帶著到底應(yīng)該怎樣去看質(zhì)量體系的建立、體系水平的問題，最近，又開始重新研究FDA的《藥品CGMP符合性的質(zhì)量體系方式》指南，重新理解質(zhì)量體系，以及六大體系的關(guān)系。
FDA提出的這六大體系思路，并不是建立質(zhì)量體系的指引，而是FDA對藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查框架。而這六大體系圖，其實是表明了：從管理上來說，五大體系的圈圈除了都在質(zhì)量體系內(nèi)以外，任何一個圈圈都與另外四個圈圈全部有交疊。一個體系的問題，可能與另外的體系都有關(guān)系。
六大體系檢查程序，制劑企業(yè)在CPGM7356.002中（最近更新:2022年9月16日）。官網(wǎng)鏈接：https://www.fda.gov/media/75167/download?attachment
原料藥企業(yè)在CPGM7356.002F中（最近更新時間2015年9月11日）。官網(wǎng)鏈接：
https://www.fda.gov/media/75201/download
1. 物料體系：制劑企業(yè)vs 原料藥企業(yè)
對制劑企業(yè)和原料藥企業(yè)的物料體系，檢查重點的框架相似，都是：人員保證、物料來源確定、接收、評價、貯存、使用、產(chǎn)品控制。特別容易忽略的是工藝用氣，也是一種特殊的物料管理。此外，由于原料藥和制劑本身的差異，有一些側(cè)重點是不同的。比如：
1）來料鑒別
對于制劑企業(yè)，不厭其煩地提了三點：
對成分、包裝容器和密封系統(tǒng)有適當(dāng)?shù)蔫b別；
每批成分至少進行一項鑒別試驗；
每批容器和密封系統(tǒng)都有進行目視鑒別。
而對原料藥企業(yè)，在來料的鑒別方面，則只強調(diào)了對起始物料和包裝容器的鑒別。
最早參與制劑歐盟GMP時，專家要求過對來廠的原料藥每桶取樣分別鑒別，也是類似的意思。并不是說每桶取樣鑒別是一定要的，不每桶取樣就不合規(guī)。而是那位專家認為原料藥如果發(fā)生混淆差錯，對制劑的風(fēng)險太大了，所以必須采取這樣的控制。實際上，這樣的風(fēng)險確實很大，但是，從源頭控制，遠遠好過到廠后取樣鑒別控制。確保原料藥供應(yīng)商的生產(chǎn)包裝線上不會產(chǎn)生差錯混淆，既可以不用每桶取樣分別鑒別，大大增加工作量，也可以避免使用前就對所有原料藥的包裝進行開啟，帶來潛在的污染風(fēng)險。
制劑企業(yè)的來料鑒別非常重要，但是對原料藥、輔料、包材和密封系統(tǒng)，適當(dāng)?shù)蔫b別方式才有意義。從源頭控制差錯混淆，好過到廠后的每桶開啟。
而對于原料藥企業(yè)，將關(guān)鍵物料和直接接觸藥品的容器識別出來加強管理，不要所有物料一樣的管理方式，也更為重要。
全是重點，就是沒有重點。做不到，就是沒控制。
2）供應(yīng)商管理
原料藥企業(yè)要求“對關(guān)鍵物料供應(yīng)商的評估系統(tǒng)”。
而制劑針對這方面，則提出的是“對組分、容器和密封系統(tǒng)的供應(yīng)商的檢測結(jié)果的檢驗或驗證”，以及對建立的確認組分來源的程序的全面研究調(diào)查“。
這個重點的背后，是制劑企業(yè)的供應(yīng)商通常是有藥品相關(guān)的資質(zhì)、認證、管理的，評估工作雖然也要做，但對藥品質(zhì)量來說風(fēng)險沒那么大（但有藥品短缺的風(fēng)險哦：產(chǎn)品可用性風(fēng)險，對藥企來說其實是產(chǎn)品停產(chǎn)停供風(fēng)險啊——不可替代的產(chǎn)品）。確認組分來自于正確的來源就很重要了。而對原料藥企業(yè)的供應(yīng)商來說，則通常沒有這些資質(zhì)。而關(guān)鍵物料又會對原料藥的質(zhì)量產(chǎn)生非常大的影響。
