導語：寫到凌晨真可謂嘔心瀝血，本篇內容為系統(tǒng)性總結動物試驗設計的考慮要點，參考了器審中心2021年審評三部《醫(yī)療器械動物實驗研究設計考慮》培訓、《醫(yī)療器械的動物試驗研究解讀 》、《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則》和121號文件注冊申報資料中關于動物試驗的要求等資料，撰寫本文主要從動物試驗與設計開發(fā)的關系、動物試驗樣品的要求、動物試驗對照品的選擇、動物試驗樣本量的設計、動物試驗方案/報告的要求等方面進行了介紹，以為諸君關于動物試驗設計提供點滴參考。
首先我們來看下動物試驗的定義：
醫(yī)療器械動物試驗是根據試驗目的，選用符合試驗要求的動物，在預先設計研究方案規(guī)定下，進行產品可行性和/或安全性和/或有效性研究，觀察、記錄動物的反應過程及結果，以確認醫(yī)療器械對生命活動的作用和影響。
GB/T 35823-2018 實驗動物 動物實驗通用要求
由此可見，動物試驗分為可行性和安全性和/或有效性研究不同類型的研究。結合之前撰寫的淺談創(chuàng)新醫(yī)療器械的設計輸出和淺談醫(yī)療器械的設計驗證階段開展及輸出物要求兩篇文章中關于動物試驗部分的介紹，這里贅述下動物試驗在設計開發(fā)流程中的開展階段。
1.1可行性動物試驗：
可行性研究是指在產品設計開發(fā)階段進行的，對產品作用機理、工作原理、設計、可操作性、功能性、初步安全性等方面進行確認，或識別新的非預期風險的研究。可行性研究可用于評估動物試驗中不同研究指標的結果變異性，為安全性和有效性研究的試驗設計要素如動物數量等提供設計依據。對于部分產品如創(chuàng)新性醫(yī)療器械，申請人可通過可行性研究識別產品設計方面引入的新增風險，開展相應的風險管理活動，對產品進行完善和改進。申請人可提供可行性動物試驗研究證據，作為產品設計依據的支持性資料?？尚行匝芯坎⒉皇潜仨氶_展的，對于某些具有較多研究背景信息支持的醫(yī)療器械，可直接開展安全性和有效性研究。
醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質量保證
由此可見，可行性動物試驗在設計輸出階段特別有助于產品的設計定型，如之前文章所述，產品的設計定型應進行產品設計評價，應識別本階段需要采用的產品設計評價方式，可以包括：原樣研究、早期性能及指標研究、可行性動物試驗研究、早期生物學評價研究、早期可行性臨床研究、設計定型驗證、工藝研究、以及可用性的形成性評價等方面。依據產品規(guī)范中所列各項性能，就上述各評價方式的選擇進行判斷，輸出產品設計評價方案和報告。
可行性動物試驗樣品可使用未定型產品。適用時，本階段應基于非臨床研究文獻，輸出可行性動物試驗研究方案，應至少包括實驗目的、受試器械、試驗用動物、動物模型選擇依據、動物數量、觀察時間、評價指標、偏差信息等。試驗結束時，本階段應形成可行性動物試驗研究報告，應至少包括信息參照2021年國家藥監(jiān)局關于發(fā)布醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第二部分：試驗設計、實施質量保證》。適用時，非臨床研究文獻應進行匯總形成文件（用于注冊資料儲備）。
1.2安全性和/或有效性動物試驗：
根據我國《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》（回復 清單 即可獲得），醫(yī)療器械的安全性和有效性評價是一個系統(tǒng)性的過程，它需要結合風險分析，通過實驗室研究、動物試驗研究、臨床評價等證據模塊來進行。在這個過程中，申請人需要識別、消除和控制風險，并確保每個危險相關的剩余風險是可以接受的。在實施每一項風險控制措施之后，我們需要對其有效性進行驗證/確認。動物試驗是確認風險控制措施有效性的一種手段。這一階段往往在產品設計定型后在設計驗證時加以進行。
醫(yī)療器械安全性研究一般是動物試驗的主要研究目的，評價設計定型產品在實現功能時對機體安全性的影響，可包括短期（如評估操作安全性的即刻研究）、中/長期（如根據植入物降解周期）的安全性試驗。
醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質量保證
第二部分動物試驗樣品的要求
后臺常常收到一些留言，關于動物試驗樣品到底該怎么選擇，以及是選擇OQ還是PQ還是半成品等等。帶著這些疑問，我們來共同探討下：
對于可行性研究：個人理解可以選擇任何一時期的成品或半成品進行。因為其主要目的是通過可行性研究識別產品設計方面引入的新增風險，開展相應的風險管理活動，對產品進行完善和改進。對產品作用機理、工作原理、設計、可操作性、功能性、初步安全性等方面進行確認，或識別新的非預期風險的研究。
對于安全/有效性研究：
