需要編寫不同注冊資料。
2003年，ICH M2提出第一版電子通用技術(shù)文檔eCTD V3.0（技術(shù)規(guī)范），它是通用技術(shù)文檔（CTD）的電子版，該技術(shù)可進行全程化電子數(shù)字管理以及生命周期的管理，引入了MD5 checksum，保證了遞交文件的安全性和保密性。在2008年7月16日，eCTD V3.2.2版本開始實施，2015年，為了提高信息的穩(wěn)健性和靈活性，ICH發(fā)布了eCTD v4.0，該版本能夠?qū)崿F(xiàn)信息雙通流向功能，V4.0支持所有申請之間的文件使用，例如，一個文件在 IND、NDA中都需要遞交時，V4.0只需要遞交1次即可，引用其唯一ID來實現(xiàn)該文件重用。2022年，ICH開始大力推廣eCTD v4.0。截止目前，大部分國家均處于從eCTD V3.2.2到eCTD v4.0的過渡階段，其中歐洲、美國、日本這三個國家預計在2026年、2028年、2026年強制執(zhí)行eCTD v4.0。
表1 eCTD發(fā)展史[1]
表2 eCTD v4.0的實施情況[2]
美國實施eCTD進展
在2001年時，美國注冊申報方式主要是將CTD格式的注冊文檔打印下來，采用快遞形式進行運送，但其存在的問題是效率低，審核困難；為了提高審評效率，縮短審評周期，2003年，美國FDA開始接受使用eCTD V3.0 進行遞交，2005年美國可接受的藥品注冊申請電子提交格式包括 e-NDA和e-ANDA格式( PDF文件)、e-CTD 格式和NeeS格式等。在2008年1月，F(xiàn)DA規(guī)定e-CTD是唯一允許電子提交的格式，當然，在當時FDA的紙質(zhì)檔案也是接受的，也就是說，2008年，F(xiàn)DA進入e-CTD和紙質(zhì)檔案共存過程；這一過程持續(xù)了接近9年；在2017年5月15日起，所有的新藥申請( NDA) 、仿制藥申請( ANDA) 、生物制品申請(BLA) 及其補充申請必須以強制 e-CTD 格式提交；2018年5月5日，F(xiàn)DA要求商業(yè)化IND和藥品主文件( DMF，3 類DMF除外)申報資料必須以 e-CTD 格式提交，其他所有格式將被拒絕填寫，F(xiàn)DA在2018年全面進入e-CTD階段。
圖1美國實行eCTD的發(fā)展史[3]
圖2 FDA申報流程圖[3]
歐盟實施eCTD進展
歐盟在20世紀90年代就提出“電子提交”概念，如由德國開發(fā)的 “ DAMOS” 及法國開發(fā)的“MANSEV”均為歐盟國家的相關(guān)嘗試，ICH頒布的eCTD規(guī)范于2002年開始在歐盟施行。2007年，由于企業(yè)和審評機構(gòu)對于 eCTD 的使用率低下，有一個變種的格式誕生了，它遵循CTD 的結(jié)構(gòu)但是不支持生命周期管理。它被命名為非 eCTD 電子提交（NeeS）格式，是作為通往全面實行eCTD 之路的過渡形式，歐洲EMA則在2008年7月1日后接受單獨的eCTD格式注冊文件而不需再提交相關(guān)紙質(zhì)副本，2018年起強制要求所有藥品上市都以eCTD格式申報，不要求額外的紙質(zhì)文件。2010 年7月1日開始，對集中審評的人用藥物開始強制要求eCTD 格式。2015年7月1日開始，非集中審評的新的申請開始強制實行eCTD 格式。2017 年1月1日開始，互認可程序的新藥申請的提交強制實行eCTD 格式。
日本實施eCTD進展
日本藥品和醫(yī)療器械局（PMDA）于2004年開始要求使用eCTD，2009年實施eCTDＶ3.2.2之后，接收到的eCTD 遞交數(shù)量急劇增加，2015年12月后，日本的大部分新藥申請均以eCTD形式提交。
我國藥品申報電子化進展
