IND相關(guān)問(wèn)題
問(wèn)題1:申報(bào)化藥IND的時(shí)候，需要做注射劑包裝系統(tǒng)密封性驗(yàn)證嗎？
答：IND不需要，但需要進(jìn)行包裝系統(tǒng)密封性檢查。
問(wèn)題2:注射劑IND申報(bào)時(shí)是否需要做無(wú)菌和內(nèi)毒素方法學(xué)驗(yàn)證呢？IND申報(bào)時(shí)是否要做無(wú)菌工藝驗(yàn)證（培養(yǎng)基模擬灌裝）等呢？
答：我們剛報(bào)的IND 注射劑，第一個(gè)無(wú)菌檢查和內(nèi)毒素檢測(cè)必須要做方法學(xué)驗(yàn)證的，第二個(gè)最好也是做，我們找的CMO，他們做過(guò)很多品種，也比較有經(jīng)驗(yàn)。
問(wèn)題3:化藥IND的原料藥開(kāi)發(fā)，是否可以采用柱層析的方法？
答：可以的。在IND階段采用柱分離方法，涉及到1）參數(shù)控制；2）柱控制；3）填料控制，4）合規(guī)性。質(zhì)量上1）雜質(zhì)控制，及流向分析等這些。
問(wèn)題4:IND輔料和包材的分析方法還有分析方法驗(yàn)證交了嗎？
答：不需要。
問(wèn)題5:化藥毒理批總純度一般不低于多少？
答：沒(méi)有硬性規(guī)定，95%左右是可行的。
問(wèn)題6:IND申請(qǐng)時(shí)將原料藥的元素雜質(zhì)和晶形定入了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)在準(zhǔn)備二期臨床試驗(yàn)樣品的生產(chǎn)，原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中元素雜質(zhì)和晶形能變更為收集數(shù)據(jù)作研究用，不作為原料藥放行標(biāo)準(zhǔn)嗎？進(jìn)一步，能否不檢測(cè)就放行呢，也就是刪除這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)呢？
答：先需要弄清楚IND階段元素雜質(zhì)定入的原因，如果是合成工藝中有加入帶元素雜質(zhì)的催化劑，直接拿掉會(huì)比較麻煩，除非前面步驟有CUTOFF，如果沒(méi)有類似的催化劑使用，想想當(dāng)時(shí)什么原因定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；晶型不定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還是需要有充分的研究，因?yàn)闀?huì)影響后面制劑的質(zhì)量，參考Q6A的決策樹(shù)可以找到答案。
問(wèn)題7:如果A和B聯(lián)合申報(bào)IND，在IND獲批后，A因?yàn)楣に囎兏M(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)，這種情況B無(wú)需補(bǔ)充申請(qǐng)，是不是?。?/span>
答：藥學(xué)資料相同的不需要，可在變更綜述中說(shuō)明情況。
問(wèn)題8:如何才能將原研地產(chǎn)化備案為參比制劑嘛？因?yàn)閲?guó)內(nèi)基本查不到臨床數(shù)據(jù)。
答：準(zhǔn)備好材料，找CDE推參比制劑，不是每個(gè)原研地產(chǎn)化參比都有臨床數(shù)據(jù)。
問(wèn)題9:根據(jù)創(chuàng)新化藥變更指導(dǎo)原則，通常關(guān)鍵臨床啟動(dòng)后不建議再開(kāi)展藥學(xué)重大變更。請(qǐng)問(wèn)在關(guān)鍵臨床開(kāi)展期間，發(fā)生場(chǎng)地變更的重大變更，（1）后續(xù)變更研究具有可橋接性，是不是CDE不會(huì)有意見(jiàn)？（2）萬(wàn)一不具有可橋接性，那么動(dòng)物安全性試驗(yàn)支持是不是可以？
答：是的，如果是普通注射劑。一方面重點(diǎn)關(guān)注藥學(xué)質(zhì)量方面可橋接性；同時(shí)也是需要進(jìn)行新生產(chǎn)場(chǎng)地制劑安全性研究（特殊安全性研究），應(yīng)該需要III期之前完成。如果是特殊注射劑，用動(dòng)物PK來(lái)替代人體療效橋接是不可以的。
