IND相關(guān)問題
問題1:申報化藥IND的時候，需要做注射劑包裝系統(tǒng)密封性驗證嗎？
答：IND不需要，但需要進行包裝系統(tǒng)密封性檢查。
問題2:注射劑IND申報時是否需要做無菌和內(nèi)毒素方法學(xué)驗證呢？IND申報時是否要做無菌工藝驗證（培養(yǎng)基模擬灌裝）等呢？
答：我們剛報的IND 注射劑，第一個無菌檢查和內(nèi)毒素檢測必須要做方法學(xué)驗證的，第二個最好也是做，我們找的CMO，他們做過很多品種，也比較有經(jīng)驗。
問題3:化藥IND的原料藥開發(fā)，是否可以采用柱層析的方法？
答：可以的。在IND階段采用柱分離方法，涉及到1）參數(shù)控制；2）柱控制；3）填料控制，4）合規(guī)性。質(zhì)量上1）雜質(zhì)控制，及流向分析等這些。
問題4:IND輔料和包材的分析方法還有分析方法驗證交了嗎？
答：不需要。
問題5:化藥毒理批總純度一般不低于多少？
答：沒有硬性規(guī)定，95%左右是可行的。
問題6:IND申請時將原料藥的元素雜質(zhì)和晶形定入了質(zhì)量標準，現(xiàn)在準備二期臨床試驗樣品的生產(chǎn)，原料藥的質(zhì)量標準中元素雜質(zhì)和晶形能變更為收集數(shù)據(jù)作研究用，不作為原料藥放行標準嗎？進一步，能否不檢測就放行呢，也就是刪除這個標準呢？
答：先需要弄清楚IND階段元素雜質(zhì)定入的原因，如果是合成工藝中有加入帶元素雜質(zhì)的催化劑，直接拿掉會比較麻煩，除非前面步驟有CUTOFF，如果沒有類似的催化劑使用，想想當時什么原因定入質(zhì)量標準；晶型不定入質(zhì)量標準，還是需要有充分的研究，因為會影響后面制劑的質(zhì)量，參考Q6A的決策樹可以找到答案。
問題7:如果A和B聯(lián)合申報IND，在IND獲批后，A因為工藝變更進行補充申請，這種情況B無需補充申請，是不是??？
答：藥學(xué)資料相同的不需要，可在變更綜述中說明情況。
問題8:如何才能將原研地產(chǎn)化備案為參比制劑嘛？因為國內(nèi)基本查不到臨床數(shù)據(jù)。
答：準備好材料，找CDE推參比制劑，不是每個原研地產(chǎn)化參比都有臨床數(shù)據(jù)。
問題9:根據(jù)創(chuàng)新化藥變更指導(dǎo)原則，通常關(guān)鍵臨床啟動后不建議再開展藥學(xué)重大變更。請問在關(guān)鍵臨床開展期間，發(fā)生場地變更的重大變更，（1）后續(xù)變更研究具有可橋接性，是不是CDE不會有意見？（2）萬一不具有可橋接性，那么動物安全性試驗支持是不是可以？
答：是的，如果是普通注射劑。一方面重點關(guān)注藥學(xué)質(zhì)量方面可橋接性；同時也是需要進行新生產(chǎn)場地制劑安全性研究（特殊安全性研究），應(yīng)該需要III期之前完成。如果是特殊注射劑，用動物PK來替代人體療效橋接是不可以的。
問題10:原研國內(nèi)已上市， 如果我們想更改處方（規(guī)避處方專利）應(yīng)該算2.2類還是可以算4類?。?/span>
答：按照2.2，除了處方不同，重要的是需要有明顯的臨床優(yōu)勢，這點能做到嗎？劑型是注射劑。
如果不能，我覺得應(yīng)該是可以按照4類申報，但是需要評估下是否需要開展臨床。
補充問：4類必須處方用量一致，才能豁免BE是不是？
答：需要滿足仿制藥注射劑的一般要求，處方的Q1和Q2的一致性，看下你的變更到底有多大。
問題11:IIT的數(shù)據(jù)可以用于突破性療法的認定嗎？
答：個人覺得可以，但是要看IIT試驗做的規(guī)范性，也會有樣本量的要求。
問題12:如果化合物結(jié)構(gòu)含有手性中心，且在化合物中對映異構(gòu)體或者非對映異構(gòu)體已經(jīng)控制在0.15%以下，在ADME試驗中還要檢測非對映異構(gòu)體或者對映異構(gòu)體嗎？體內(nèi)會發(fā)生反轉(zhuǎn)嗎？必須要檢測結(jié)果證明沒有產(chǎn)生這些代謝產(chǎn)物嗎？
答：先做預(yù)實驗，檢測2個對映體，確定是否有構(gòu)型轉(zhuǎn)換或消旋化，如果不存在，那么正式試驗可以檢測1個。臨床試驗證明有效，且獲益大于風(fēng)險的情況下，雜質(zhì)沒有明顯的毒副作用，控制符合ICH Q3系列要求，安全性試驗也支持限度的擬訂。
問題13:國內(nèi)一個2.4已上市，臨床批件是同品種2.4，還能按2.4做完臨床報上市嗎？
答：可以的。
問題14:II期用的原料藥，起始物料可以來源于兩個廠家嗎?