受試器械一般應為設計定型的終產品。動物試驗中受試器械應當能夠代表注冊單元內其他產品的安全性和有效性。 如由于動物解剖結構等因素影響，未使用終產品時，需提供合理性分析，確認未對試驗結果及結論產生影響。動物試驗中受試器械的操作方法，宜同預期的臨床操作方法一致。如采用不同的操作方法，應確認未對試驗結果及結論產生影響。
醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質量保證
因此，既然需要采用設計定型后的終產品，那么建議在PQ驗證后，使用PQ參數生產的成品進行動物試驗。畢竟動物試驗的費用往往是比較昂貴的。同時指導原則中提到的受試器械的操作方法，宜同預期的臨床操作方法一致，從這個角度考慮我們在選擇動物模型時應考慮這一點，不然容易被發(fā)補。
第三部分對照品的選擇
醫(yī)療器械的動物實驗評估中，對照組的設置是一個重要的考慮因素。企業(yè)應當根據產品的特點和現有資料來論證是否需要設置對照組。在對照組的設置上，可以選擇對照器械或對照材料。對于對照器械的選擇，通常建議使用已上市的類似產品作為對照，這樣可以更好地比較實驗器械的安全性和有效性。然而，如果境內沒有上市類似產品，可以使用非境內上市的產品作為對照，但需要提供合理的理由和依據。
在實驗設計中，除了評估實驗產品，還會評估對照產品是否合理。如果實驗設計需要，也可以采用對照材料，例如藥物支架（DS）產品。在動物實驗中，可能會使用裸支架和涂層支架（無論是含藥或不含藥）作為對照品，以評估產品的安全性。這樣的設計可以幫助審評專家更好地理解產品的性能，并確保其安全性和有效性。
第四部分動物試驗樣本量設計
對于可行性研究一般是不做要求的，這里主要介紹關于安全性/有效性研究的探討：
產品設計定型后開展的安全性和有效性研究，一般可結合明確的研究目的、相應的研究假設（如適用）、文獻信息、同類產品經驗、可行性研究或預試驗結果等方面預估動物數量。雖然可直接采用統(tǒng)計學原則估算樣本量，但也可能使動物試驗所需的動物數量較多。建議動物數量宜充分保證試驗結果具有可靠性，且符合3R原則，可不采用統(tǒng)計學方法來估算數量。若在相同試驗條件下，動物個體之間呈現出的評價結果具有較大的變異性，需分析變異性原因，如操作方法、產品質量等，適當時宜增加動物數量來獲得更加科學和客觀的結論。適當時，可在同一只動物多個組織部位使用器械。
醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質量保證
這里看了一遍基本上可以說既說了，也沒有說，還是一頭霧水。因為每個試驗的器械不同目的差異性等方面存在的差異很難一概而論。但我還是從器審中心中尋找到了蛛絲馬跡。
在醫(yī)療器械的動物實驗評估中，動物數量的選擇對于確保實驗結果的可靠性和有效性至關重要。我們不強制要求使用統(tǒng)計學方法來精確估算所需動物的數量，但應確保實驗設計能夠充分展示產品的性能，同時遵循替代、減少和優(yōu)化原則。建議在關鍵觀察點至少使用6只可評價動物（來自 CMDE《醫(yī)療器械動物實驗研究設計考慮》，作者之前設計創(chuàng)新器械的6只可評價動物也獲得了CMDE的認可已獲批），以保證實驗結果的科學性和可靠性。然而，這一建議并非硬性規(guī)定，企業(yè)可以根據實驗設計和所采用的動物數量進行合理性論證。同時對照與試驗組的設計也可不采用1:1的設計。
在動物實驗設計中，還需考慮觀察時間。動物實驗的觀察時間通常分為急性實驗和慢性實驗。急性實驗涉及術后即刻或短期觀察，而慢性實驗則涉及術后中長期觀察。觀察時間的設定應基于實驗目的、產品特點和評價指標，并參考同類產品的先前研究。
在動物實驗中，應設置足夠的不同觀察時間點，通常包括術前、術中、術后、即刻、術后短期和術后中長期等。這些觀察時間點的設置應能提供動物體內或與動物生物體相互作用過程中，醫(yī)療器械達到穩(wěn)態(tài)結果的信息。
對于某些器械，如生物可吸收冠狀動脈藥物支架，觀察其降解周期可能需要較長時間。對于這些觀察時間較長的動物實驗，建議申請人在已有動物實驗結果能夠充分說明產品的初步安全性和有效性時，可以開展下一步的人體實驗，同時繼續(xù)完成動物實驗。觀察時間的確定應確保目前的結果能夠保證下一步工作的可行性，從而有序推進研究進程。
第五部分動物試驗方案及報告要求
關于這一部分的要求在《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質量保證》有明確的要求，不再贅述，這里以思維導圖的方式加以介紹：
第六部分特別的話
關于注冊申報時使用的動物試驗（注冊用動物試驗），往往周期是比較長的，因此建議產品真正定型后（相信你能看的懂的廢話）再進行注冊用動物試驗，以確保處于設計定型的成品。這樣避免不必要的說明，此外，盡管目前并沒有執(zhí)行GLP，但企業(yè)內部生產的動物試驗樣品建議參考注冊檢驗批次管理和體系要求，當然在有條件的情況，優(yōu)先選擇GLP實驗室便于后期的市場切換。
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