問(wèn)題10:原研國(guó)內(nèi)已上市， 如果我們想更改處方（規(guī)避處方專利）應(yīng)該算2.2類還是可以算4類??？
答：按照2.2，除了處方不同，重要的是需要有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)，這點(diǎn)能做到嗎？劑型是注射劑。
如果不能，我覺(jué)得應(yīng)該是可以按照4類申報(bào)，但是需要評(píng)估下是否需要開(kāi)展臨床。
補(bǔ)充問(wèn)：4類必須處方用量一致，才能豁免BE是不是？
答：需要滿足仿制藥注射劑的一般要求，處方的Q1和Q2的一致性，看下你的變更到底有多大。
問(wèn)題11:IIT的數(shù)據(jù)可以用于突破性療法的認(rèn)定嗎？
答：個(gè)人覺(jué)得可以，但是要看IIT試驗(yàn)做的規(guī)范性，也會(huì)有樣本量的要求。
問(wèn)題12:如果化合物結(jié)構(gòu)含有手性中心，且在化合物中對(duì)映異構(gòu)體或者非對(duì)映異構(gòu)體已經(jīng)控制在0.15%以下，在ADME試驗(yàn)中還要檢測(cè)非對(duì)映異構(gòu)體或者對(duì)映異構(gòu)體嗎？體內(nèi)會(huì)發(fā)生反轉(zhuǎn)嗎？必須要檢測(cè)結(jié)果證明沒(méi)有產(chǎn)生這些代謝產(chǎn)物嗎？
答：先做預(yù)實(shí)驗(yàn)，檢測(cè)2個(gè)對(duì)映體，確定是否有構(gòu)型轉(zhuǎn)換或消旋化，如果不存在，那么正式試驗(yàn)可以檢測(cè)1個(gè)。臨床試驗(yàn)證明有效，且獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的情況下，雜質(zhì)沒(méi)有明顯的毒副作用，控制符合ICH Q3系列要求，安全性試驗(yàn)也支持限度的擬訂。
問(wèn)題13:國(guó)內(nèi)一個(gè)2.4已上市，臨床批件是同品種2.4，還能按2.4做完臨床報(bào)上市嗎？
答：可以的。
問(wèn)題14:II期用的原料藥，起始物料可以來(lái)源于兩個(gè)廠家嗎?
答：完全可以，上市后也是可以的，只要驗(yàn)證相關(guān)的工藝與廠家。
問(wèn)題15:一個(gè)酰氯類的化合物，參與反應(yīng)后成為了API的一部分，根據(jù)各個(gè)指導(dǎo)原則，這種情況下需要把它定義為起始物料，這種起始物料質(zhì)量控制各位老師都是怎么做的呀？
答：首先考慮是否一定定為起始物料，其作為關(guān)鍵試劑是不是更合適。起始物料的質(zhì)量研究還是需要參考Q11的要求做的。
問(wèn)題16:常溫儲(chǔ)存的口服溶液在穩(wěn)定性考察時(shí)需要做凍融實(shí)驗(yàn)嗎？
答：需要做的，依據(jù)凍融試驗(yàn)的作用，液體制劑的特點(diǎn)及其貯藏(包括在患者那里)運(yùn)輸過(guò)程。具體的做法可參考WHO的相關(guān)指南要求。
NDA相關(guān)問(wèn)題
問(wèn)題17:NDA申請(qǐng)時(shí)可以先不遞交持有人的藥品生產(chǎn)許可證，審評(píng)期間再遞交可以嗎？
答：不可以，形式審查過(guò)不了。
問(wèn)題18:國(guó)家局發(fā)布的滅菌指南沒(méi)有明確要求滅菌溫度，要求了F0值，而EMA明確是≥121℃，這樣滅菌條件是否設(shè)定為115℃/30min，滿足F0≥12即可？
答：大容量注射劑應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議首選過(guò)度殺滅法（F0≥12），如產(chǎn)品不能耐受過(guò)度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法12>F0≥8，但均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認(rèn)可。
問(wèn)題19:一原料藥采用分段驗(yàn)證，如中間體驗(yàn)證第1批，第2批合格，第3批不合格，第4批合格，采用第1 2 4批中間連續(xù)生產(chǎn)3批API；中間體在進(jìn)行第4 5 6批工藝驗(yàn)證，這樣可以被接受嗎？
答：感覺(jué)你這沒(méi)有說(shuō)清楚，如果第三批失敗，進(jìn)行4，5，6批驗(yàn)證是可以的。