3）來自物料的雜質(zhì)危害識別控制
與質(zhì)量體系和實驗室體系中提到的一樣，在制劑的物料系統(tǒng)中，也有這樣一條：在產(chǎn)品生命周期內(nèi)，識別和更新不能認可的雜質(zhì)危害（以建立和確?？刂疲?/span>
這一條應(yīng)該引起我們很高的重視。
不能認可的雜質(zhì)危害，可能來自于物料、工藝過程、操作環(huán)境中的污染等等。從一開始就建立預(yù)估識別，在生命周期的后續(xù)，通過各個體系的運作，關(guān)注與更新識別，更新控制。
2. 制劑企業(yè)物料體系檢查重點清單
清單中標(biāo)黃部分為卡瑞法劃重點：
1）人員培訓(xùn)與資質(zhì)確認
2）成分、容器和密封系統(tǒng)的鑒別
3）成分、容器和密封系統(tǒng)的庫存
4）貯存條件
5）隔離貯存至檢驗或檢查及放行
6）用適當(dāng)?shù)姆绞绞占?、檢測或檢查代表性樣品
7）每批成分至少進行一項特定鑒別試驗
8）每批到貨的容器和密封進行目視鑒別
9）對成分、容器和密封的供應(yīng)商檢測結(jié)果進行檢測或驗證
10）否決不符合認可要求的成分、容器和密封
11）全面調(diào)查研究建立的確證成分來源的程序
12）先進先出地使用成分、容器和密封
13）隔離否決的物料
14）工藝用水和工藝用氣的供應(yīng)、設(shè)計、維護、驗證及操作
15）容器和密封無添加、對藥品無反應(yīng)、無吸收。
16）在物料處理操作方面的變更的控制系統(tǒng)
17）計算機化或自動化過程的確認/驗證及安全性
18）成品的批分發(fā)記錄
19）對非預(yù)期差異的文件化的調(diào)查
20）成分的風(fēng)險管理程序：當(dāng)識別到不能認可的危害程度時將其文件化并在產(chǎn)品的整個生命周期內(nèi)根據(jù)需要更新。
3. 原料藥企業(yè)物料體系檢查重點清單
清單中標(biāo)黃部分為卡瑞法劃重點：
1）人員培訓(xùn)與資質(zhì)確認
2）起始物料、容器的鑒別
3）貯存條件
4）所有物料、原料藥、包括返工物料控制在隔離狀態(tài)下，直到檢驗、檢查和放行
5）采用適當(dāng)?shù)姆绞饺?、按照適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)進行檢驗或檢查
6）對關(guān)鍵物料的供應(yīng)商的評估系統(tǒng)
7）對任何不符合認可要求的起始物料、中間體或容器的否決
8）對起始物料、中間體或容器的適當(dāng)?shù)膹?fù)檢、復(fù)查
9）先進先出地使用物料和容器
10）隔離并及時處理否決的物料
11）用于原料藥生產(chǎn)的工藝用水的適用性，包括系統(tǒng)的適當(dāng)設(shè)計、維護、驗證和操作
12）用于原料藥生產(chǎn)的工藝用氣（例如，用于吹反應(yīng)罐）的適用性，包括系統(tǒng)的適當(dāng)設(shè)計、維護、驗證和操作
13）容器和密封不應(yīng)有添加、反應(yīng)或吸收
14）變更的控制系統(tǒng)
15）計算機化或自動化系統(tǒng)的確認/驗證與安全性
16）每批完成的原料藥的分配記錄
17）記錄任何差異（關(guān)鍵差異調(diào)查涵蓋在質(zhì)量體系下）
對原料藥的物料體系檢查，參考規(guī)范是ICH Q7的以下章節(jié)：
第7章：物料管理
第10章：貯存和分配
第4.3章：水
第6章：文件和記錄
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