相對于歐盟、美國、日本我國藥品申報電子化進展相對較落后，起步較晚，在2004年，我國首次提出綜述資料、質(zhì)量標準、使用說明書和包裝標簽采用電子提交，這也是我國電子申報的開端，但僅限于部分資料，而且不強制；
2008年05月07日，為了提高審評效率，NMPA發(fā)布“關(guān)于通過中心網(wǎng)站提交藥品注冊申報資料電子文檔的通知”，這是在《藥品注冊管理辦法（局令28號）》發(fā)布后，NMPA啟動了過渡期品種的集中審評工作。通知要求：在CDE網(wǎng)站上傳docx格式的文件，適用范圍：2007年10月1日之前已受理但尚未完成審評，且之前未進行過電子提交的注冊申請，2007年10月1日之后已受理，但此前未進行過電子提交的注冊申請。提交內(nèi)容包括質(zhì)量標準（草案）、藥品說明書、立題目的與依據(jù)、對主要研究結(jié)果總結(jié)與評價、藥學研究綜述、藥理毒理研究資料綜述、綜述臨床試驗研究資料綜述等資料；該通知的發(fā)布打開了我國藥品申報電子提交的開端。
2013年04月藥審中心將試點開展藥品注冊申報資料電子遞交工作；2017年11月國家局發(fā)布“關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告（2017年第146號）”公告提出：原料藥、藥用輔料和藥包材企業(yè)在藥審中心門戶網(wǎng)站“申請人之窗”填寫品種基本信息后，將登記資料以光盤形式提交至藥審中心；這是我國首次提出以光盤形式提交資料，但目的僅用于現(xiàn)場核查檢驗；
2019年5月6日，CDE發(fā)布“關(guān)于提交藥品注冊檢查檢驗用申報資料光盤的通知”，根據(jù)該通知的要求，應(yīng)在受理后10日內(nèi)提交光盤，主要目的是方便現(xiàn)場檢查和檢驗，而非用于受理或?qū)彶椋?/span>
2020年4月30日，CDE發(fā)布“公開征求《化學原料藥受理審查指南（征求意見稿）》意見的通知”；2022年2月9日，CDE發(fā)布“關(guān)于再次公開征求《化學原料藥受理審查指南（試行）（征求意見稿）》意見的通知”，本通知中的受理審查指南是對“2017年第146號”公告的落實，在“2017年第146號”公告中要求原輔包以光盤形式遞交申報資料，雖然至今尚未轉(zhuǎn)正，但業(yè)界已經(jīng)按照最新征求意見的受理審查指南，開展原料藥的申報。
2022年1月29日，CDE發(fā)布“關(guān)于疫情期間調(diào)整受理工作方式及接收申報資料要求的通知”，為了控制日益增多的紙質(zhì)資料郵包帶來的疫情傳播風險，CDE發(fā)布了該通知。雖然本次通告并非eCTD申報，但其提出了基于光盤資料進行受理審查的理念，也是我國藥品申報電子化進程中的重要節(jié)點，不過這次要求受理后5個工作日提交紙質(zhì)資料，也就是說這期間還是要求電子光盤+紙質(zhì)資料。
2022年11月30日，NMPA發(fā)布“關(guān)于實施藥品注冊申請電子申報的公告（2022年第110號公告；公告指出，自2023年1月1日起，申請人提交的國家藥監(jiān)局審評審批藥品注冊申請以及審評過程中補充資料等，調(diào)整為以電子形式提交申報資料，申請人無需提交紙質(zhì)申報資料，申請人采用藥品電子通用技術(shù)文檔（eCTD）進行申報的，無需再提交紙質(zhì)申報資料，這意味著中國全面進入電子申報時代，在這期間eCTD格式也是被認可。
圖3 2008年藥品審評中心電子提交系統(tǒng)[4]
圖4 我國電子申報發(fā)展史（注：紅色文字為eCTD相關(guān)的法規(guī)，其他為電子注冊申報相關(guān)）
