近年來(lái)，傳統(tǒng)中醫(yī)的貢獻(xiàn)和歷史經(jīng)驗(yàn)在推動(dòng)近代化藥物發(fā)現(xiàn)方面已得到證實(shí)。對(duì)于中藥而言，最近新冠疫情的蔓延也促使科學(xué)家重新審視傳統(tǒng)知識(shí)。在此背景下，中藥西化的靈感來(lái)源從三個(gè)不同層面展開：傳統(tǒng)中藥材、傳統(tǒng)中藥配方和傳統(tǒng)中藥典籍。但與此同時(shí)，中藥啟發(fā)的新藥研發(fā)仍面臨著配方體系、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、商業(yè)化等方面的阻力，產(chǎn)業(yè)化之路任重道遠(yuǎn)
在醫(yī)學(xué)研究中，傳統(tǒng)知識(shí)（Tradition Knowledge, TK）與循證醫(yī)學(xué)（Evidence-Based Medicine, EBM）之間一直被認(rèn)為存在著無(wú)形的障礙。由于獨(dú)特的生物醫(yī)學(xué)研究、臨床試驗(yàn)和監(jiān)管體系，藥物研發(fā)過(guò)程似乎對(duì)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)并不友好。對(duì)于傳統(tǒng)中醫(yī)而言，這一障礙可能更加難以逾越，因?yàn)閭鹘y(tǒng)中醫(yī)通常被認(rèn)為是經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)。2014年至2015年，《科學(xué)》(Science)雜志推出了三期題為《傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的藝術(shù)與科學(xué)》(The Art and Science of Traditional Medicine）的增刊，特別關(guān)注中醫(yī)藥的現(xiàn)代開發(fā)。然而，這些增刊并沒有消除生物科學(xué)家的質(zhì)疑，反而最終引發(fā)了關(guān)于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)當(dāng)代價(jià)值的熱烈爭(zhēng)議。
事實(shí)上，早在 20 世紀(jì) 40 年代，中華民國(guó)就支持了一項(xiàng)關(guān)于常山堿(febrifugine, C16H19N3O3) 的中藥西化研發(fā)項(xiàng)目。作為一種傳統(tǒng)草藥，常山（Dichroa febrifuga）在東亞地區(qū)用于治療瘧疾已有近兩千年的歷史。它最早記載于張仲景（150/154 - 215/219）的《傷寒雜病論》中。受中國(guó)古代醫(yī)學(xué)記載的啟發(fā)，中國(guó)科藥理學(xué)就張昌紹及其合作者就從常山中提取了常山堿（Jang 1946 ）。這可能是中藥首次成功嘗試將其藥物納入西藥網(wǎng)絡(luò)/體系，但常山堿并沒有迎來(lái)大規(guī)模商業(yè)化。
新中國(guó)時(shí)期，中藥西化的探索持續(xù)推進(jìn)。20 世紀(jì) 70 年代，屠呦呦領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)從青蒿中提取出青蒿素（C15H22O5），標(biāo)志著中藥西化的里程碑。屠呦呦指出，其主要靈感來(lái)自于葛洪（283-363 ）所著的道家醫(yī)學(xué)經(jīng)典《肘后備急方》。(Tu et al. 2011）。2015 年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)后，屠呦呦的案例再次喚醒了中國(guó)醫(yī)藥界進(jìn)行中藥西化的嘗試。
這種嘗試結(jié)合中西藥學(xué)的努力在新世紀(jì)仍在繼續(xù)。 2012年，《柳葉刀·腫瘤學(xué)》刊發(fā)題為“Big pharma looks to ancient China for new cures”的新聞短報(bào)，特別報(bào)導(dǎo)了跨國(guó)藥企嘗試改造開發(fā)中醫(yī)藥、并從傳統(tǒng)中藥中尋找靈感的嘗試。此外，中國(guó)科學(xué)家陳竺和他的團(tuán)隊(duì)揭示了三氧化二砷（As2O3）在治療急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）中的應(yīng)用。陳竺將其靈感歸功于孫思邈（581-682）《千金要方》和李時(shí)珍（1518-1593 ）《本草綱目》相關(guān)著作的啟迪（Chen et al. 2017）。