答：完全可以，上市后也是可以的，只要驗證相關(guān)的工藝與廠家。
問題15:一個酰氯類的化合物，參與反應(yīng)后成為了API的一部分，根據(jù)各個指導(dǎo)原則，這種情況下需要把它定義為起始物料，這種起始物料質(zhì)量控制各位老師都是怎么做的呀？
答：首先考慮是否一定定為起始物料，其作為關(guān)鍵試劑是不是更合適。起始物料的質(zhì)量研究還是需要參考Q11的要求做的。
問題16:常溫儲存的口服溶液在穩(wěn)定性考察時需要做凍融實驗嗎？
答：需要做的，依據(jù)凍融試驗的作用，液體制劑的特點及其貯藏(包括在患者那里)運輸過程。具體的做法可參考WHO的相關(guān)指南要求。
NDA相關(guān)問題
問題17:NDA申請時可以先不遞交持有人的藥品生產(chǎn)許可證，審評期間再遞交可以嗎？
答：不可以，形式審查過不了。
問題18:國家局發(fā)布的滅菌指南沒有明確要求滅菌溫度，要求了F0值，而EMA明確是≥121℃，這樣滅菌條件是否設(shè)定為115℃/30min，滿足F0≥12即可？
答：大容量注射劑應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法（F0≥12），如產(chǎn)品不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法12>F0≥8，但均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認可。
問題19:一原料藥采用分段驗證，如中間體驗證第1批，第2批合格，第3批不合格，第4批合格，采用第1 2 4批中間連續(xù)生產(chǎn)3批API；中間體在進行第4 5 6批工藝驗證，這樣可以被接受嗎？
答：感覺你這沒有說清楚，如果第三批失敗，進行4，5，6批驗證是可以的。
補充：就是采用中間體第1， 2批生產(chǎn)的API 1 ，2 批是合格的，中間體第3批不合格，打算繼續(xù)中間體第4 ，5 ，6批生產(chǎn)，以及采用中間體第4批生產(chǎn)API第3批，這樣中間體驗證就是4， 5， 6，API驗證就是 1 2 3，這樣可行嗎？
答：中間體不同于起始物料，中間體的生產(chǎn)過程都是納入監(jiān)管范圍，工藝驗證期間中間一批中間體不合格，是否會引發(fā)監(jiān)管機構(gòu)對于工藝的信心，也需要考量。
如果現(xiàn)在這個中間體可以定義為起始物料，注冊申報工藝是從這個中間體開始申報，那么這個中間體的工藝驗證是可以不需要做的。
如果這個中間體的工藝是注冊工藝的一部分，那么這個中間體的工藝必須是經(jīng)過驗證通過的。這個驗證通過的工藝生產(chǎn)出來的中間體才能用于后續(xù)API的生產(chǎn)。
問題20:關(guān)于境外新增制劑（常釋片劑）生產(chǎn)場地—溶出曲線批次問題，三個規(guī)格（小/中/大），能否小3中1大1批呢，申請減少溶曲批次的可能性大嗎？
答：有可能性。具體參考上市后變更溶出曲線問答的要求。
問題21:前置檢驗開啟后，是不是NDA遞交的時候檢驗相關(guān)的資料必須和交給中檢院的完全一致哇？
答：指南是這個要求的。如果說發(fā)現(xiàn)問題需要修改，可以與CDE溝通。
問題22:對于化學(xué)原料藥，如果長期穩(wěn)定性條件是25℃±2℃/60%RH±5%RH，那么標簽中寫原料藥的儲存條件要怎么寫？寫常溫（10-30°C）保存？
答：25C以下。具體可參考CDE發(fā)布的《化學(xué)藥品說明書及標簽藥學(xué)相關(guān)信息撰寫指導(dǎo)原則（試行）》
問題23:藥學(xué)現(xiàn)場核查與GMP檢查聯(lián)合時，核查組的行程是CFDI老師告知申請人還是省局老師告知申請人？CFDI老師讓我等省局的通知。
答：一般是省局。時間大概提前一周左右。
問題24:WHO INN的中文通用名稱，是藥典委根據(jù)英文翻譯確定的，還是由企業(yè)提供，藥典委審核討論??？
答：企業(yè)提交，申請核準藥品通用名，可能是企業(yè)提交的名稱，也可能是根據(jù)英文翻譯確定的。也可能是根據(jù)命名規(guī)則再重新擬定。之前電話咨詢過藥典委的老師，他們會定期對WHO pINN list進行翻譯，并組織開會討論，討論確定了之后會發(fā)布這個征求意見稿；可以由企業(yè)提交對中文翻譯的建議供他們參考，但是最終討論確定下來公示的名稱不能保證會與企業(yè)建議的一致。
問題25:各位老師再請教一下，我們有個品種今年要報NDA，但是INN名稱（pINN也未公示）還沒下來，這個INN申請趕不上我們申報的時間。如果我們先向藥典委申請通用名核準，可能與最終WHO公布的名稱不一致，這種情況怎么辦??？
答：如果收到WHO p/rINN郵件也可以當作材料發(fā)給藥典委作為翻譯憑證的，另外核準期間收到INN郵件告知藥典委也行。如果都沒有，聽藥典委的意思是可以先給個通用名，收到INN名后再聯(lián)系他們修改。
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