1. 化學(xué)藥品變更制劑原料藥供應(yīng)商申請(qǐng)事項(xiàng)，需提供新產(chǎn)地原料藥的哪些證明性文件？
問(wèn)：化學(xué)藥品變更制劑原料藥供應(yīng)商申請(qǐng)事項(xiàng)，需提供新產(chǎn)地原料藥的哪些證明性文件？
答：應(yīng)提供新產(chǎn)地原料藥效期內(nèi)的批準(zhǔn)證明性文件（如注冊(cè)批件、再注冊(cè)批準(zhǔn)通知書(shū)、與制劑共同審評(píng)審批結(jié)果截圖、化學(xué)原料藥上市申請(qǐng)批準(zhǔn)通知書(shū)及核準(zhǔn)后的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）、生產(chǎn)證明性文件（營(yíng)業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證）、質(zhì)量保證協(xié)議、購(gòu)進(jìn)憑證（如發(fā)票等）及出入廠(chǎng)檢驗(yàn)報(bào)告等。
2. 如何規(guī)范撰寫(xiě)藥品上市后生產(chǎn)場(chǎng)地變更申報(bào)資料？
問(wèn)：如何規(guī)范撰寫(xiě)藥品上市后生產(chǎn)場(chǎng)地變更申報(bào)資料？
答：（1）體例格式應(yīng)符合《藥品注冊(cè)申報(bào)資料格式體例與整理規(guī)范（2020年12號(hào)）》及《關(guān)于進(jìn)一步規(guī)范藥品上市后生產(chǎn)場(chǎng)地變更管理要求的通知蘇藥監(jiān)審批函〔2021〕160號(hào)）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“160號(hào)文”）文的要求，申報(bào)資料應(yīng)列目錄，逐項(xiàng)整理和提交，逐項(xiàng)資料應(yīng)加“封面”并加蓋公章。“160號(hào)文”要求的1-8號(hào)資料不可缺項(xiàng)，每項(xiàng)資料內(nèi)容應(yīng)完整。
（2）整理裝訂要求
1. 申報(bào)資料項(xiàng)目封面
1.1 每項(xiàng)資料加“封面”，每項(xiàng)資料封面上注明：藥品名稱(chēng)、資料項(xiàng)目編號(hào)、資料項(xiàng)目名稱(chēng)、申請(qǐng)人、聯(lián)系人姓名、聯(lián)系電話(huà)、地址等。
1.2 右上角注明資料項(xiàng)目編號(hào)。
1.3 各項(xiàng)資料之間使用明顯的區(qū)分標(biāo)志。各項(xiàng)文件通過(guò)標(biāo)簽與其他文件分開(kāi)。
2. 申報(bào)資料內(nèi)容
2.1 藥品上市后生產(chǎn)場(chǎng)地變更系統(tǒng)上傳的電子件應(yīng)當(dāng)保持完整、清晰、真實(shí)、可靠。
2.2 申報(bào)資料中同一內(nèi)容（如藥品名稱(chēng)、申請(qǐng)人名稱(chēng)、申請(qǐng)人地址等）的填寫(xiě)應(yīng)前后一致。
2.3 外文資料應(yīng)翻譯成中文，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)翻譯的準(zhǔn)確性負(fù)責(zé)。
具體要求可在國(guó)家藥品監(jiān)督藥品審評(píng)中心網(wǎng)站上查閱《藥品注冊(cè)申報(bào)資料格式體例與整理規(guī)范》。
3、藥品上市后生產(chǎn)場(chǎng)地變更，普通口服固體制劑中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品的存放時(shí)限有哪些技術(shù)要求？
問(wèn)：藥品上市后生產(chǎn)場(chǎng)地變更，普通口服固體制劑中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品的存放時(shí)限有哪些技術(shù)要求？
答：中間產(chǎn)品是指完成部分加工步驟的產(chǎn)品，尚需進(jìn)一步加工方可成為待包裝產(chǎn)品。待包裝產(chǎn)品是指尚未進(jìn)行包裝但已完成所有其他加工工序的產(chǎn)品。 存放時(shí)限是指中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品在規(guī)定條件下存放并確保能持續(xù)符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間。
在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，需要長(zhǎng)時(shí)間貯存或需要特殊貯存的中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品，申請(qǐng)單位應(yīng)予以重視。在場(chǎng)地變更研究工作中，場(chǎng)地變更前后生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵設(shè)備、貯存條件、存放形式、原輔料和包材等發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估判斷是否需要對(duì)存放時(shí)限進(jìn)行重新研究、確認(rèn)或驗(yàn)證。
不同劑型中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品的存放時(shí)限需考察的內(nèi)容各有側(cè)重，申請(qǐng)單位應(yīng)在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上，結(jié)合劑型、中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品的特點(diǎn)，開(kāi)展必要的中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品存放時(shí)限研究，合理設(shè)計(jì)考察時(shí)間點(diǎn)和檢測(cè)項(xiàng)目。 通常選擇一個(gè)批次或多個(gè)批次的中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品，通過(guò)穩(wěn)定性試驗(yàn)研究結(jié)果和實(shí)際生產(chǎn)需要，確定合理的存放時(shí)限。中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品的存放時(shí)間不應(yīng)超過(guò)規(guī)定的存放時(shí)限。
WHO存放時(shí)限研究通用指南中提供了口服固體包衣片可供參考的存放時(shí)限研究案例：
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Stage
研究的工序
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Study time
考察時(shí)間點(diǎn)
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Test to be carried out as per specification
檢測(cè)項(xiàng)目
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Binder preparation
黏合劑制備
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Initial, 2, 5, 8 hours.