2、 新冠疫情與中藥西化的最新進(jìn)展
最近，新冠疫情的蔓延再次促使科學(xué)家們重新審視傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)，不少實(shí)驗(yàn)室嘗試中從中草藥中尋找潛在療法靈感。
基于中藥材的現(xiàn)代化藥物開發(fā)。近年來(lái)，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法被系統(tǒng)應(yīng)用，以尋找治療新冠疫情的潛在中草藥及其內(nèi)在機(jī)制。來(lái)自澳門科技大學(xué)劉良課題組的團(tuán)隊(duì)初步篩選出了具有抗新冠潛能的十大中藥材，包括甘草、枳殼、石膏、黃芩、連翹、茯苓、麻黃、陳皮、豬苓和忍冬藤。(Pan et al. 2020）網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是一種相對(duì)成熟的方法，已成功應(yīng)用于許多其他疾病的中醫(yī)藥療法篩選。
基于中藥配方的現(xiàn)代化藥物開發(fā)。更為深入的探索是嘗試從古代中藥配方中尋找靈感，而不僅僅滿足于草藥和民族藥學(xué)。最成功的案例包括清肺排毒湯、化濕敗毒方、宣肺敗毒方、金花清感顆粒、連花清瘟膠囊、血必凈注射液。這六類藥品被統(tǒng)稱為“三藥三方”，已于 2020 年至 2021 年期間陸續(xù)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)。中醫(yī)藥中大量的方劑記錄使當(dāng)代研究人員從天然藥物開發(fā)進(jìn)一步深入到傳統(tǒng)中藥開發(fā)。
基于中藥典籍的現(xiàn)代化藥物開發(fā)。其他研究則更直接的從傳統(tǒng)中醫(yī)典籍中尋找靈感。發(fā)掘古代醫(yī)學(xué)論著在當(dāng)代醫(yī)學(xué)中的潛力是中醫(yī)藥研究人員近期關(guān)注的熱點(diǎn)話題。針對(duì)新冠疫情大流行，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院趙晶課題組的研究重新強(qiáng)調(diào)了吳鞠通（1758-1836 ）《傷寒雜病論》和《溫病條辨》在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中的價(jià)值（Wu et al. 2016) 。北京中醫(yī)藥大學(xué)的一個(gè)研究小組還總結(jié)了中國(guó)早期醫(yī)學(xué)經(jīng)典《黃帝內(nèi)經(jīng)》中記載的草藥和配方的潛在抗新冠應(yīng)用(Luo et al. 2020）。與基于中藥材和基于中藥配方的研究相比，這些探索對(duì)中醫(yī)古籍的文本記載給予了更多的肯定。(圖 1）
圖 1. 新冠疫情中藥西化的靈感來(lái)源：中藥材（淺黃）、中藥配方（黃）和中藥典籍（深黃）
來(lái)源：Web of Science
3、 產(chǎn)業(yè)化障礙
作用機(jī)制與配方體系。受傳統(tǒng)中醫(yī)啟發(fā)而用于新冠疫情治療的藥物主要以復(fù)方為主。就最有名的“三藥三方”療法而言，這組復(fù)方藥物通常包含十多味中藥。此外，每種中藥都含有兩種或兩種以上的有效成分。更嚴(yán)重的是，這些有效成分的作用機(jī)制（MoA）通常并不明確，即使是在中國(guó)大陸等特定國(guó)家獲得批準(zhǔn)的藥物也是如此。聯(lián)合用藥或固定劑量聯(lián)合用藥（FDC）確實(shí)為當(dāng)代生物醫(yī)學(xué)所接受，但其前提條件是聯(lián)合療法中單個(gè)藥物的作用機(jī)制已經(jīng)明確。因此，在歐美等以現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)為主導(dǎo)的醫(yī)療體系中，“三藥三方”療法尚未獲得批準(zhǔn)。
