根據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的《2022年全國癌癥報(bào)告》數(shù)據(jù)顯示，2020年我國新發(fā)卵巢癌人數(shù)為6萬人，死亡4萬人。卵巢癌確診晚、復(fù)發(fā)率高、五年生存率低，死亡率居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之首[1]。
《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》提出，“到2030年，總體癌癥生存率提高15%”的要求。卵巢癌五年生存率為40.5%，因缺乏有效檢測(cè)手段，近十年來卵巢癌五年生存率僅提升0.4%，顯著低于宮頸癌提升的14.4個(gè)百分點(diǎn)[2,3]。
卵巢癌的早期診斷具有重大意義，得到早期確診的患者，5年生存率接近90%。然而卵巢癌的早期診斷一直是困擾臨床醫(yī)生多年的問題，自CA125于上世紀(jì)80年代被發(fā)現(xiàn)并廣泛應(yīng)用于臨床診斷以來，過去40多年未有更好的診斷產(chǎn)品突破CA125的檢測(cè)性能。雖然已經(jīng)廣泛為臨床所使用，但目前傳統(tǒng)的經(jīng)陰道超聲和腫瘤血清標(biāo)志物CA125、HE4等檢測(cè)方法，對(duì)于早期卵巢癌診斷的敏感性低，存在局限性[4]。尤其是血清CA125，在早期卵巢癌中敏感性僅為43.5-65.7%[5]，在其他婦科良性疾病和非惡性腫瘤中也有不同程度升高，容易造成假陽性，無法滿足臨床對(duì)于卵巢癌早期精準(zhǔn)診斷的需求。因此，在卵巢癌疾病領(lǐng)域，一直以來，三個(gè)70%始終困擾著臨床醫(yī)生和患者：約70%的患者確診時(shí)已是晚期；盡管手術(shù)聯(lián)合含鉑化療一線治療緩解率可達(dá)80%以上，但70%的卵巢癌患者會(huì)在初次治療后兩三年內(nèi)復(fù)發(fā)；70%的患者生存時(shí)間都不超過五年[6]。
上海思路迪生物醫(yī)學(xué)科技有限公司（簡(jiǎn)稱“思路迪診斷”）研發(fā)的人外泌體CA125、HE4、C5a檢測(cè)試劑盒（商品名：泌思優(yōu)TM），基于外泌體技術(shù)在臨床應(yīng)用上的突破，并以優(yōu)異的檢測(cè)性能成為全球首款完成多中心臨床試驗(yàn)且審評(píng)批準(zhǔn)的基于外泌體技術(shù)的卵巢癌體外診斷產(chǎn)品[7]。泌思優(yōu)TM的橫空出世有望成為卵巢癌早期診斷的“利器”，通過幫助臨床實(shí)現(xiàn)卵巢癌的診斷前移，最終提升卵巢癌的5年生存率，為卵巢癌患者帶來福音。
關(guān)于外泌體
外泌體是一種直徑在30-150 nm的胞外囊泡，在外泌體的形成過程中，細(xì)胞中多種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸分子等內(nèi)容物被選擇性地包裹進(jìn)入外泌體，并通過主動(dòng)過程釋放到血液、尿液等多種體液中，介導(dǎo)細(xì)胞間通訊，因此在人體生理和病理發(fā)展過程中，發(fā)揮重要作用。
2013年，諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予從事細(xì)胞囊泡運(yùn)輸調(diào)控機(jī)制研究的3位科學(xué)家，James E. Rothman、Randy W. Schekman和Thomas C. Südhof，由此將外泌體的相關(guān)研究推向了新的高潮。
目前，全球每年發(fā)表外泌體相關(guān)研究近5000篇，主要集中在外泌體在生理和病理過程中的調(diào)控作用機(jī)制研究、外泌體在疾病診斷標(biāo)志物中的研究，以及使用體外細(xì)胞分泌的外泌體用于疾病治療和藥物遞送工具的探索研究。由于外泌體在疾病診斷和治療中的巨大潛在價(jià)值，已經(jīng)吸引了大量的生物技術(shù)創(chuàng)業(yè)者和資本進(jìn)入該領(lǐng)域，在疾病診斷、疾病治療和藥物遞送三個(gè)主要應(yīng)用領(lǐng)域，都已經(jīng)有生物技術(shù)公司主導(dǎo)的臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中。
