生物利用度（BA）是新藥和仿制藥最重要的參數(shù)之一。根據(jù)美國食品和藥物管理局（FDA）的定義：“BA是指活性成分或活性部分從藥物產(chǎn)品中吸收并在作用部位可用的速率和程度。幾十年來，提供有關(guān)藥品溶出度、吸收特性和生物利用度的數(shù)據(jù)一直是新藥和仿制藥申報的強制性資料。
口服給藥后的藥物吸收是一個復(fù)雜的過程，包括兩個主要步驟：
•藥物從劑型中釋放和在胃腸道液中溶出；
•藥物通過胃腸道膜的滲透和吸收進入系統(tǒng)循環(huán)。這兩個方面都很復(fù)雜，并取決于其他幾個因素，包括：1.藥物的理化性質(zhì)；2.生理因素；3.配方因素。這些因素的主要特征總結(jié)如下表1。
表1 生物藥劑學(xué)性質(zhì)影響藥物溶出和口服吸收（參考1）
上述因素的單獨或綜合作用可能導(dǎo)致以下情況，這可能導(dǎo)致口服給藥后藥物吸收不完全：
1.藥物在適當?shù)臅r間內(nèi)不會以溶液的形式從制劑輸送到胃腸道的特定部位，在那里它可以被很好地吸收；2.藥物在胃腸道中降解或形成不可吸收的復(fù)合物；3.藥物不能有效地通過胃腸道壁運輸，并且藥物被代謝和/或從系統(tǒng)循環(huán)中消除。
Amidon等人引入了被稱為生物藥劑學(xué)體系（BCS，世衛(wèi)組織研究了不同藥物的溶解度和滲透性（圖1）?；谒幬锶芙舛群虶I滲透性，提出了將體外藥物溶出度和體內(nèi)生物利用度關(guān)聯(lián)起來的BCS。這些是控制藥物吸收速率和程度的基本參數(shù)。該系統(tǒng)使用轉(zhuǎn)運模型和人體滲透性結(jié)果來估計體內(nèi)藥物吸收，以說明溶解度和滲透性對藥物吸收的首要重要性。
圖1 生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（參考1）
•I類藥物被很好地吸收。藥物分子的生物利用度可能由于首過代謝而較低，并且吸收的速率限制步驟可以是藥物從劑型中溶出或在溶出較慢的情況下排空胃。在禁食狀態(tài)下，胃半排空時間在5到22分鐘之間。如果IR制劑滿足以下要求，它可以被認為是提供完全吸收的溶液：使用USP裝置I在100rpm下或USP裝置II在50rpm下，在900mL或更少的0.1NHCl或USP模擬的不含酶的胃液中，以及在900mL的pH4.5緩沖液或pH6.8緩沖液或USP模擬無酶的腸液中，在15分鐘內(nèi)釋放85%以上的活性劑。Ⅰ類藥物分子屬于高溶解性和高滲透性化合物，除了格外關(guān)注化合物的代謝穩(wěn)定性外，開發(fā)成普通制劑即可以滿足藥物生物利用度的要求，從生物藥劑學(xué)角度，此類化合物是最容易開發(fā)的藥物。
•II類藥物顯示高An和低Dn。藥物在體內(nèi)的溶出是藥物吸收的速率控制步驟。由于藥物溶出緩慢，藥物暴露在幾個胃腸道區(qū)域，眾所周知，人體胃腸道不同區(qū)域存在pH和組成不同的胃腸道環(huán)境。故而必須在幾個時間點（至少4-6個時間點）和不同pH條件去評估體外藥物溶出情況，直到85%的藥物在與不同生理胃腸道介質(zhì)相對應(yīng)的不同pH介質(zhì)中釋放。對于某些藥物，還應(yīng)考慮在溶出介質(zhì)中添加表面活性劑。
•III類藥物具有高溶解度和低滲透性。它們的吸收主要取決于滲透率。如果溶出度與I類藥物相似，即快速且在15分鐘內(nèi)釋放≥85%的藥物，則藥物溶出度不影響藥物吸收的速率和程度。在這種情況下，胃腸道變量，如排空時間、胃腸液的含量和體積，可能對藥物的滲透性有更高的影響。含有III類藥物的制劑預(yù)計在體內(nèi)表現(xiàn)為口服溶液，生物利用度可由其體內(nèi)滲透模式?jīng)Q定。
•IV類藥物的藥物吸收率非常低且變化很大，這歸因于其溶解性和滲透性差，歸于此類的藥物分子開發(fā)難度巨大。
從上可得，Ⅰ類藥物易于開發(fā)，限速步驟簡單從無；Ⅳ類藥物難以開發(fā)，幾乎不會開發(fā)；II/Ⅲ類藥物才是藥物開發(fā)的重點和難點。下面我們具體談?wù)勧槍I/Ⅲ類藥物，采用何種制劑策略去解決難點問題。
a.提高化合物溶解度
成功藥物治療的先決條件之一是藥物具有適當?shù)娜芙舛?，從而提供更好的吸收和足夠的生物利用度。溶解度非常重要；溶解性差的藥物表現(xiàn)出緩慢的藥物吸收，導(dǎo)致口服給藥時生物利用度（BA）不足且可變；難溶性化合物通常不易潤濕。添加到緩沖溶液中的這種物質(zhì)通常漂浮在介質(zhì)表面上，并且可以粘附在容器表面上。已經(jīng)使用了各種技術(shù)和輔料來提高BCSII類的潤濕性，溶解度和生物利用度，常用輔料如pH調(diào)節(jié)劑，親水性聚合物和其他類型的載體、表面活性劑、環(huán)糊精等。