綜上所述，中國的藥品注冊電子化主要經(jīng)歷如下，①2004年部分資料電子化（綜述資料、質(zhì)量標準等資料電子化）；②2008年部分資料電子化（在2004年電子化的擴充）+紙質(zhì)資料提交；③2017年，申報資料光盤提交主要用于現(xiàn)場核查，而審查及申報資料與2008年（部分電子資料+紙質(zhì)資料）相同；④2020年，原輔料申報采用電子申報（無紙質(zhì)），不過這次是征求意見稿，大部分企業(yè)按照征求意見稿實行原料藥申報；⑤2022年，因為疫情申報資料電子光盤提交+紙質(zhì)資料；⑥2022年，中國進入全面電子申報（光盤形式），無需提交紙質(zhì)申報。
我國eCTD實施進展
2017年03月15日，藥審中心開始加快推進eCTD項目建設(shè)，2017年05月30日藥品審評中心發(fā)布關(guān)于征求《藥品電子通用技術(shù)文檔結(jié)構(gòu)（征求意見稿）》和《化學仿制藥電子通用技術(shù)文檔申報指導原則（征求意見稿）》意見的通知，2017年10月再次發(fā)布關(guān)于藥品電子通用技術(shù)文檔結(jié)構(gòu)的征求意見稿，直到2021年9月30日正式發(fā)出公告，國家藥監(jiān)局關(guān)于實施藥品電子通用技術(shù)文檔申報的公告（2021年第119號），實現(xiàn)藥品注冊申請的電子申報，提升“互聯(lián)網(wǎng)+藥品監(jiān)管”應(yīng)用服務(wù)水平，國家藥品監(jiān)督管理局全面開展和推進了藥品電子通用技術(shù)文檔（eCTD）申報相關(guān)工作，實施范圍化學藥品注冊分類1類、5.1類，以及治療用生物制品1類和預防用生物制品1類的上市許可申請，可按照eCTD進行申報，申請人應(yīng)按照eCTD技術(shù)文件（附件1-4）要求準備和提交eCTD申報資料光盤，并在eCTD注冊申請新報資料受理后5個工作日內(nèi)，提交紙質(zhì)；這是我國正式eCTD申報的開端，不過，這次eCTD并不夠徹底，因為提交eCTD后還需要提交紙質(zhì)資料，而且僅針對部分，提交的介質(zhì)為光盤，而非網(wǎng)關(guān)至網(wǎng)關(guān)傳輸；并且非強制性要求。
由此可見，我國對于eCTD的目前處于選用階段，僅僅是小范圍實施，主要還是以電子注冊為準，eCTD不強求，估計還有很多因素需要考慮，特別是企業(yè)的響應(yīng)程度。
總結(jié)：
從eCTD的發(fā)展史看，我們得知，eCTD的版本在不斷的升級，管理和使用也是變得越來越方便；從各國eCTD實施情況看，美國、歐洲、日本實施eCTD較早，大部分都經(jīng)歷過紙質(zhì)資料申報階段、紙質(zhì)資料+電子申報共存的過渡階段、電子申報（格式多樣）、最后進入強制執(zhí)行eCTD階段；而我國目前正進入電子申報+eCTD共存階段，相信不久將來，我國可能也會與國際接軌，完全進入eCTD階段。
以上是基于當前認知水平進行分析總結(jié)，如有錯誤，歡迎大家留言指正。
參考文獻：
[1]呂婷等 美國和歐盟藥品申報電子提交的對比研究及對中國實施的啟示 2018 - 上海交通大學；
[2]陳 華等 我國正式實施 eCTD后藥品生產(chǎn)企業(yè)的注冊申報應(yīng)對策略 chinese journal of new drugs 2023 32（12）
[3]丁慧穎等 美國基于電子通用技術(shù)文件格式的藥品注冊申報制度研究及啟示 Chinese Journal of New Drugs 2023,32(21)
[4]NMPA官網(wǎng)
[5]李東昂等 我國藥品注冊申報資料實施eCTD格式的策略研究 中國制藥裝備·2018 年3 月·第 3 輯
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