雖然外泌體自首次于上世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)在腫瘤發(fā)展轉(zhuǎn)移中有重要作用，至今已近30年，但同其它諸如mRNA疫苗、CART-細(xì)胞治療和ADC抗體耦聯(lián)藥物等顛覆性生物技術(shù)在獲批前的“無人區(qū)”探索階段時(shí)遇到的挑戰(zhàn)一樣，外泌體技術(shù)在轉(zhuǎn)化于臨床應(yīng)用時(shí)，其中許多難點(diǎn)還尚待攻克。例如用于疾病診斷標(biāo)志物開發(fā)時(shí)，在創(chuàng)新標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)和外泌體分離純化穩(wěn)定性達(dá)到體外診斷注冊(cè)法規(guī)要求方面尚存在挑戰(zhàn)；用于疾病治療時(shí)，其生產(chǎn)得率、純度、均一性和生產(chǎn)批次穩(wěn)定性的難題尚需攻關(guān)；用于藥物遞送時(shí)，藥物的包裹、體內(nèi)遞送效率和體內(nèi)代謝穩(wěn)定性方面還在技術(shù)攻關(guān)初期。
基于上述一系列技術(shù)難點(diǎn)，雖然有不少外泌體相關(guān)的疾病診斷、治療和藥物遞送臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中，但完成臨床試驗(yàn)并且達(dá)到預(yù)期效果的少之又少。
思路迪診斷領(lǐng)跑全球外泌體研發(fā)賽道，率先突破外泌體技術(shù)臨床應(yīng)用瓶頸
泌思優(yōu)TM技術(shù)的核心優(yōu)勢(shì)在于利用外泌體——細(xì)胞釋放的小囊泡——所包含的豐富信息，在疾病早期診斷中顯示出巨大價(jià)值[8]。具體而言，利用外泌體蛋白作為生物標(biāo)志物具有明顯優(yōu)勢(shì)：在血漿/血清中能被鑒定為潛在標(biāo)志物的目標(biāo)蛋白占比只有1%，在外泌體中的比例卻高達(dá)75% [9,10]，這使得在新型標(biāo)志物在發(fā)現(xiàn)和使用過程中，可以大幅減少由高豐度蛋白造成的干擾；同時(shí)，由于外泌體內(nèi)含物受到磷脂雙分子膜的保護(hù)，具有很高的穩(wěn)定性，進(jìn)一步降低了標(biāo)志物的降解，還能通過外泌體得到富集，從而保證了外泌體標(biāo)志物作為診斷產(chǎn)品的高靈敏度和高特異性。
另外，思路迪診斷自主研發(fā)的負(fù)壓納米超濾結(jié)合逆向疏水聚集沉降技術(shù)分離提取外泌體，相比傳統(tǒng)的外泌體分離制備技術(shù)具備高穩(wěn)定性和易操作等優(yōu)勢(shì)，克服了外泌體技術(shù)臨床應(yīng)用的瓶頸，使外泌體技術(shù)能真正服務(wù)臨床，服務(wù)患者。
創(chuàng)新性的多標(biāo)志物組合，突破傳統(tǒng)單一標(biāo)志物的性能局限
除使用外泌體蛋白作為標(biāo)志物診斷疾病外，泌思優(yōu)TM的另一大創(chuàng)新是基于外泌體蛋白的多靶標(biāo)生物標(biāo)志物組分析。前期研究通過基于臨床隊(duì)列的外泌體質(zhì)譜組學(xué)研究和數(shù)據(jù)挖掘分析，不僅發(fā)現(xiàn)外泌體來源的CA125和HE4能顯著提升卵巢癌良惡性鑒別準(zhǔn)確性，還創(chuàng)新性的發(fā)現(xiàn)了新型生物標(biāo)志物C5a（補(bǔ)體系統(tǒng)核心蛋白C5a），而前期研究顯示C5a的表達(dá)異常與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[11]。在后續(xù)標(biāo)志物開發(fā)過程中，由于外泌體來源的標(biāo)志物含量普遍低于血液來源標(biāo)志物，因此泌思優(yōu)TM首次將高效的外泌體提取方法與高敏的化學(xué)發(fā)光免疫分析法相結(jié)合，從外周血分離外泌體，再檢測(cè)外泌體中CA125、HE4以及C5a的濃度，通過隊(duì)列訓(xùn)練計(jì)算出OCS分值，并經(jīng)過多中心獨(dú)立臨床隊(duì)列驗(yàn)證，最終實(shí)現(xiàn)了比傳統(tǒng)的單一標(biāo)志物來源更優(yōu)的臨床診斷性能。這種以生物標(biāo)志物組作為標(biāo)志物，而非傳統(tǒng)單一蛋白來源作為標(biāo)志物指標(biāo)，也是未來標(biāo)志物開發(fā)的趨勢(shì)。