據(jù)報道，近70%的藥物是可電離的，其中大多數(shù)是弱堿性的。pH依賴性溶解度表現(xiàn)為可電離藥物，其中弱酸性藥物在pH>pKa（電離常數(shù)）下更易溶，弱堿性藥物在pH<pKa下更易溶。環(huán)丙沙星是一種經(jīng)典藥物，呈弱堿性，在中性pH值下幾乎不溶于水。然而，它在酸性條件下表現(xiàn)出pH依賴性的溶解度和更高的溶解度。大多數(shù)靜脈注射制劑含有乳酸作為pH調(diào)節(jié)劑，以提高溶解度。
輔料作為固體制劑的微環(huán)境酸堿度調(diào)節(jié)劑，有助于調(diào)節(jié)藥物釋放。在藥物溶解度依賴于pH并且藥物在溶解過程中有結(jié)晶或沉淀的趨勢的情況下，需要改變固體劑型的微環(huán)境pH。例如，配制成鹽型并顯示pH依賴性溶解度的弱堿性藥物，在溶出過程中游離堿的沉淀或結(jié)晶可能導(dǎo)致藥物釋放緩慢且不完全。由于抗酸劑或食物消耗，這種現(xiàn)象會導(dǎo)致胃pH升高時藥物生物利用度降低，這種現(xiàn)象被稱為胃pH相互作用。
圖2 顯示胃pH相互作用的弱堿性化合物的口服藥物吸收的機制途徑。
（a）在正常酸性胃pH條件下的藥物吸收。（b）在升高的胃pH條件下的藥物吸收。在胃pH升高時，藥物以游離堿形式沉淀會導(dǎo)致藥物溶出減慢。（參考3）
阿扎那韋作為游離堿幾乎不溶于水（<1μg/mL），并且在臨床前動物模型中口服生物利用度差。選擇硫酸氫阿扎那韋進行進一步開發(fā)。阿扎那韋硫酸氫鹽在溶解度和固態(tài)穩(wěn)定性方面明顯優(yōu)于甲烷磺酸鹽和鹽酸鹽等其他鹽。硫酸氫鹽的絕對生物利用度比游離堿高數(shù)倍。
多西紫杉醇（多西他賽）是一種廣泛使用的抗癌藥物，利用助溶劑-表面活性劑方法的難溶性遞送技術(shù)確實被證明在為癌癥患者提供有效的治療選擇方面至關(guān)重要。
b.增加藥物滲透性
眾所周知，P糖蛋白（P-gp）多特異性外排轉(zhuǎn)運體在影響抗癌藥物和其他幾種藥物的生物利用度方面發(fā)揮著重要作用。一些輔料可以改變P-gp轉(zhuǎn)運蛋白的活性，導(dǎo)致藥物吸收、分布和消除的改變。例如，Tween®20/80、Span®20、Poloxamer®和Pluronic®等輔料已被用作P-gp抑制劑。
PEG400是一種常用的增溶劑，對雷尼替丁在Caco-2細胞單層上的雙向轉(zhuǎn)運表現(xiàn)出濃度依賴性作用。在低劑量下，PEG400不僅改善了吸收轉(zhuǎn)運，而且以濃度依賴的方式顯著減少了外排介導(dǎo)的分泌轉(zhuǎn)運。作者指出，PEG400與P-gp的相互作用可能是他們早期觀察雷尼替丁體內(nèi)吸收增強的機制基礎(chǔ)。有趣的是，作者報道PEG400增強了男性受試者對雷尼替丁的吸收，而不是女性。這一觀察結(jié)果的原因尚不清楚。
圖3 PEG 400對雷尼替丁在Caco-2細胞單層中的雙向轉(zhuǎn)運的影響（a），以及對健康男性和女性志愿者在口服含有不同量PEG 400（b）的雷尼替丁水溶液后24小時內(nèi)從尿液中排出的雷尼替丁量的影響。（參考3）
總結(jié)：筆者寫了不少的文章去介紹藥物的溶解度和藥物滲透性方面的話題，無非還是想說明其在新藥開發(fā)中重要性。在近些年的工作中，一個比較深刻的體會是很多一線研發(fā)人員不是很重視藥物開發(fā)的邏輯性，跳躍式推進藥物研發(fā)進程。這樣對于一些不那么特殊的藥物來說，確實可以加速不少進程，而且還省事省錢，但是一旦碰到“硬茬”，將會很大的影響項目，甚至導(dǎo)致整個研發(fā)的方向都是錯誤的。作者不是述說自己技高一籌，更多的還是呼吁大家重視整個藥物開發(fā)的全局性和科學(xué)性，在早期藥物立項和研發(fā)之初，盡可能對化合物的性質(zhì)進行表征，分析和解度，表征不是目的，認識到化合物的特點和難點，才是出發(fā)點。得到一些“稀疏平常”的數(shù)據(jù)是值得慶祝的，怕就怕在化合物的性質(zhì)走向某種極端，因為這樣開發(fā)難度將是更加大的。
參考文獻
1.Selection of Excipients Based on the Biopharmaceutics Classification System of Drugs
2.Insoluble drug delivery strategies: review of recent advances and business prospects
3.Impact of Excipient Interactions on Drug Bioavailability from Solid Dosage Forms
京公網(wǎng)安備11010802046783號