補(bǔ)充：就是采用中間體第1， 2批生產(chǎn)的API 1 ，2 批是合格的，中間體第3批不合格，打算繼續(xù)中間體第4 ，5 ，6批生產(chǎn)，以及采用中間體第4批生產(chǎn)API第3批，這樣中間體驗(yàn)證就是4， 5， 6，API驗(yàn)證就是 1 2 3，這樣可行嗎？
答：中間體不同于起始物料，中間體的生產(chǎn)過(guò)程都是納入監(jiān)管范圍，工藝驗(yàn)證期間中間一批中間體不合格，是否會(huì)引發(fā)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于工藝的信心，也需要考量。
如果現(xiàn)在這個(gè)中間體可以定義為起始物料，注冊(cè)申報(bào)工藝是從這個(gè)中間體開(kāi)始申報(bào)，那么這個(gè)中間體的工藝驗(yàn)證是可以不需要做的。
如果這個(gè)中間體的工藝是注冊(cè)工藝的一部分，那么這個(gè)中間體的工藝必須是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證通過(guò)的。這個(gè)驗(yàn)證通過(guò)的工藝生產(chǎn)出來(lái)的中間體才能用于后續(xù)API的生產(chǎn)。
問(wèn)題20:關(guān)于境外新增制劑（常釋片劑）生產(chǎn)場(chǎng)地—溶出曲線批次問(wèn)題，三個(gè)規(guī)格（小/中/大），能否小3中1大1批呢，申請(qǐng)減少溶曲批次的可能性大嗎？
答：有可能性。具體參考上市后變更溶出曲線問(wèn)答的要求。
問(wèn)題21:前置檢驗(yàn)開(kāi)啟后，是不是NDA遞交的時(shí)候檢驗(yàn)相關(guān)的資料必須和交給中檢院的完全一致哇？
答：指南是這個(gè)要求的。如果說(shuō)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題需要修改，可以與CDE溝通。
問(wèn)題22:對(duì)于化學(xué)原料藥，如果長(zhǎng)期穩(wěn)定性條件是25℃±2℃/60%RH±5%RH，那么標(biāo)簽中寫原料藥的儲(chǔ)存條件要怎么寫？寫常溫（10-30°C）保存？
答：25C以下。具體可參考CDE發(fā)布的《化學(xué)藥品說(shuō)明書及標(biāo)簽藥學(xué)相關(guān)信息撰寫指導(dǎo)原則（試行）》
問(wèn)題23:藥學(xué)現(xiàn)場(chǎng)核查與GMP檢查聯(lián)合時(shí)，核查組的行程是CFDI老師告知申請(qǐng)人還是省局老師告知申請(qǐng)人？CFDI老師讓我等省局的通知。
答：一般是省局。時(shí)間大概提前一周左右。
問(wèn)題24:WHO INN的中文通用名稱，是藥典委根據(jù)英文翻譯確定的，還是由企業(yè)提供，藥典委審核討論?。?/span>
答：企業(yè)提交，申請(qǐng)核準(zhǔn)藥品通用名，可能是企業(yè)提交的名稱，也可能是根據(jù)英文翻譯確定的。也可能是根據(jù)命名規(guī)則再重新擬定。之前電話咨詢過(guò)藥典委的老師，他們會(huì)定期對(duì)WHO pINN list進(jìn)行翻譯，并組織開(kāi)會(huì)討論，討論確定了之后會(huì)發(fā)布這個(gè)征求意見(jiàn)稿；可以由企業(yè)提交對(duì)中文翻譯的建議供他們參考，但是最終討論確定下來(lái)公示的名稱不能保證會(huì)與企業(yè)建議的一致。
問(wèn)題25:各位老師再請(qǐng)教一下，我們有個(gè)品種今年要報(bào)NDA，但是INN名稱（pINN也未公示）還沒(méi)下來(lái)，這個(gè)INN申請(qǐng)趕不上我們申報(bào)的時(shí)間。如果我們先向藥典委申請(qǐng)通用名核準(zhǔn)，可能與最終WHO公布的名稱不一致，這種情況怎么辦啊？
答：如果收到WHO p/rINN郵件也可以當(dāng)作材料發(fā)給藥典委作為翻譯憑證的，另外核準(zhǔn)期間收到INN郵件告知藥典委也行。如果都沒(méi)有，聽(tīng)藥典委的意思是可以先給個(gè)通用名，收到INN名后再聯(lián)系他們修改。
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