多中心臨床大樣本隊(duì)列，歷史性的突破檢測(cè)性能瓶頸，革命性的改變卵巢癌診療現(xiàn)狀
經(jīng)過多年外泌體技術(shù)攻關(guān)和標(biāo)志物研究，克服了外泌體高效穩(wěn)定分離制備、多標(biāo)志物組合發(fā)現(xiàn)、篩選和訓(xùn)練，以及臨床樣本外泌體多指標(biāo)組合檢測(cè)穩(wěn)定性等一系列技術(shù)難題后，2019年，由重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院周琦教授牽頭，聯(lián)合中山大學(xué)附屬孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院林仲秋教授、中國科學(xué)院大學(xué)附腫瘤醫(yī)院朱筧青教授和鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院韓麗萍教授啟動(dòng)多中心臨床注冊(cè)研究，該研究前瞻性納入大約1500例附件包塊女性患者，以病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)分析了泌思優(yōu)TM診斷卵巢癌的性能。結(jié)果顯示：泌思優(yōu)TM檢測(cè)卵巢癌的總體敏感性為95.5%，在上皮性卵巢癌和附件良性包塊的鑒別診斷中特異性達(dá)到90.2%，尤其是對(duì)于Ⅰ期卵巢癌的患者，檢測(cè)敏感性為89.7%，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的血清CA125（27.8-64.3%）[5]。
同時(shí)在CA125陰性的卵巢癌患者中，展現(xiàn)出72.7%的靈敏度和98.4%的特異性，減少了卵巢癌的漏診和誤診風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于上皮性卵巢癌中占比最多、惡性程度最高的高級(jí)別漿液性卵巢癌，泌思優(yōu)TM的診斷敏感性達(dá)到98.3%。而且，和ROMA指數(shù)（一種基于血清來源CA125和HE4的計(jì)算組合）敏感性受絕經(jīng)前后影響較大不一樣的是，泌思優(yōu)TM無論在絕經(jīng)前還是絕經(jīng)后女性中，都展現(xiàn)出優(yōu)異的敏感性，分別為94.3%和96.2%，這大大提高了絕經(jīng)前女性患卵巢癌的診斷率。
此外，在小于45歲的女性中，泌思優(yōu)TM診斷卵巢癌的敏感性亦達(dá)到92.7%，提示泌思優(yōu)TM在易于發(fā)生早期卵巢癌的年齡段女性中的優(yōu)異性能。這些數(shù)據(jù)表明：泌思優(yōu)TM可以作為一個(gè)很好的卵巢癌診斷的血液學(xué)標(biāo)志物，有利于卵巢癌的早期診斷，同時(shí)研究數(shù)據(jù)亦提示，其在附件腫物良惡性鑒別和無癥狀的高危人群風(fēng)險(xiǎn)卵巢癌篩查也顯示出較大的應(yīng)用潛力。
外泌體技術(shù)全球首款卵巢癌，體外診斷產(chǎn)品獲批帶來的潛在產(chǎn)業(yè)效應(yīng)
基于外泌體的自身生物學(xué)特征、與疾病發(fā)生發(fā)展過程的密切聯(lián)系，使得其成為當(dāng)下國際科學(xué)研究和產(chǎn)業(yè)研發(fā)最前沿的技術(shù)路徑之一。
