日前，頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》發(fā)表了由復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院領(lǐng)銜，包括哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院科學(xué)家的研究團(tuán)隊(duì)，在遺傳性耳聾兒童患者中進(jìn)行的基因療法的臨床試驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在6名患有常染色體隱性遺傳性耳聾9（DFNB9）的兒童中，5名患兒在接受基因療法治療后聽力獲得顯著改善。新聞稿指出，這是首個(gè)在DFNB9兒童中進(jìn)行的基因療法臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果顯示了基因療法在遺傳性耳聾患者臨床治療中的安全性和有效性。
遺傳性耳聾影響全球高達(dá)2600萬患者，在聽力喪失的兒童中，超過60%源于遺傳因素。DFNB9是由于OTOF基因的突變，導(dǎo)致表達(dá)的耳鐵蛋白（otoferlin）功能失常，無法正常將聲音刺激信號從耳朵傳向大腦，從而導(dǎo)致耳聾。
在這項(xiàng)研究中使用的基因療法AAV1-hOTOF由復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院、和上海鼎新基因科技有限公司聯(lián)合研發(fā)，使用腺相關(guān)病毒載體（AAV），將表達(dá)正常功能的耳鐵蛋白的轉(zhuǎn)基因遞送到患者內(nèi)耳毛細(xì)胞，從根源改善患者聽力。由于OTOF轉(zhuǎn)基因的大小超過單個(gè)AAV載體的載荷限制，研究團(tuán)隊(duì)采用了雙載體遞送技術(shù)，利用兩個(gè)AAV載體遞送OTOF轉(zhuǎn)基因。
這項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)在2022年10月啟動，招募1-18歲嚴(yán)重或完全耳聾患者，他們的兩個(gè)OTOF等位基因均確認(rèn)攜帶突變。這些患者接受了一劑AAV1-hOTOF的治療，所有參與者接受隨訪長達(dá)26周。
試驗(yàn)結(jié)果顯示，在6名接受治療的兒童中，均未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性和嚴(yán)重不良事件。96%的不良事件為1-2級。在療效方面，5位兒童聽力得到恢復(fù)，在平均聽性腦干反應(yīng)（ABR）閾值檢測中，激發(fā)腦部電信號的聲音強(qiáng)度從基線的超過95分貝，降低40-57分貝?；颊叩恼Z言識別能力也獲得顯著提高。
“我們啟動了全球首個(gè)OTOF基因療法臨床試驗(yàn)，很高興我們的團(tuán)隊(duì)能夠?qū)⒃贒FNB9動物模型中的基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為恢復(fù)DFNB9兒童聽力的成果。”研究共同作者之一，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來教授表示。
治療耳聾的基因療法正在得到多家大型藥企的關(guān)注，去年再生元公司收購了Decibel Therapeutics公司，囊獲治療遺傳性耳聾的基因療法DB-OTO。禮來公司本周宣布，基因療法AK-OTOF在1期臨床試驗(yàn)中讓有十多年嚴(yán)重聽力損失史的參與者在接受一次治療后30天時(shí)，聽力顯著恢復(fù)。
這些積極的研究成果不僅展現(xiàn)了基因療法用于治療遺傳性耳聾的巨大潛力，也為未來的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。隨著科學(xué)研究的持續(xù)深入，我們期待更多針對不同致病基因的基因療法能夠嶄露頭角，讓更多失聰患者重返有聲世界，開啟更豐富多彩的人生新篇章。
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