臨床試驗(yàn)。另一個(gè)挑戰(zhàn)來(lái)自臨床試驗(yàn)。目前，大多數(shù)治療新冠疫情的中藥都沒有經(jīng)過(guò)現(xiàn)代化的三期臨床試驗(yàn)。其中一些例外是從已經(jīng)批注的"老藥"中開發(fā)針對(duì)新冠疫情的 "新適應(yīng)癥"，因此獲得了中國(guó)藥監(jiān)局的批準(zhǔn)。這或許是傳統(tǒng)中藥的普遍做法，但并不是實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代化和國(guó)際化的最佳選擇。相反，對(duì)于規(guī)范化的藥物研發(fā)，通常需要很長(zhǎng)的時(shí)間。以治療肝癌的四味中藥配方 YIV 906（原名 PHY-906）為例，耶魯大學(xué)教授鄭永齊團(tuán)隊(duì)已經(jīng)花費(fèi)了十余年將這一藥物管線從早期研究推進(jìn)到二期臨床試驗(yàn)。鄭永齊團(tuán)隊(duì)宣稱YIV 906的開發(fā)受到張仲景《傷寒雜病論》的啟發(fā)，不過(guò)YIV 906迄今尚未上市。
企業(yè)與商業(yè)化。此外，傳統(tǒng)中醫(yī)藥所形成的獨(dú)特知識(shí)體系不一定符合藥企的既有研發(fā)規(guī)劃，也不一點(diǎn)符合市場(chǎng)、銷售團(tuán)隊(duì)的既有工作重心。在新冠疫情期間。以傳統(tǒng)中藥為基礎(chǔ)的主要抗新冠藥物（或候選藥物）均由總部位于中國(guó)大陸的中型制藥企業(yè)開發(fā)，比如天津紅日藥業(yè)和石家莊以嶺藥業(yè)?？鐕?guó)制藥公司在研發(fā)力量和資金實(shí)力上盡管更具優(yōu)勢(shì)，但它們通常沒有獨(dú)立的中藥銷售團(tuán)隊(duì)，對(duì)中藥監(jiān)管政策的了解也不具優(yōu)勢(shì)。因此，在中國(guó)，大型跨國(guó)制藥公司在中藥西化中的作用不如其他本土企業(yè)那么積極。
除了上述分析的阻力之外，新興的生物療法和生物技術(shù)革命也會(huì)給中藥現(xiàn)代化帶來(lái)挑戰(zhàn)。以往受中醫(yī)藥啟發(fā)的成功藥物開發(fā)均為化學(xué)療法（如常山堿、青蒿素等）。隨著近年來(lái)大分子生物療法的流行，中藥西化可能會(huì)面臨越來(lái)越大的沖擊。在全球化和現(xiàn)代化的背景下，替代/補(bǔ)充醫(yī)學(xué)的前景仍不明朗，多數(shù)中藥西化的藥物管線仍然處于臨床階段（圖2）。
圖 2. 中藥西化代表藥物的管線（截至2022）
4、 結(jié)語(yǔ)
總的來(lái)說(shuō)，受中藥啟發(fā)的藥物開發(fā)還有很長(zhǎng)的路要走。對(duì)于基于傳統(tǒng)中藥的新藥研發(fā)典范（如常山堿、青蒿素等）而言，它們都是作用機(jī)制明確的單分子藥物。雖然當(dāng)代生物醫(yī)學(xué)崇尚聯(lián)合用藥，但這是一個(gè)從單分子藥物到聯(lián)合用藥的漸進(jìn)式研究過(guò)程。在不明確單個(gè)化合物作用機(jī)制的情況下，直接應(yīng)用古方復(fù)方并不一定能得到市場(chǎng)的積極反應(yīng)，也很難獲得投資方、監(jiān)管機(jī)構(gòu)、以及大型跨國(guó)藥企的興趣。從中國(guó)的諾貝爾獎(jiǎng)探索和最近的新冠疫情危機(jī)，中藥西化已經(jīng)經(jīng)歷了長(zhǎng)達(dá)一個(gè)世紀(jì)的努力，但是多數(shù)仍停留在臨床階段，離商業(yè)化較遠(yuǎn)。對(duì)于中國(guó)藥企來(lái)說(shuō)，更重的是如何以中外市場(chǎng)均能夠接受的“語(yǔ)言”，將中藥以近代化的方式呈現(xiàn)給患者。
注：本文英文擴(kuò)展版以Discovery of drugs to combat COVID-19 inspired by traditional Chinese medicine為題，作為邀約評(píng)論刊布于科學(xué)史刊物História, Ciências, Saúde. 文中引用的參考文獻(xiàn)詳情請(qǐng)參閱英文版參考文獻(xiàn)目錄。
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