目前，外泌體已被證實(shí)可以應(yīng)用于腫瘤、免疫系統(tǒng)和感染性疾病的診斷研究，未來可以針對(duì)不同疾病的特異性標(biāo)志物批量開發(fā)診斷試劑盒。同時(shí)，外泌體因廣泛存在于各種體液中，可突破血腦屏障，還可以用于早老癡呆等其他神經(jīng)系統(tǒng)疑難疾病的早期診斷。在不同復(fù)雜性疾病的診斷、療效評(píng)估和復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)上具有廣闊的發(fā)展前景。泌思優(yōu)TM的獲批，也從另一個(gè)側(cè)面反映國家藥品監(jiān)督管理部門對(duì)創(chuàng)新技術(shù)的擁抱和支持。可以想見不久的未來，隨著外泌體技術(shù)不斷成熟，會(huì)有更多依托于該技術(shù)開發(fā)的創(chuàng)新醫(yī)療產(chǎn)品申報(bào)和進(jìn)入臨床，外泌體技術(shù)應(yīng)用有望從外泌體診斷拓展到細(xì)胞分泌的外泌體治療和基于外泌體的藥物遞送等創(chuàng)新性技術(shù)和產(chǎn)品。
結(jié)語
歷時(shí)八年研發(fā)，思路迪診斷攻克了外泌體技術(shù)領(lǐng)域一系列世界級(jí)技術(shù)難題，打通了“bench to bedside”的產(chǎn)品轉(zhuǎn)化路徑，成功推出了全球首款外泌體卵巢癌體外診斷產(chǎn)品。泌思優(yōu)TM的上市也將推動(dòng)外泌體技術(shù)在各大疾病領(lǐng)域的快速轉(zhuǎn)化，形成一系列創(chuàng)新診斷和其他醫(yī)療應(yīng)用產(chǎn)品，解決諸多復(fù)雜疑難疾病的診斷和治療難題。同時(shí)思路迪診斷在醫(yī)療創(chuàng)新“無人區(qū)”探索的成功，也將進(jìn)一步強(qiáng)化中國醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)體系的力量，助力產(chǎn)生更多創(chuàng)新碩果。
*產(chǎn)品預(yù)期用途和性能指標(biāo)詳見產(chǎn)品說明書
參考：
[1] 國家衛(wèi)健委《卵巢癌診療指南）(2022年版）
[2] 2021年國家癌癥中心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)
[3] 國家衛(wèi)生健康委員會(huì)2018年6月8日例行新聞發(fā)布會(huì)文字實(shí)錄，中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)，
2018年6月8日，http://www.nhc.gov.cn/wjw/xwdt/201806/d5a307f70cb84538847e18af2de1f715.shtml
[4] 鄒玉鵬，李力.腫瘤防治研究,2017;44（9）:631-635
[5] Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2021 Apr;1875(2):188503.
[6] 三個(gè)70%困擾著臨床醫(yī)生和卵巢癌患者，光明網(wǎng)，2022年5月13日，
https://m.gmw.cn/baijia/2022-05/13/35726645.html
[7] 上海一全球首款卵巢癌體外診斷產(chǎn)品獲批上市，人民日?qǐng)?bào)客戶端上海頻道，2024年1月23日，
https://wap.peopleapp.com/article/7323614/7160111
[8]《外泌體研究、轉(zhuǎn)化和臨床應(yīng)用專家共識(shí)》，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志2018年12月第7卷第6期
[9] Bleijerveld, O.B., Zhang, Y.N., et al, PROTEOMICS-Clinical Applications,7(7-8), 2013; pp.490-503.
[10] Boukouris, Stephanie and S. Mathivanan. Clinical applications. 2015; 9 34 :358-67.
[11] Merle NS, Noe R, Halbwachs-Mecarelli L, Front Immunol. 2015;6:257
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