In case of starch:
initial, 2, 5 hours
0、2、5、8h；
如果含有淀粉：0、2、5h
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Microbial test, appearance, viscosity, if applicable
微生物限度、外觀(guān)、黏度（如必要）
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Dispersions prepared (including granulation pastes, coating solution and coating suspension
分散液制備（包括制粒的黏合劑、包衣溶液和包衣混懸液）
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Initial, 12, 24, 36, 48,
60, 72 hours
0、12、24、36、48、60、72h
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Physical appearance, specific gravity, viscosity, sedimentation, pH, microbial test
外觀(guān)、比重、黏度、沉積物、pH、微生物限度等
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Granule
顆粒
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Initial, 15th day,
30th day, 45th day
0、15、30、45d
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Description, assay, related substances, loss on drying, water content, particle size distribution, bulk density, tap density, angle of repose
性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重、水分、粒度分布、堆密度、振實(shí)密度、休止角等
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Blend
混合
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Initial, 15th day,
30th day, 45th day
0、15、30、45d
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Microbial test, loss on drying, blend uniformity, particle size, bulk/tapped density
微生物限度、干燥失重、混合均勻度、粒度分布、堆密度/振實(shí)密度等
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Core tablets-uncoated (in bulk container)
素片（未包衣，在散裝容器中）
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Initial, 30th day,
45th day, 60th day
and 90th day
0、30、45、60、90d
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Description, hardness, thickness, friability, disintegration, dissolution or dissolution profile, assay, degradation products/related substance, uniformity of dosage units, microbial test
性狀、硬度、厚度、脆碎度、崩解時(shí)限、溶出度或溶出曲線(xiàn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、微生物限度等
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Coated tablets (in bulk container)
包衣片（在散裝容器中）
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Initial, 30th day,
45th day, 60th day
and 90th day
0、30、45、60、90d
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Description, appearance or visual examination, hardness, thickness, friability, disintegration, dissolution or dissolution profile, assay, degradation products/related substance, moisture content, microbial test
性狀、外觀(guān)或目視檢查、硬度、厚度、脆碎度、崩解時(shí)限、溶出度或溶出曲線(xiàn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、水分、微生物限度等
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4、化學(xué)藥品上市后生產(chǎn)場(chǎng)地變更穩(wěn)定性考察項(xiàng)目設(shè)置需注意哪些問(wèn)題？
問(wèn)：化學(xué)藥品上市后生產(chǎn)場(chǎng)地變更穩(wěn)定性考察項(xiàng)目設(shè)置需注意哪些問(wèn)題？
答：申請(qǐng)單位在進(jìn)行生產(chǎn)場(chǎng)地變更穩(wěn)定性研究方案設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)考慮到考察條件、取樣時(shí)間點(diǎn)、檢驗(yàn)方法、穩(wěn)定性考察項(xiàng)目等。
生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究工作應(yīng)以既往藥品注冊(cè)階段以及實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)。因此，穩(wěn)定性考察項(xiàng)目應(yīng)以注冊(cè)申報(bào)時(shí)的穩(wěn)定性考察項(xiàng)目為依據(jù)，選擇在藥品保存期間易于變化，可能會(huì)影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項(xiàng)目。
列入《中國(guó)藥典》9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則附表原料藥物及制劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目參考表中的考察項(xiàng)目，即使不在成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，也應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性考察。 比如乳膏劑的“分層現(xiàn)象”，口服混懸劑的“再分散性”等。
必要時(shí)，申請(qǐng)單位還需根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)，進(jìn)行一些額外的穩(wěn)定性項(xiàng)目考察，例如某些注射劑對(duì)溫度較為敏感，運(yùn)輸過(guò)程中溫度變化會(huì)引發(fā)物相變化、沉淀或聚集的風(fēng)險(xiǎn)，需增加凍融試驗(yàn)的考察。
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